惡性黑色素瘤診療規(guī)范（2021年版）

惡性黑色素瘤診療規(guī)范

（2021年版）

一、概述

黑素瘤是惡性程度最高的皮膚癌。在美國，黑素瘤是第

6大最常見的癌癥；其發(fā)病率隨年齡增長而增加，也是發(fā)病

率增長最快的惡性腫瘤之一。黑素瘤患者的5年生存率取決

于診斷時疾病分期。黑素瘤分為5期：0期是原位（上皮內(nèi)）

黑素瘤，I期和II期是局部侵襲性皮膚病變，III期是區(qū)域淋

巴結(jié)病變，W期是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變。多數(shù)I期薄層黑素瘤患者

經(jīng)過治療后有望獲得較長的無病生存期，并且很可能獲得治

愈；而H-W期的黑素瘤患者更可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。

二、診斷

（一）黑素瘤亞型

皮膚黑素瘤有4種主要亞型：淺表擴(kuò)散型黑素瘤、結(jié)節(jié)

型黑素瘤、惡性雀斑樣黑素瘤和肢端雀斑樣黑素瘤。

多數(shù)黑素瘤以局限于表皮的淺表腫瘤形式出現(xiàn)，可在此

部位維持幾年甚至多年不變。該階段稱為水平或“放射狀”

生長階段，此時單用手術(shù)切除即可治愈黑素瘤。侵入真皮層

的黑素瘤處于“垂直”生長階段，具有轉(zhuǎn)移性或“致瘤性”

潛能。結(jié)節(jié)型黑素瘤沒有明顯的放射狀生長或原位階段，似

乎從開始便進(jìn)入了“垂直”生長階段，因此診斷時腫瘤厚度

較厚。

測量腫瘤厚度（即Breslow厚度）能很好預(yù)測侵襲性垂直

生長期黑素瘤轉(zhuǎn)移概率，即測量從表皮顆粒細(xì)胞層（或潰瘍

區(qū)域上部）到真皮或皮下脂肪中最深處的腫瘤細(xì)胞的距離。

其他組織學(xué)因素也能影響腫瘤局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和/或轉(zhuǎn)移潛能，

包括潰瘍、有絲分裂率、淋巴血管浸潤、微衛(wèi)星灶、神經(jīng)周

浸潤以及是否存在淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤。

淺表擴(kuò)散型黑素瘤：淺表擴(kuò)散型黑素瘤是最常見的黑素

瘤組織學(xué)亞型，約占所有黑素瘤的70%。超過60%的淺表擴(kuò)

散型黑素瘤經(jīng)診斷為厚度Wlmm的薄層腫瘤，治愈幾率很高。

近2/3的黑素瘤為與痣無關(guān)的新發(fā)病變，但淺表擴(kuò)散型黑素

瘤是最可能與既存痣相關(guān)的亞型。淺表擴(kuò)散型黑素瘤可發(fā)生

在任何解剖部位，但好發(fā)于背部以及女性的下肢。淺表擴(kuò)散

型黑素瘤通常表現(xiàn)為著色不一、邊界不規(guī)則的斑疹或薄斑塊,

直徑從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等。皮損顏色可能多樣，包括紅色、

藍(lán)色、黑色、灰色和白色。

結(jié)節(jié)型黑素瘤：結(jié)節(jié)型黑素瘤是第二常見黑素瘤亞型，

占所有黑素瘤的15%?30虬它們可表現(xiàn)為著色較深的帶蒂或

息肉樣丘疹或結(jié)節(jié)，但常呈現(xiàn)均一顏色或無黑色素/粉紅色

調(diào)、邊界對稱且直徑相對較小，故早期診斷較為困難。雖然

多數(shù)淺表擴(kuò)散型黑素瘤和惡性雀斑樣黑素瘤在診斷時厚度

Vlmm,但大多數(shù)結(jié)節(jié)型黑素瘤在診斷時厚度＞2mm。同樣地，

50%以上厚度＞2mm的黑素瘤為結(jié)節(jié)型。

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惡性雀斑樣黑素瘤：惡性雀斑樣黑素瘤最常見于老年人

皮膚長期日曬區(qū)域，初始表現(xiàn)為棕褐色或褐色斑疹。皮損逐

年增大，可能出現(xiàn)顏色變深、不對稱的著色病變、顏色多樣

和隆起，這些變化表明前期原位黑素瘤內(nèi)的垂直生長，稱之

為“惡性雀斑樣痣"。惡性雀斑樣黑素瘤占所有黑素瘤的

10%?15%,但它在美國的發(fā)病率逐漸增高，尤其是在較年長

者中。

肢端雀斑樣黑素瘤：肢端雀斑樣黑素瘤亞型在所有黑素

瘤中占比低于5虬然而，它在深膚色人群中是最常見的黑素

瘤亞型，而這類人群發(fā)生與日曬更為相關(guān)的黑素瘤亞型的風(fēng)

險(xiǎn)較低。肢端雀斑樣黑素瘤最常出現(xiàn)在手掌、足底和指/趾

甲下面（甲板下方）。其初始表現(xiàn)為深褐色至黑色、著色不規(guī)

