第2章 藥物代謝動力學(xué)課件

第二章藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics研究對象：

1、藥物體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）

2、血藥濃度隨時間變化的規(guī)律2024/10/301第2章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式（一）濾過水溶性擴(kuò)散（二）簡單擴(kuò)散

脂溶性擴(kuò)散（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)：選擇性、飽和性、競爭性抑制

1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)：耗能

2.易化擴(kuò)散：不耗能二、影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物濃度差、膜面積、藥物脂溶性、細(xì)胞膜厚度、血流量2024/10/302第2章藥物代謝動力學(xué)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的吸收（用藥部位血液循環(huán)）二、藥物的分布（血液細(xì)胞間液、細(xì)胞內(nèi)液）三、藥物的生物轉(zhuǎn)化（機(jī)體內(nèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變化）四、藥物排泄2024/10/303第2章藥物代謝動力學(xué)一、吸收(absorption)(一)給藥途徑1.消化道吸收:A、胃腸道吸收：口服藥物經(jīng)胃腸道粘膜下血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)（小腸系主要吸收部位）口服給藥為最常用的給藥方式：

優(yōu)點(diǎn)：方便、安全、價廉。

缺點(diǎn)：起效較慢，吸收不完全，特殊病例不適宜采用。影響因素2024/10/304第2章藥物代謝動力學(xué)首過消除（firstpasselimination)：

藥物在胃腸吸收時，經(jīng)胃腸及肝細(xì)胞代謝酶的部分滅活，或由膽汁排泄的量大，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。如硝酸甘油、普萘洛爾等。B、舌下、直腸吸收；給藥方式：舌下含化、栓劑或灌腸

優(yōu)點(diǎn)：起效快，無首過消除。

缺點(diǎn)：吸收量有限，不規(guī)則。2024/10/305第2章藥物代謝動力學(xué)2.皮下、肌肉組織吸收：注射藥液到皮下、肌肉組織皮下、肌肉組織血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。皮下注射（sc）給藥方式肌肉注射（im）優(yōu)點(diǎn)：起效快、吸收較完全。缺點(diǎn)：不夠安全、不夠經(jīng)濟(jì)。2024/10/306第2章藥物代謝動力學(xué)

靜脈給藥（無吸收過程）靜脈滴注（ivgtt）優(yōu)點(diǎn)：起效最快，適用急、重癥病例。動脈注射（ia）：僅用于少數(shù)特殊情況，一般不采用。2024/10/307第2章藥物代謝動力學(xué)3.肺泡組織吸收：氣體或揮發(fā)性藥物經(jīng)肺泡毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。給藥方式：氣霧劑吸入給藥，吸收迅速，起效快。2024/10/308第2章藥物代謝動力學(xué)4.皮膚組織吸收：脂溶性藥物滲透皮膚，經(jīng)皮下血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。促皮吸收劑（氮酮）可促進(jìn)皮膚吸收。給藥方式：貼皮劑如硝酸甘油貼皮劑2024/10/309第2章藥物代謝動力學(xué)(二)其他因素1.藥物的理化性質(zhì)脂溶性：大：脂溶擴(kuò)散快，吸收快。脂/水分配系數(shù)?。褐軘U(kuò)散慢，吸收慢。（脂溶性大，極性??；極性大，脂溶性?。┓肿恿看笮。?00D以下較易吸收。影響因素2024/10/3010第2章藥物代謝動力學(xué)2.藥物的劑型水溶性制劑吸收快。難溶性制劑（油劑、混懸劑）吸收慢3.吸收環(huán)境局部血流量大吸收快。局部血流量小吸收慢。2024/10/3011第2章藥物代謝動力學(xué)二、分布（distribution）吸收入血的藥物，經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到效應(yīng)器官的過程。影響藥物分布的因素（一）體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì):藥物的脂溶性、解離度、分子大小。脂溶性↑、解離度↓、分子小易透過生物膜2024/10/3012第2章藥物代謝動力學(xué)PH=7.0

H++A-H+HAPH=7.4HAH++A-OH-細(xì)胞血管體液PH值胞外7.4，胞內(nèi)7.0

弱酸性藥物胞外解離＞胞內(nèi)，易從胞內(nèi)到胞外。弱堿性藥物胞外解離＜胞內(nèi)，易從胞外到胞內(nèi)。如弱酸性巴比妥類藥物中毒，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，使其從腦細(xì)胞內(nèi)向血液轉(zhuǎn)移，減輕中樞抑制。2024/10/3013第2章藥物代謝動力學(xué)（二）藥物的血漿蛋白結(jié)合率DD+PDP結(jié)合型藥物分子變大，不能通過毛細(xì)血管壁，不能分布。高：分布？因此，血漿蛋白結(jié)合率低：分布？給藥部位血管細(xì)胞2024/10/3014第2章藥物代謝動力學(xué)結(jié)合型藥物的特點(diǎn)：藥理活性暫時消失、不被消除、是可逆性結(jié)合。藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性和競爭性抑制。血漿蛋白結(jié)合率高，起效慢，作用弱，作用持久。2024/10/3015第2章藥物代謝動力學(xué)（三）局部器官血流量血流量大的組織、器官分布快、多，如：腦（70ml/min·100g）血流量小的組織、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布：藥物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移。2024/10/3016第2章藥物代謝動力學(xué)（四）藥物與組織的親和力某一組織內(nèi)藥物分布的多少，主要和藥物與該組織的親和力有關(guān)，如碘在甲狀腺組織，

