醫(yī)學(xué)教材 阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-上海長(zhǎng)征醫(yī)院

阿達(dá)木單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上海長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授

TNF-

抗體發(fā)展歷程全人抗體1st鼠源2nd人鼠嵌合3rd部分人源化10%鼠蛋白全人（無(wú)鼠蛋白）25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利昔單抗(Remicade)CDP571CDP870(certolizumab)MAK195阿達(dá)木單抗TechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesMouseAntibody0%HumanMouseTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesChimericantibody75%human(mouseAgbindingdomainsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanizedantibody90%human(mouseCDRloopsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanantibody100%humanHuman阿達(dá)木單抗-簡(jiǎn)介首個(gè)被批準(zhǔn)的TNF的全人單克隆抗體

對(duì)TNF具有高度親和力和選擇性長(zhǎng)半衰期(12-14天)進(jìn)入臨床研究超過11年全球被批準(zhǔn)6大適應(yīng)癥，35萬(wàn)使用患者人源性骨破壞軟骨破壞作用機(jī)理巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞破骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞MMPsRANKL骨軟骨Synovialtissue阿達(dá)木單抗IL-1IL-6TNFTNFTNFTNFT細(xì)胞B細(xì)胞漿細(xì)胞RF和其他自身抗體1997200220032004200520092006RA批準(zhǔn)US02,EU03Crohn’sDisease批準(zhǔn)US&EU2007Psoriasis批準(zhǔn)US2007&EU2008首位受試者入選JIA批準(zhǔn)US200820072008PsA批準(zhǔn)US&EU2005AS批準(zhǔn)US&EU2006RA注冊(cè)臨床中國(guó)2007-2008阿達(dá)木單抗-簡(jiǎn)史阿達(dá)木單抗-RA主要臨床試驗(yàn)（1）未使用過MTX者M(jìn)TX治療效果欠佳者TNF抑制劑

治療效果欠佳者與其他DMARD合用與MTX合用單用ReActReActReActReActSTARDE019ARMADAReActSTARM04-705(中國(guó))011PREMIERPREMIER研究RA患者特點(diǎn)國(guó)家/病程治療方式用量/時(shí)間入選患者數(shù)PREMIER-早期(病程小于3年)-未使用過MTX-北美/歐洲/澳大利亞阿達(dá)木單抗40mgEOW+MTXVS阿達(dá)木單抗VSMTX2年799PREMIEROLE阿達(dá)木單抗40mgEOW5年數(shù)據(jù)497DE019-各種病程-使用MTX效果欠佳-未使用過TNF抑制劑-美國(guó)/加拿大阿達(dá)木單抗40mgEOW+MTX阿達(dá)木單抗20mgQW+MTX安慰劑+MTX1年619DE019OLE阿達(dá)木單抗40mgEOW+MTX5年數(shù)據(jù)553M04-705-各種病程-使用MTX效果欠佳-未使用過TNF抑制劑-中國(guó)阿達(dá)木單抗40mgEOW+MTX阿達(dá)木單抗80mgEOW+MTX安慰劑+MTX24周302M04-705OLE阿達(dá)木單抗40mgEOW+MTX共102周214阿達(dá)木單抗-RA主要臨床試驗(yàn)（2）1.BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-372.

BreedveldFC,etal.ACR2008.

3.

ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411

4.KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168PREMIER:

阿達(dá)木單抗治療未使用MTX的早期RABreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIERPREMIER研究設(shè)計(jì)MTX

*

(n=257)阿達(dá)木單抗40mgeow(n=274)阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX*(n=268)1040周52799RA患者*起始劑量為7.5mg/周并迅速加量，根據(jù)患者的病情和耐受性調(diào)整用藥劑量，最大劑量為20mg/周隨機(jī)入選104周(2年)雙盲，活性藥物對(duì)照期主要終點(diǎn)指標(biāo)(ACR50/mTSS)PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37-大于18歲-病程＜3年