則的斑疹或斑片，若見隆起、潰瘍、出血和/或直徑較大，

則常提示真皮層浸潤較深。肢端黑素瘤偶可表現(xiàn)為類似良性

病變的無黑色素性或黑色素減退性病變，例如疣、駢服、足

癬、不愈性潰瘍或嵌趾甲。

甲下黑素瘤源于甲母質(zhì)，通常表現(xiàn)為指/趾甲中縱向的

褐色或黑色條帶，伴或不伴甲營養(yǎng)不良。甲下黑素瘤可能表

現(xiàn)為甲板下方斑塊（伴或不伴色素沉著），伴有潰瘍和甲板破

壞。甲下黑素瘤還可類似于甲真菌病或甲溝炎等疾病，這可

導(dǎo)致診斷延誤。由于許多良性甲病可見甲板內(nèi)的縱向色素帶,

故診斷常需皮膚科醫(yī)生會診。

其他變異型

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無色素性黑素瘤：所有黑素瘤亞型在臨床上都有可能表

現(xiàn)為無黑色素性或黑色素減退性病變，但此類病變最常見于

結(jié)節(jié)型和促纖維增生型黑素瘤亞型。雖然無色素性黑素瘤比

臨床色素性黑素瘤更少見（占2%?8%）,但它給患者和臨床醫(yī)

生都帶來了診斷難題。病變可能表現(xiàn)為粉色或紅色斑疹、斑

塊或結(jié)節(jié)，邊界通常清晰。一些腫瘤可能稍帶淺褐色色素沉

著。臨床上經(jīng)?；煜裏o色素性黑素瘤與良性病變，例如黑素

細(xì)胞痣、炎癥型脂溢性角化病、毛囊或囊腫破裂、血管瘤以

及化膿性肉芽腫，而這常導(dǎo)致診斷嚴(yán)重延誤，以及可能使預(yù)

后變差。

Spitz痣樣黑素瘤："Spitz痣樣黑素瘤”用于描述臨

床及組織學(xué)形態(tài)類似于Spitz腫瘤的一類黑素瘤。此類病變

通常表現(xiàn)為淡紅色生長性丘疹或結(jié)節(jié)，其可以為無黑色素性

病變，也可呈棕色、黑色或藍(lán)色。雖然Spitz痣樣黑素瘤的

組織學(xué)異型性通常比非典型Spitz腫瘤更加嚴(yán)重，但這兩者

的組織學(xué)鑒別可能較難，常需借助其他分子學(xué)檢測。

促纖維增生型黑素瘤：促纖維增生型黑素瘤是組織學(xué)及

臨床特征獨(dú)特的黑素瘤罕見變異型。其表現(xiàn)為緩慢生長的斑

塊、結(jié)節(jié)或瘢痕樣增生物，通常無黑色素，位于老年人的長

期日曬部位。促纖維增生型黑素瘤的臨床表現(xiàn)可能類似于瘢

痕、其他良性病變或非黑素瘤性皮膚癌（如，基底細(xì)胞癌和

鱗狀細(xì)胞癌），所以往往在腫瘤較厚時才被診斷。

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色素合成型（動物型）黑素瘤：色素合成型（動物型）黑素

瘤（又稱“黑素細(xì)胞瘤”）是罕見的黑素瘤亞型，由重度色素

沉著的真皮上皮樣和梭形黑素細(xì)胞構(gòu)成。其表現(xiàn)為藍(lán)黑色或

藍(lán)色的緩慢生長結(jié)節(jié)，最常位于四肢，少數(shù)情況下位于頭/

頸部和軀干。盡管動物型黑素瘤前哨淋巴結(jié)陽性率較高，但

目前認(rèn)為其是惰性黑素瘤，轉(zhuǎn)移率和死亡率均較低。由于該

型黑素瘤的特征與其他真皮黑素細(xì)胞增殖性病變存在重疊，

例如常見的藍(lán)痣、細(xì)胞型藍(lán)痣、惡性藍(lán)痣和Spitz痣，故其

組織病理學(xué)診斷可能比較困難。

（二）臨床診斷

即使對于經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚科醫(yī)生來說，臨床識別黑素瘤

（特別是早期黑素瘤）可能仍有困難。據(jù)估計(jì)，經(jīng)驗(yàn)豐富的皮

膚科醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷敏感性約為70%。然而，使用診斷性

輔助工具，例如皮膚鏡，可能會大幅提高臨床診斷的敏感性

和特異性。

病史及危險(xiǎn)因素：若就診者的病變有問題或者需要對他

們的痣進(jìn)行一般檢查，需要詢問的關(guān)鍵問題包括：

1.最早何時發(fā)現(xiàn)皮損（或原有皮損的改變）；

2.有無黑素瘤或其他皮膚癌的個人史/家族史；

3.既往有無過度日曬和/或使用日光浴床；

4.在童年或青少年時期是否遭受了重度日曬傷；

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5.有無致癌傾向綜合征，例如家族性非典型痣-黑素瘤

綜合征(familialatypicalmole-melanomasyndrome,

FAMMS)或著色性干皮病；

6.是否存在免疫抑制；

7.是否接受過長時間的補(bǔ)骨脂素加紫外線A(PUVA)治療;