氯喹在肝組織。藥物在靶器官的濃度，決定藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱。2024/10/3017第2章藥物代謝動力學(xué)（五）體內(nèi)屏障組織1.血腦屏障(blood-brainbarrier)毛細(xì)血管壁神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞脂溶性藥物水溶性藥物結(jié)合型藥物××2024/10/3018第2章藥物代謝動力學(xué)2.胎盤屏障(placentabarrier)

通透性與一般毛細(xì)血管相似，注意胎兒中毒或畸形。3.血眼屏障2024/10/3019第2章藥物代謝動力學(xué)三、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，也稱生物轉(zhuǎn)化。(一)藥物代謝方式第一步藥物氧化、還原、水解酶代謝型藥物2024/10/3020第2章藥物代謝動力學(xué)第二步藥物代謝物或原型藥物結(jié)合酶結(jié)合藥物結(jié)合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。2024/10/3021第2章藥物代謝動力學(xué)（二）藥物代謝酶系1.專一性酶（非微粒體酶）：AChE、MAO、COMT。2.非專一性酶（肝臟微粒體酶）細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（肝藥酶）①專一性低，活性有限，存在競爭性抑制。②個體差異大：如年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、病理狀態(tài)、遺傳等。③可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制。特性2024/10/3022第2章藥物代謝動力學(xué)

（三）酶的誘導(dǎo)與抑制1.肝藥酶誘導(dǎo)劑：使肝藥酶活性，含量的藥物。（苯巴比妥）2.肝藥酶抑制劑：使肝藥酶活性，含量的藥物。（氯霉素）2024/10/3023第2章藥物代謝動力學(xué)（四）藥物代謝的結(jié)果1.藥物活性消失，極性增加（多數(shù)）2.藥物活性增強(qiáng)：可的松氫化可的松（少數(shù)）3.藥物毒性增強(qiáng)：對硫磷對氧磷（個別）H+O2024/10/3024第2章藥物代謝動力學(xué)四、藥物的排泄（excretion）藥物（代謝型、原型）經(jīng)排泄器官排出體外的過程。2024/10/3025第2章藥物代謝動力學(xué)（一）腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過：除結(jié)合型藥物外，均可經(jīng)該途徑排泄。2.腎小管重吸收：極性低、脂溶性高、非解離型的藥物及其代謝物可重吸收。2024/10/3026第2章藥物代謝動力學(xué)腎小管重吸收：重吸收的動力：管腔內(nèi)外藥物濃度差。影響重吸收的因素：

A、藥物脂溶性大??；

B、管腔液PH值：苯巴比妥中毒堿化尿液解毒依據(jù)？2024/10/3027第2章藥物代謝動力學(xué)弱酸性弱堿性2024/10/3028第2章藥物代謝動力學(xué)3.腎小管主動分泌：系主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，無重吸收。弱酸性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（PG、丙磺舒）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)弱堿性藥轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（奎寧、苯丙胺）因需載體參與，具有飽和性和競爭性抑制。2024/10/3029第2章藥物代謝動力學(xué)（二）膽汁排泄：藥物隨膽汁經(jīng)膽總管開口排入十二指腸。肝腸循環(huán)：肝腸問題：腸肝循環(huán)使藥物作用時間？膽汁引流藥物作用時間？2024/10/3030第2章藥物代謝動力學(xué)（三）其它排泄途徑1.乳汁排泄：多見于堿性藥物（乳汁PH值低于血漿）。2.肺排泄：揮發(fā)性藥物。3.唾液排泄：4.汗腺排泄：I-可經(jīng)汗腺排泄。2024/10/3031第2章藥物代謝動力學(xué)第三節(jié)房室模型房室模型概念：按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動學(xué)概念。一室模型將機(jī)體作為一個整體，藥物吸收后迅速分布于全身并達(dá)到平衡。2024/10/3032第2章藥物代謝動力學(xué)藥物吸收消除logCT2024/10/3033第2章藥物代謝動力學(xué)二室模型血流豐富的組織，分布較快，作為中央室。血流量小的組織，分布較慢，作為周邊室。藥物吸收中央室消除周邊室2024/10/3034第2章藥物代謝動力學(xué)A（分布相）B（消除相）TlogC由于用房室模型問題復(fù)雜，臨床應(yīng)用不便，運(yùn)算困難。故有逐漸放棄趨勢，轉(zhuǎn)向采用無房室方法，解決實(shí)際問題。2024/10/3035第2章藥物代謝動力學(xué)第四節(jié)藥物消除動力學(xué)藥物消除類型：一級動力學(xué)消除（恒比消除）:

零級動力學(xué)消除（恒量消除）:dCdt=-kCn

n=0dCdt=-kCnn=1藥物消除(elimination):即血藥濃度不斷衰減的過程。藥物消除=分布+代謝+排泄2024/10/3036第2章藥物代謝動力學(xué)一、一級動力學(xué)消除概念：以原血漿藥物量或濃度為起點(diǎn)，單位時間按恒定百分比速率消除藥物。例：消除速率為10%?h-110090811091h1h1h8.172.92024/10/3037第2章藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)：單位時間消除量與血藥濃度成正比（消除能力未達(dá)飽和）。半衰期（T1/2）恒定，與C0無關(guān)。2024/10/3038第2章藥物代謝動力學(xué)二、零級消除動力學(xué)概念：血漿藥物單位時間內(nèi)按恒定速度進(jìn)行消除。例：某藥按10mg?h-1消除。1001h10901h108010701h2024/10/3039第2章藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)：消除能力達(dá)飽和按Vmax進(jìn)行消除（與C無關(guān)）時量曲線為直線：dcdt=-K積分得：

Ct=-Kt+C0ct半衰期（T1/2）不恒定，與C0成正比。第2章藥物代謝動力學(xué)1001h10901h108010701h100908172.9

1h1h1h1098.1一級零級2024/10/3041第2章藥物代謝動力學(xué)一級消除動力學(xué)與零級消除動力學(xué)的關(guān)系一級消除動力學(xué)：多數(shù)藥物按此型消除。零級消除動力學(xué)：藥量過大（中毒）按此型消除，當(dāng)藥物消除至Vmax以下，轉(zhuǎn)為一級動力學(xué)消除。零級一級tCＣ2024/10/3042第2章藥物代謝動力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系一、血藥濃度變化的時間過程（一）藥-時曲線血漿藥物濃度隨時間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律，稱為時量關(guān)系。2024/10/3043第2章藥物代謝動力學(xué)最小中毒濃度最小有效濃度峰濃度潛伏期達(dá)峰時間2024/10/3044第2章藥物代謝動力學(xué)曲線下面積（areaunderthecurve.AUC)tc2024/10/3045第2章藥物代謝動力學(xué)一、消除半衰期（halflife，t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間50100T1/2第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)2024/10/3046第2章藥物代謝動力學(xué)T1/2反映藥物消除的快慢：

T1/2長：藥物消除慢

T1/2短：藥物消除快2024/10/3047第2章藥物代謝動力學(xué)T1/2實(shí)際指導(dǎo)意義：1.確定給藥的間隔時間（約為一個T1/2）。2.預(yù)測停藥后體內(nèi)藥物基本消除的時間（約為5個T1/2）。2024/10/3048第2章藥物代謝動力學(xué)3.預(yù)測達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）的時間（約為5個T1/2）。Css：即間斷連續(xù)給藥，時量曲線呈水平波動。ＭECTC23415第2章藥物代謝動力學(xué)二、血漿清除率（plasmaclearance，CL）：即單位時間內(nèi)有多少容積血漿中的藥物被消除。單位：L?h-1、或ml?min-1、L?kg-1?h-12024/10/3050第2章藥物代謝動力學(xué)三、表觀分布容積（apparentvolumeofdistributionVd）藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。即理論上藥物在體內(nèi)體液中分布的容積數(shù)。Vd=AC單位：L，A—藥物總量，C—血藥濃度2024/10/3051第2章藥物代謝動力學(xué)Vd值反映藥物在體內(nèi)分布范圍的廣窄：Vd值大藥物分布范圍廣；Vd值小藥物分布范圍窄；Vd的計算：Vd=AC0C0—零時血藥濃度。2024/10/3052第2章藥物代謝動力學(xué)2024/10/3053第2章藥物代謝動力學(xué)四、生物利用度（bioavailability）：指吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對量（與用藥量相對）和速度。F=用F表示；AD

100%A—吸收藥量D—用藥量2024/10/3054第2章藥物代謝動力學(xué)

絕對口服生物利用度=

（多用于藥動學(xué)計算）口服后AUC靜注AUC100%TC2024/10/3055第2章藥物代謝動力學(xué)

相對生物利用度=

（多用于評比制劑質(zhì)量）受試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)藥AUC100%標(biāo)準(zhǔn)藥受試藥tc2024/10/3056第2章藥物代謝動力學(xué)某藥三種制劑F相等，但Tpeak、Cmax、Emax不相同2024/10/3057第2章藥物代謝動力學(xué)（七）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）tc100507515017587.5187.5193.8196.9198.493.896.998.4