-≥8SJC,≥10TJC-ESR>28mm/h或CRP>1.5mg/dL->1關(guān)節(jié)侵蝕或RF陽(yáng)性-未使用過MTX平均值阿達(dá)木單抗+MTXn=268阿達(dá)木單抗n=274MTXn=257病程(y)0.70.70.8mTSS18.118.821.9JE*11.011.313.6JSN7.17.58.2估計(jì)每年TSS進(jìn)展25.626.727.4基線影像學(xué)特征PREMIER*p<0.05各治療組間JE:JointErosionScore;JSN:JointSpaceNarrowingScoreBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37平均值阿達(dá)木單抗+MTXn=268阿達(dá)木單抗n=274MTXn=257SJC(66)21.121.822.1TJC(68)30.731.832.3DAS286.36.46.3CRP(mg/dL)3.94.14.0基線疾病活動(dòng)性情況PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3752周和104周不同治療組ACR反應(yīng)率§p<0.001vs.ADAandp=0.022vs.MTX;?p<0.001vs.ADAandp=0.002vs.MTX#p=0.043vsADA;*p<0.001vsADAandvs.MTXPREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3701020304050607080ADA+MTXADAMTXACR7001020304050607080ADA+MTXADAMTXACR20%患者比例736954506356#§?01020304050607080ADA+MTXADAMTXACR50625942374643**464726282828**52周104周ADA:阿達(dá)木單抗自基線改變的平均值不同時(shí)期各治療組mTSS的平均改變值01.90010.41.30.85.73.50246810120265278104阿達(dá)木單抗+MTXMTX***阿達(dá)木單抗32.15.5*p<0.001阿達(dá)木單抗+MTXvsMTX單用和阿達(dá)木單抗單用**p<0.001阿達(dá)木單抗vsMTX單用******BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER周安全性數(shù)據(jù)PREMIER事件阿達(dá)木單抗+MTX阿達(dá)木單抗MTXN=268N=274N=257病人年=482病人年=435病人年=429嚴(yán)重不良事件18.521.115.9感染性不良事件123110119嚴(yán)重感染2.9*0.71.6結(jié)核0.200惡性腫瘤0.40.90.9淋巴瘤000.2脫髓鞘疾病000表格中的數(shù)字針對(duì)每100病人年*P<0.05與阿達(dá)木單抗單用比較BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER后續(xù)開放性研究

-5年結(jié)果BreedveldFC,etal.ACR2008.PREMIEROLE-497名患者進(jìn)入后續(xù)的開放性研究，-均接受ADA單一治療（每2周40mg）-停止使用MTX，可根據(jù)病情變化慎重考慮重新使用MTX

治療5年獲得完全緩解的患者比例%患者比例-從影像學(xué)數(shù)據(jù)判斷，53%的患者在5年之中關(guān)節(jié)損傷沒有發(fā)生惡化。-40%的病人已經(jīng)達(dá)到了臨床緩解。-35%的患者達(dá)到完全緩解，恢復(fù)正常的關(guān)節(jié)功能。-早期即開始合用ADA+MTXPREMIER后續(xù)研究-不良事件事件阿達(dá)木單抗(開放期)N=497病人年=1335.2嚴(yán)重感染3.3機(jī)會(huì)性感染0結(jié)核0.1惡性腫瘤(otherthan非黑色素瘤的皮膚癌和淋巴瘤)0.8NMSC(非黑色素瘤的皮膚癌)<0.1淋巴瘤<0.1狼瘡樣綜合癥0脫髓鞘疾病0PREMIER&PREMIEROLE結(jié)論本研究顯示治療早期活動(dòng)性RA與兩種藥物單用相比阿達(dá)木單抗和MTX的聯(lián)合治療可獲取更佳治療效果

-更佳的臨床改善-更多患者的獲益

-更顯著的關(guān)節(jié)破壞的延緩早期即開始聯(lián)合使用可獲取更佳的長(zhǎng)期預(yù)后

-關(guān)節(jié)破壞的延緩甚至阻止-臨床改善-功能改善以及恢復(fù)

-更多患者的獲益DE019

阿達(dá)木單抗治療各期MTX效果欠佳的RAEdwardCK,etal.ArthritisRheum

2004;50(5):1400-1411

DE019所有患者同時(shí)接受MTX年安慰劑阿達(dá)木單抗

20mgqw阿達(dá)木單抗

40mgeow120阿達(dá)木單抗

40mgeow雙盲期開放期543N=619 553 304DE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168DE019研究設(shè)計(jì)-大于18歲-≥6SJC,≥9TJC-CRP>1mg/dL->1關(guān)節(jié)侵蝕或RF陽(yáng)性-MTX效果不佳*-未使用過TNF抑制劑*MTX使用至少3月,12.5-25mg/周穩(wěn)定劑量至少4周主要終點(diǎn)指標(biāo)(ACR20/HAQ/mTSS)平均值阿達(dá)木單抗40eow

+MTXn=207阿達(dá)木單抗20qw+MTXn=212安慰劑+MTXn=200病程(y)11.011.010.9mTSS72.166.466.4JE41.436.737.2JSN30.729.729.2基線影像學(xué)特征DE019KeystoneEC,etal.ArthritisRheum2004;50(5):1400-111年時(shí)各治療組的ACR20,HAQ變化情況ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411ACR20HAQ■阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX▲阿達(dá)木單抗20mgqw+MTXΟ安慰劑+MTX*p≦0.001vs安慰劑1年時(shí)各治療組的mTSS變化情況■阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX▲阿達(dá)木單抗20mgqw+MTXΟ安慰劑+MTX*p≦0.01vs安慰劑?p≦0.001vs安慰劑ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411安全性數(shù)據(jù)-常見不良事件ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411KeystoneEC,etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168

DE019DE019后續(xù)開放性研究

-5年影像學(xué)結(jié)果(n=120)(n=120)(n=113)關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分(JointErosionScore)(n=92)(n=92)(n=86)年DE019雙盲期開放期:阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX

KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分(JSN)(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)DE019年KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168雙盲期開放期:阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX

JSN:JointSpaceNarrowingScoreTotalSharpScore(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)58%noprogressionYearDE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168雙盲期開放期:阿達(dá)木單抗40mgeow+MTX

M04-705:

阿達(dá)木單抗中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)M04-7052007-2008國(guó)內(nèi)11家研究中心參與HaerbinShanghaiBeijingGuangzhouXi’an解放軍總醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院中日友好醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院長(zhǎng)征醫(yī)院長(zhǎng)海醫(yī)院西京醫(yī)院中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院Hefei安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院07年8月20日國(guó)內(nèi)首位入選患者M(jìn)04-705所有患者同時(shí)接受MTX（周）安慰劑(n=60)阿達(dá)木單抗(n=121)

40mgeowsc阿達(dá)木單抗(n=121)

80mgeowsc12240阿達(dá)木單抗40mgeowsc雙盲期開放期

后續(xù)開放期10234研究設(shè)計(jì)主要療效指標(biāo)：ACR20有效率M04-705入選標(biāo)準(zhǔn)X排除標(biāo)準(zhǔn)篩選期-4//70天安全隨訪期所有患者同時(shí)接受MTX（周）安慰劑(n=60)阿達(dá)木單抗(n=121)

40mgeowsc阿達(dá)木單抗(n=121)

80mgeowsc12240阿達(dá)木單抗40mgeowsc雙盲期

開放期

70d安全隨訪期34觀察指標(biāo)M04-705入選標(biāo)準(zhǔn)X排除標(biāo)準(zhǔn)篩選期-4

次要療效指標(biāo):

-ACR50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或醫(yī)生對(duì)活動(dòng)性評(píng)估)HAQSF-36

次要療效指標(biāo):

-ACR20,50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或醫(yī)生對(duì)活動(dòng)性評(píng)估)HAQSF-36主要療效指標(biāo)：ACR20有效率

安全性評(píng)估(AE)生命體征,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),PPD,胸片,心電圖研究結(jié)果

M04-705基線特征平均值安慰劑+MTXn=60阿達(dá)木單抗40+MTXn=121阿達(dá)木單抗80+MTX

n=121年齡(歲)494949病程(y)7.78.26.4晨僵(min)807271SJC(個(gè))111210TJC(個(gè))242421疼痛VAS(mm)606359醫(yī)生評(píng)價(jià)活動(dòng)性VAS(mm)606259患者評(píng)價(jià)活動(dòng)性VAS(mm)6064*58*HAQ(分)1.31.41.4CRP(mg/L)192121RF(U/ml)179143144*P=0.046vs安慰劑，其余P值均>0.05ITT人群主要療效指標(biāo)-12周時(shí)ACR20有效率*P=0.004ADA40vs安慰劑，#P=0.026ADA80vs安慰劑*#ITT人群不同治療周時(shí)ACR20有效率ADA40+MTXADA80+MTX安慰劑+MTXADA40+MTX28.140.555.457ADA80+MTX22.335.546.351.2安慰劑+MTX13.62028.335（周）******#*P<0.05vs安慰劑，#P<0.001vs安慰劑ITT人群次要療效指標(biāo)(1)-12周時(shí)ACR50/70有效率***P<0.05ADA40vs安慰劑ITT人群次要療效指標(biāo)(2)-12周時(shí)其他觀察指標(biāo)情況P值a:ADA40vs安慰劑；P值b：ADA80vs安慰劑ITT人群次要療效指標(biāo)(3)-24周ACR20/50/70有效率12周24周ACR20ACR50ACR70安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40ITT人群安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40安慰劑/ADA40ADA40ADA80/ADA40N=59N=119N=11612周和24周各治療組對(duì)應(yīng)的ACR20有效率雙盲期開放期次要療效指標(biāo)(4)-24周時(shí)其他觀察指標(biāo)情況24周時(shí)自基線的變化值ITT人群SF-36各項(xiàng)評(píng)分也較基線有明顯改善各觀察指標(biāo)24周和12周之間的改善值TJCSJCVAS(疼痛)VAS(醫(yī)生評(píng)價(jià))VAS(患者評(píng)價(jià))HAQITT人群

安慰劑/ADA40ADA40/ADA40ADA80/ADA40

較12周均有進(jìn)一步明顯改善安全性評(píng)估(1)雙盲期開放期安慰劑+MTXADA40+MTXADA80+MTX安慰劑→ADA40ADA40→ADA40ADA80→ADA40n=60n=121n=121n=59n=119n=116至少可能相關(guān)AE*18(30%)46(38%)38(31.4%)14(23.7%)41(34.5%)29(25%)嚴(yán)重程度的AE003(2.5%)001(0.9%)SAE003(2.5%)1(1.7%)3(2.5%)4(3.4%)至少可能相關(guān)SAE*0001(1.7%)2(1.7%)2(1.7%)感染12