臨床預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)

ABCDE標(biāo)準(zhǔn)：1985年，紐約大學(xué)皮膚病專家首次提出了

首字母縮寫為ABCD的標(biāo)準(zhǔn)：不對稱(asymmetry),邊界不規(guī)

則(borderirregularity),顏色多樣(colorvariegation)

以及直徑大于6mm(diameter>6mm),旨在教導(dǎo)初級保健臨床

醫(yī)生和非專業(yè)人員如何識別早期黑素瘤。這些標(biāo)準(zhǔn)最常用于

淺表擴(kuò)散型黑素瘤亞型，不太適用于結(jié)節(jié)型和促纖維增生型

黑素瘤亞型。2004年，該標(biāo)準(zhǔn)中加入了首字母縮寫

E(evolution)以便結(jié)合“改變”這一基本概念，其內(nèi)涵包括

既已存在的痣逐漸改變或出現(xiàn)新病變(尤其是40歲以上者)。

疑難黑素瘤：少見的黑素瘤亞型缺乏黑素瘤常有的臨床

特征，并且通常類似于良性皮膚病變，因此可能很難通過臨

床和皮膚鏡檢查確定診斷，這些亞型包括：結(jié)節(jié)型黑素瘤、

促纖維增生型黑素瘤、無色素性和黑色素減少性黑素瘤、甲

單元黑素瘤以及兒童黑素瘤。現(xiàn)已提出數(shù)種其他臨床標(biāo)準(zhǔn)來

幫助臨床醫(yī)生，以便在評估持續(xù)性粉色或紅色病變時保持高

度警惕。

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結(jié)節(jié)型黑素瘤的診斷常有延誤，特別是色素很少或無色

素的皮損(“粉色皮損”),這強(qiáng)調(diào)了識別皮損變化(“E”進(jìn)

展標(biāo)準(zhǔn))或“丑小鴨”征的重要性。鑒于ABCDE標(biāo)準(zhǔn)很可能

遺漏早期結(jié)節(jié)型黑素瘤，故又提出了EFG準(zhǔn)則來幫助臨床診

斷看似良性皮損的黑素瘤：

E：隆起(Elevation)；

F：觸感堅(jiān)實(shí)(Firmonpalpation)；

G：1個月內(nèi)持續(xù)生長(Continuousgrowthforonemonth)

ABCDE準(zhǔn)則并不適用于甲單元黑素瘤，其常表現(xiàn)為甲板

縱向褐色或黑色條帶，伴或不伴甲營養(yǎng)不良。大約1/3的此

類病變?nèi)狈εR床明顯的色素沉著。已提出另一種用于診斷甲

下黑素瘤且便于記憶的ABCDEF標(biāo)準(zhǔn)：

A：年齡、非洲裔美國人、亞洲人和美國印第安人(Age,

African-Americans,Asians,andNativeAmericans)；

B：褐色至黑色條帶(Browntoblackband)；

C：指/趾甲色帶變化(Changeinthenailband)；

D：最常累及的指/趾(拇指/拇趾)(Digitmostcommonly

involved)；

E：色素侵及近側(cè)和/或側(cè)部甲裳(Extensionofthe

pigmentontotheproximaland/orlateralnailfold)；

F：黑素瘤家族史或個人史(Familyorpersonalhistory

ofmelanoma)；

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若出現(xiàn)伴有下列任何特征的指/趾甲色帶時，可能需要

做甲母質(zhì)活檢：患者年齡＞50歲、色深、單發(fā)性、寬度＞3mm、

色素沉著不均、形狀/著色改變或者邊緣不規(guī)則。另一個診

斷線索是存在甲周色素沉著(Hutchinson征)。

(三)皮膚影像輔助診斷

皮膚鏡檢查：一切可疑色素性皮損都應(yīng)接受皮膚鏡檢查。

該技術(shù)在皮膚科廣泛用于臨床診斷色素性和非色素性皮損，

操作者需接受訓(xùn)練方可發(fā)揮該技術(shù)較裸眼臨床檢查的優(yōu)勢。

由熟練的操作者實(shí)施皮膚鏡檢查時，可以提高臨床診斷黑素

瘤的敏感性和特異性。最為重要的是，皮膚鏡檢查可以提高

診斷良性色素性皮損的信心，減少了不必要的活檢次數(shù)。

反射式共聚焦顯微鏡：反射式共聚焦顯微鏡

(reflectanceconfocalmicroscopy,RCM)成像技術(shù)可達(dá)到

近乎組織學(xué)的分辨率，能在體識別表皮及真皮淺層的細(xì)胞和

組織。RCM使用低能量激光發(fā)出近紅外光(830nm),近紅外光

在表皮結(jié)構(gòu)上反射，進(jìn)而生成三維圖像，其分辨率約為him,

相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)放大約30倍。黑色素顆粒的折射率較高，

致使更多的光線反射回到共聚焦顯微鏡中。因此，黑色素濃

度較高區(qū)域的共聚焦圖像較亮。

臨床實(shí)踐中，對于臨床特征和/或皮膚鏡檢查特征不明

確的皮損，可在臨床檢查和皮膚鏡檢查基礎(chǔ)上加用RCMoRCM

特別有助于識別無黑色素性或黑色素減退性黑素瘤，并有助

于在手術(shù)切除前確定惡性雀斑樣痣邊界。RCM可對多個皮損

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進(jìn)行相對快速地成像，并可用于數(shù)字化監(jiān)測不明確的皮損隨

