以AcrB為靶標(biāo)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及逆轉(zhuǎn)耐藥活性研究的任務(wù)書

以AcrB為靶標(biāo)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及逆轉(zhuǎn)耐藥活性研究的任務(wù)書任務(wù)書題目：以AcrB為靶標(biāo)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及逆轉(zhuǎn)耐藥活性研究背景：耐藥是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，給臨床治療帶來了很大挑戰(zhàn)。多藥耐藥的細(xì)菌使得傳統(tǒng)的抗生素治療策略越來越失效。AcrB是一種外膜磷脂蛋白，是藥物外排泵的關(guān)鍵成分，對(duì)抗生素外排起到了非常重要的作用。許多細(xì)菌靠AcrB獲得了對(duì)多種抗生素的耐藥性，因此抑制AcrB有望解決多藥耐藥的問題。任務(wù)目標(biāo)：本次研究旨在設(shè)計(jì)、合成小分子抑制劑，探究其逆轉(zhuǎn)多藥耐藥菌的活性。具體目標(biāo)如下：1.設(shè)計(jì)小分子抑制劑結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行分子模擬研究。2.合成設(shè)計(jì)的小分子抑制劑，并通過實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行表征。3.測(cè)定小分子抑制劑抑制AcrB效果，并研究其對(duì)多藥耐藥菌的逆轉(zhuǎn)能力。4.探索小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)，獲得更有效的抑制劑。任務(wù)內(nèi)容：1.設(shè)計(jì)小分子抑制劑的分子結(jié)構(gòu)參考已有文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)候選小分子抑制劑結(jié)構(gòu)，并對(duì)其進(jìn)行分子模擬研究，篩選出較佳的候選抑制劑。2.合成候選抑制劑將設(shè)計(jì)的分子結(jié)構(gòu)合成出來，并通過核磁共振（NMR）等實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)行表征，保證產(chǎn)物的純度和結(jié)構(gòu)。3.分析小分子抑制劑對(duì)AcrB的抑制效果通過測(cè)定小分子抑制劑對(duì)AcrAB-TolC泵的消耗化作用測(cè)定小分子抑制劑對(duì)AcrB的抑制效果。同時(shí)，通過細(xì)菌外排試驗(yàn)，研究小分子抑制劑對(duì)多藥耐藥菌的逆轉(zhuǎn)效果。4.優(yōu)化小分子抑制劑結(jié)構(gòu)通過分析小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及抑制效果等，結(jié)合分子模擬方法，探索小分子抑制劑結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并進(jìn)一步優(yōu)化小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)，獲得更為有效的抑制劑。參考文獻(xiàn)：1.LiXZ,LivermoreDM,NikaidoH.Roleofeffluxpump(s)inintrinsicresistanceofPseudomonasaeruginosa:Activeeffluxasacontributingfactortoβ-lactamresistance.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1994,38(8):1742-1752.2.BlairJM,PiddockLJ.Howtomeasureexportviabacterialmultidrugresistanceeffluxpumps.mBio,2016,7(4):e00840-16.3.NikaidoH.Multidrugresistanceinbacteria.Annu.Rev.Biochem.,2009,78:119–146.4.LobedanzS,BokmaE,SymmonsMF,KoronakisE,HughesC,KoronakisV.Aperiplasmiccoiled-coilinterfaceunderlyingTolCrecruitmentandtheassemblyofbacterialdrugeffluxpumps.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2007,104(12):4612-4617.預(yù)計(jì)完成時(shí)間：1年任務(wù)分配：1.設(shè)計(jì)候選分子結(jié)構(gòu)和分子模擬研究：XXX、XXX2.合成候選分子：XXX、XXX3.分析候選分子抑制效果：XXX、XXX4.優(yōu)化小分子抑制劑結(jié)構(gòu)：