時間推移的變化。

（四）組織病理學(xué)診斷

確診黑素瘤需要進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。由于并無單一的

病理學(xué)特征可用于診斷黑素瘤，所以需要根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、細(xì)

胞學(xué)特征和宿主反應(yīng)特征聯(lián)合做出組織病理學(xué)診斷。診斷的

必需條件包括：存在非典型黑素細(xì)胞（即，黑素細(xì)胞比正常

情況大且有濃染的大核、細(xì)胞核形狀不規(guī)則和細(xì)胞核多形性、

染色質(zhì)表現(xiàn)異常及核仁顯著），以及存在結(jié)構(gòu)異常（即，不對

稱、界限不清、在表皮下層和真皮層中存在大小和形狀各異

的黑素細(xì)胞巢）。

放射狀生長期一放射狀生長期黑素瘤較薄，主要局限于

表皮，呈惰性表現(xiàn)。這些黑素瘤以兩種組織病理學(xué)模式為代

表-原位黑素瘤和微浸潤黑素瘤。

原位黑素瘤：原位惡性黑素瘤（malignantmelanomain

situ,MMIS）是一種放射狀生長期黑素瘤，其惡性黑素細(xì)胞

增殖局限于表皮。在黑素瘤的4個主要亞型中，淺表擴(kuò)散型

黑素瘤、肢端雀斑樣黑素瘤和惡性雀斑樣黑素瘤存在原位病

變形式，但結(jié)節(jié)型黑素瘤沒有。

在淺表擴(kuò)散型MMIS中，惡性黑素細(xì)胞從其正常位置沿

基底層在整個表皮擴(kuò)散，甚至?xí)U(kuò)散入角質(zhì)層，這種現(xiàn)象被

稱為“Paget樣擴(kuò)散”。肢端雀斑樣MMIS的特征是：均勻的

不典型樹突狀黑素細(xì)胞沿真表皮交界處以一種連續(xù)排列方

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式整齊排列。惡性雀斑樣MMIS的定義是，一種以不典型細(xì)

胞連續(xù)雀斑樣痣性增殖的原位黑素瘤，且伴侵及表皮全層的

Paget樣擴(kuò)散。相比之下，惡性雀斑樣痣則是指一種以不太

連續(xù)的雀斑樣痣性增殖、腫瘤細(xì)胞較少和Paget樣擴(kuò)散未深

達(dá)全層為特征的癌前病變。一旦腫瘤具有浸潤性，該病變則

被認(rèn)為是惡性雀斑樣黑素瘤。因此，惡性雀斑樣痣、惡性雀

斑樣MMIS和惡性雀斑樣黑素瘤應(yīng)被視為連續(xù)惡性進(jìn)展的不

同階段。

微浸潤放射狀生長期黑素瘤：除了表皮受累，微浸潤黑

素瘤在顯微鏡下還可見真皮乳頭層擴(kuò)展，并且往往呈惰性表

現(xiàn)。根據(jù)定義，最大的真皮細(xì)胞“巢”不能大于最大的表皮

細(xì)胞巢，且無真皮內(nèi)核分裂。與更具浸潤性的侵及真皮的黑

素瘤相比，真皮痣性黑素細(xì)胞與表皮黑素細(xì)胞形態(tài)相似。通

常情況下，微浸潤黑素瘤可看到以淋巴細(xì)胞為主的炎性浸潤。

垂直生長期一大多數(shù)垂直生長期黑素瘤具有明確的浸

潤性，深入真皮。垂直生長期黑素瘤中包括與貫穿真皮乳頭

層和/或侵入真皮網(wǎng)狀層或脂肪的膨脹性結(jié)節(jié)有關(guān)的病變。

這些特征分別與ni、IV和V級浸潤的組織學(xué)水平（Clark分級）

相對應(yīng)。如果真皮細(xì)胞巢大于最大的表皮細(xì)胞巢，或真皮中

存在核分裂，部分Clark分級為H級的病變也可被看作是垂

直生長期病變。

黑素瘤一旦進(jìn)入垂直生長期，便具有了轉(zhuǎn)移的潛能。根

據(jù)定義，垂直生長期黑素瘤應(yīng)至少存在一個真皮內(nèi)的核分裂

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或至少一個比最大表皮細(xì)胞巢更大的真皮細(xì)胞巢。這些特征

是從非轉(zhuǎn)移性病變進(jìn)展為潛在轉(zhuǎn)移性病變的初始組織學(xué)證

據(jù)。

垂直生長期黑素瘤可能為原發(fā)瘤，也可能源自放射狀生

長期黑素瘤。某些黑素瘤可能需要數(shù)十年才達(dá)到垂直生長期,

有的黑素瘤可能很早即達(dá)到垂直生長期。結(jié)節(jié)型黑素瘤沒有

可識別的放射狀生長期，它們幾乎從一開始便進(jìn)入了垂直生

長期。在最初Breslow的描述中，浸潤性垂直生長期黑素瘤

發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率，可通過測量表皮顆粒層下方垂直生長期結(jié)

節(jié)的浸潤深度（以毫米計(jì)）來預(yù)測。

浸潤性黑素瘤的主要亞型：惡性黑素瘤以顯著的形態(tài)多

樣性為特征，目前已報(bào)道了4種不同的組織學(xué)類型。按發(fā)生

頻率遞減的順序，其分別是淺表擴(kuò)散型黑素瘤、結(jié)節(jié)型黑素

瘤、惡性雀斑樣黑素瘤和肢端雀斑樣黑素瘤。雖然組織學(xué)亞

型并不與臨床行為直接相關(guān)，但這種細(xì)分對于組織病理學(xué)層

面的識別和診斷具有重要意義。

淺表擴(kuò)散型黑素瘤：淺表擴(kuò)散型黑素瘤是最常見的亞型,

在所有惡性黑素瘤中約占75虬研究發(fā)現(xiàn)淺表擴(kuò)散型黑素瘤

中約有30%與之前存在的痣有關(guān)，如發(fā)育不良性痣或先天性

痣，而其他大多數(shù)都是新發(fā)的。這類黑素瘤的得名原因是組

織學(xué)證據(jù)顯示腫瘤在垂直（浸潤性）生長前先有一段時間的

水平（放射狀）生長。組織學(xué)上，淺表擴(kuò)散型黑素瘤不對稱，

邊界不清，且缺乏細(xì)胞成熟（即，細(xì)胞巢和細(xì)胞在向下進(jìn)入

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真皮網(wǎng)狀層時沒有變得更?。?。通常情況下，表皮內(nèi)黑素瘤

會超出真皮黑素瘤界限側(cè)向擴(kuò)展3個以上的表皮突。

在放射狀生長期，可見腫瘤性黑素細(xì)胞無序生長伴單個

細(xì)胞擴(kuò)散貫穿整個表皮層。腫瘤性黑素細(xì)胞的這種Paget樣

擴(kuò)散使得病變外觀呈鉛彈樣分布。黑素細(xì)胞在細(xì)胞形態(tài)學(xué)方

面往往呈上皮樣，細(xì)胞核大且呈圓形或橢圓形，核仁呈明顯

嗜酸性，細(xì)胞質(zhì)豐富并呈嗜酸性或雙嗜性且充滿細(xì)小黑素顆

粒。腫瘤性黑素細(xì)胞巢往往形成不良，缺乏聚合性。真皮乳

頭層下方有時可見淋巴細(xì)胞浸潤；最早期階段存在這種浸潤

可能提示向微浸潤腫瘤的初始轉(zhuǎn)化。在淺表擴(kuò)散型黑素瘤的

微浸潤放射狀生長期，真皮乳頭層中既可見單個細(xì)胞擴(kuò)散，

也可見腫瘤性黑素細(xì)胞巢。在微浸潤放射狀生長期，這些細(xì)

胞與完全表皮內(nèi)生長的細(xì)胞具有相似的形態(tài)，不過其細(xì)胞質(zhì)

通常更為豐富且呈嗜酸性。真皮層內(nèi)最大細(xì)胞巢在大小上不

應(yīng)超過最大的表皮層內(nèi)細(xì)胞巢，且應(yīng)該沒有真皮內(nèi)核分裂。

當(dāng)真皮最大細(xì)胞巢的大小超過表皮最大細(xì)胞巢，或真皮內(nèi)發(fā)

現(xiàn)核分裂時，意味著腫瘤細(xì)胞向垂直生長期發(fā)生了過渡。垂

直生長期的淺表擴(kuò)散型黑素瘤可能會與結(jié)節(jié)型惡性黑素瘤

相混淆。表皮內(nèi)黑素瘤超出真皮內(nèi)黑素瘤3個表皮突可用來

鑒別垂直生長期淺表擴(kuò)散型黑素瘤與結(jié)節(jié)型惡性黑素瘤。

惡性雀斑樣黑素瘤：組織學(xué)上，腫瘤性黑素細(xì)胞在表皮

萎縮和日光性彈性組織變性的背景下，沿真表皮交界處以雀

斑樣模式排列。在放射狀生長期，不典型黑素細(xì)胞通常呈多

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邊形，伴細(xì)胞核濃染且呈多邊形，沿真表皮交界處，以及小

汗腺導(dǎo)管和外毛根鞘上皮散在分布。表皮基底層可見到多核

巨型黑素細(xì)胞（“星爆樣巨型細(xì)胞”）。這些多核巨型細(xì)胞可

含有多達(dá)30個細(xì)胞核，其不典型形態(tài)類似于那些呈雀斑樣

痣排列的細(xì)胞。隨著病變進(jìn)展，沿真表皮交界處可見聚合性

差或非聚合性的細(xì)胞巢，且與表皮的長軸呈平行排列，形成

“燕巢”征。Paget樣擴(kuò)散、黑素細(xì)胞沿基底層匯合和巢狀

改變均預(yù)示著進(jìn)入了初始浸潤期。垂直生長期的標(biāo)志是形成

大于表皮內(nèi)腫瘤的真皮小結(jié)節(jié)和細(xì)胞簇。這類黑素細(xì)胞往往

呈現(xiàn)多形性，并具有不同程度濃染的細(xì)胞核。腫瘤細(xì)胞的胞

質(zhì)皺縮，圍繞著一個具有小核仁的蒼白細(xì)胞核。?？梢姷皆S

多核分裂和明顯的Paget樣擴(kuò)散。雀斑樣增殖沿外毛根鞘向

下擴(kuò)展，這一特征是這些病變被淺表去除后復(fù)發(fā)率較高的原

因。其他伴隨特征包括淋巴細(xì)胞浸潤和存在噬黑素細(xì)胞。惡

性雀斑樣黑素瘤的真皮內(nèi)瘤細(xì)胞可能具有梭形外觀，背景為

促結(jié)締組織增生性基質(zhì)。

肢端雀斑樣黑素瘤：組織學(xué)上，早期肢端雀斑樣黑素瘤

的特征是不典型黑素細(xì)胞沿真表皮交界處呈雀斑樣排列，伴

黑素細(xì)胞的融合性生長。隨著病變進(jìn)展，出現(xiàn)由不典型黑素

細(xì)胞構(gòu)成的大型交界區(qū)細(xì)胞巢，并且不典型的單個細(xì)胞可不

依賴交界區(qū)細(xì)胞巢而擴(kuò)展入表皮（Paget樣擴(kuò)散）。在放射狀

生長期，交界區(qū)細(xì)胞巢的融合往往預(yù)示著單個細(xì)胞向真皮乳

頭層內(nèi)的微浸潤。浸潤性病變的特征是真皮層存在腫瘤性單

個細(xì)胞或細(xì)胞巢。細(xì)胞學(xué)上，呈雀斑樣排列的不典型細(xì)胞由

細(xì)胞質(zhì)稀少的巨大、濃染、成角的黑素細(xì)胞組成。樹突可延

伸到棘層，并因細(xì)小黑素顆粒的存在而更加明顯。以Paget

樣形式向上擴(kuò)散至表皮的單個細(xì)胞呈上皮樣表現(xiàn)，與淺表擴(kuò)

散型黑素瘤中所見單個細(xì)胞相似。交界區(qū)細(xì)胞巢很大且明顯

缺乏聚合，可包含上皮樣或紡錘形細(xì)胞，并有嚴(yán)重的細(xì)胞核

異型性。在浸潤性病變中，腫瘤性單個細(xì)胞或細(xì)胞巢除了細(xì)

胞質(zhì)有更為豐富的細(xì)小色素沉著外，其他形態(tài)學(xué)方面與表皮

內(nèi)腫瘤相似。以下兩個有用的組織學(xué)特征可幫助將肢端雀斑

樣黑素瘤與良性肢端痣相鑒別：

1、單個細(xì)胞模式多于細(xì)胞巢模式，而良性肢端痣則相

反；

2、存在淋巴細(xì)胞夾雜噬黑素細(xì)胞引起的苔葬樣炎性浸

潤，而良性肢端痣中幾乎沒有這一表現(xiàn)。

結(jié)節(jié)型黑素瘤：按照定義，結(jié)節(jié)型黑素瘤是垂直生長期

的黑素瘤，占所有黑素瘤的15%?30%。組織學(xué)上，真皮內(nèi)腫

瘤生長一般是孤立發(fā)生的，或偶爾與表皮內(nèi)腫瘤一同發(fā)生。

當(dāng)存在表皮內(nèi)腫瘤時，其范圍不應(yīng)超出真皮內(nèi)腫瘤3個表皮

突。真皮內(nèi)生長的腫瘤細(xì)胞可能表現(xiàn)為上皮樣或梭形。?？?/p>

見到核分裂，并且往往不典型。

罕見變異型

痣樣黑素瘤：痣樣黑素瘤常被誤認(rèn)為是良性真皮痣，因

為無論是臨床上還是病理上，兩者從表面看都很相似。然而,

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從行為上看，痣樣黑素瘤是一種具有轉(zhuǎn)移潛能的惡性黑素瘤

變異型。臨床上，這些病變表現(xiàn)為疣狀或圓頂狀小結(jié)節(jié)，常

見于年輕成人的軀干或近端肢體。組織學(xué)上，痣樣黑素瘤類

似于皮內(nèi)痣，缺少明顯的表皮內(nèi)腫瘤成分，僅有相當(dāng)“溫和”

的真皮內(nèi)腫瘤。但仔細(xì)觀察可發(fā)現(xiàn)，該真皮內(nèi)腫瘤具有明確

的垂直生長期黑素瘤的特點(diǎn)。中倍視野下，可見真皮內(nèi)腫瘤

有顯著的高密度腫瘤細(xì)胞及濃染，其腫瘤性痣樣細(xì)胞沒有真

正成熟，而是呈現(xiàn)出一種稱為“假性成熟”的現(xiàn)象。在更高

倍視野下，痣樣細(xì)胞越深入真皮似乎就變得越小(與良性痣

中黑素細(xì)胞真正成熟時的表現(xiàn)一致)，但細(xì)胞非常濃染并呈

惡性表現(xiàn)，且有明顯核分裂。使用增殖抗原和HMB-45的免

疫組織化學(xué)檢查可幫助診斷痣樣黑素瘤。熒光原位雜交

(fluorescentinsituhybridization,FISH)也可能有助

于鑒別這種黑素瘤變異型和良性痣。

目前已發(fā)現(xiàn)了兩種痣樣黑素瘤變異型：一種是由與

Spitz痣細(xì)胞相似的巨大上皮細(xì)胞構(gòu)成，Spitz痣是一種常

見于幼兒的粉紅至紅色、孤立性、圓頂狀丘疹或結(jié)節(jié)，由細(xì)

胞質(zhì)呈粉藍(lán)色的巨大而飽滿的細(xì)胞構(gòu)成；Spitz樣黑素瘤應(yīng)

與BAP-1突變相關(guān)的黑素瘤相鑒別，后者是由小的痣樣細(xì)胞

構(gòu)成。

促結(jié)締組織增生性黑素瘤：促結(jié)締組織增生性黑素瘤在

臨床上常被誤認(rèn)為是瘢痕、纖維瘤、纖維瘤病或基底細(xì)胞癌，

因?yàn)槠涑１憩F(xiàn)為無色素、蒼白或肉色結(jié)節(jié)或斑塊，易讓人聯(lián)

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想到瘢痕。病變內(nèi)存在黏蛋白可能會造成一種沼澤樣表現(xiàn)。

如果發(fā)現(xiàn)真皮結(jié)節(jié)上之皮膚有色素沉著，可作為臨床診斷的

一個重要線索。促結(jié)締組織增生性黑素瘤往往發(fā)生在年齡較

大患者的頭頸和上背部陽光暴露區(qū)域，在這些患者中，該腫

瘤有時是在伴有惡性雀斑樣痣的情況下發(fā)生的。

組織學(xué)檢查可見邊界不清的垂直生長期腫瘤。梭形惡性

細(xì)胞與明顯的纖維發(fā)生性(黏液性)基質(zhì)反應(yīng)有關(guān)，在這種反

應(yīng)中，反應(yīng)性成纖維細(xì)胞與惡性黑素細(xì)胞密切相關(guān)。惡性細(xì)

胞包含有濃染、伸長的細(xì)胞核，并且與瘢痕或纖維瘤中所見

的成纖維細(xì)胞形態(tài)非常相似。這種濃染的梭形細(xì)胞可形成長

的細(xì)胞束，在與表皮水平軸呈銳角方向排列；偶爾也可觀察

到散在的單個梭形細(xì)胞。

相關(guān)的病理檢查結(jié)果可能有助于確定診斷：

1.表皮可能包含雀斑樣痣性黑素細(xì)胞增生甚或惡性雀

斑樣痣；

2.梭形惡性黑素細(xì)胞可能有親神經(jīng)性；

3.真皮中可能存在淋巴細(xì)胞聚集和黏蛋白；

4.S-100免疫組化染色結(jié)果陽性，而HMB-45免疫組化染

色通常陰性。

一些促結(jié)締組織增生性黑素瘤在S-100染色下不會呈陽

性或僅為弱陽性。p75神經(jīng)生長因子受體(p75nervegrowth

factorreceptor,P75NGF-R)的表達(dá)比例不等。

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因?yàn)榇俳Y(jié)締組織增生性黑素瘤的細(xì)胞形態(tài)學(xué)與良性成

纖維細(xì)胞相似，手術(shù)時可能切除不充分，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高。

存在親神經(jīng)性也會增加疾病復(fù)發(fā)，可能原因是腫瘤細(xì)胞沿神

經(jīng)擴(kuò)展而超出了局部擴(kuò)大切除的切緣。

透明細(xì)胞肉瘤：雖然從定義上來說透明細(xì)胞肉瘤(clear

cellsarcoma,CCS)是一種肉瘤而非黑素瘤變異型，但因其

組織病理學(xué)特征與黑素瘤相似，這里仍納入在本專題討論。

CCS或“軟組織黑素瘤”最早報(bào)道于1965年。多年來，由于

偶爾可見黑色素和黑素體，CCS曾被認(rèn)為在組織發(fā)生上與黑

素瘤有關(guān)。然而，CCS只有在表型上與惡性黑素瘤相似。隨

后的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一種特征性易位

：t(12；22)(ql3；ql2)],可產(chǎn)生一種獨(dú)特融合基因

(EWSR1/ATF1),且這種基因未見于皮膚或葡萄膜惡性黑素瘤,

而是與某些肉瘤中所見表現(xiàn)相關(guān)。大體上，CCS常表現(xiàn)為肉

色和白色，更類似于軟組織肉瘤而非黑素瘤。組織學(xué)檢查顯

示有巨大的多邊形細(xì)胞，其細(xì)胞質(zhì)透明或呈嗜酸性，核仁明

顯。細(xì)胞內(nèi)常有一個偏心位置的細(xì)胞核，呈“漿細(xì)胞樣”外

觀；有時也能觀察到雙細(xì)胞核。雖然通過特殊染色可在多數(shù)

CCS病例中證明黑色素的存在，但蘇木精-伊紅(HE)染色中則

極少能見到黑色素。確認(rèn)黑色素的存在有利于將CCS與其他

軟組織肉瘤相鑒別，尤其是纖維肉瘤和滑膜肉瘤。免疫組化

方面，80%的CCS會表達(dá)ST00,而HMB-45陽性率為78%,

MITF陽性率為75%,細(xì)胞角蛋白染色呈陰性。

孤立性真皮黑素瘤：孤立性真皮黑素瘤是指一種局限于

真皮和/或皮下組織的病變，不侵犯表皮。目前尚不清楚這

些病變是一種真正的原發(fā)性病變，還是一種來自未知原發(fā)性

病灶的真皮轉(zhuǎn)移瘤，或是表皮內(nèi)腫瘤成分已發(fā)生退縮的病變。

第7版(2010年)美國癌癥聯(lián)合會(AmericanJointCommittee

onCancer,AJCC)分期將孤立性真皮黑素瘤歸為III期病變。

皮膚黑素瘤轉(zhuǎn)移

人們認(rèn)為，惡性黑素瘤首先轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)，然后到

下一部位，最常見的是皮膚、皮下軟組織、肺和腦。臨床上，

累及皮膚的轉(zhuǎn)移性黑素瘤表現(xiàn)為真皮小結(jié)節(jié)或斑塊樣病變，

往往鄰近原發(fā)腫瘤。組織學(xué)上，皮膚轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)為與表皮不

相連的真皮或皮下脂肪內(nèi)結(jié)節(jié)。組成真皮結(jié)節(jié)的細(xì)胞常具有

上皮樣細(xì)胞形態(tài)伴濃染。細(xì)胞異型性的程度不一，并常與原

發(fā)性黑素瘤相似。患者通常沒有明顯的炎癥反應(yīng)。雖然大部

分皮膚轉(zhuǎn)移瘤與表皮不相連，但極少數(shù)情況下也能看到表皮

受累，這種現(xiàn)象被稱為親表皮性轉(zhuǎn)移。親表皮性轉(zhuǎn)移與原發(fā)

性惡性黑素瘤之間的鑒別可能具有挑戰(zhàn)性。聯(lián)系臨床資料，

尤其是仔細(xì)尋找是否有原發(fā)性黑素瘤具有重要意義。

更常見于表皮轉(zhuǎn)移瘤的某些組織學(xué)特征可幫助鑒別其

與原發(fā)性皮膚黑素瘤：

1.表皮轉(zhuǎn)移瘤的真皮內(nèi)腫瘤成分會向側(cè)面擴(kuò)展而超出

表皮受累邊界，原發(fā)性黑素瘤則通常相反。轉(zhuǎn)移性黑素瘤中

表皮也傾向于萎縮。

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2.雖然在轉(zhuǎn)移病變中，表皮和真皮內(nèi)惡性黑素細(xì)胞的形

態(tài)相似，但若是原發(fā)腫瘤，表皮和真皮內(nèi)惡性黑素細(xì)胞的形

態(tài)往往有很大不同。

3.苔葬樣炎癥反應(yīng)在原發(fā)腫瘤中?？梢姷?，在未接受免

疫治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤中則極少出現(xiàn)。

4.血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞在原發(fā)性黑素瘤中極少見到，卻是轉(zhuǎn)

移性黑素瘤的一個特征。

黑素瘤的診斷

組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在診斷困難的情況下，免

疫組織化學(xué)或FISH可能有所幫助。

病理報(bào)告的內(nèi)容：除了證實(shí)診斷，病理評估還可提供重

要的預(yù)后信息以幫助指導(dǎo)治療，臨床醫(yī)生必須獲知這一信息。

一旦確立了惡性黑素瘤的診斷，病理報(bào)告還必須包括具體腫

瘤亞型及細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)的描述。其他重要的預(yù)后因素

也應(yīng)包括在內(nèi)，比如最大厚度、解剖或Clark分級、是否存

在潰瘍、切緣狀態(tài)，而對于垂直生長期病變，還需包括是否

存在核分裂、淋巴細(xì)胞浸潤、微衛(wèi)星灶和神經(jīng)或血管侵犯。

免疫組織化學(xué)：在診斷困難或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，免疫組

化可有幫助。使用最廣泛的標(biāo)志物是S-100、MART-1和HMB-45。

SOX10也是具有辨別意義的免疫標(biāo)志物。

熒光原位雜交：早期研究表明，F(xiàn)ISH對于黑素瘤的病理

診斷可能是一項(xiàng)有用的技術(shù)。該操作涉及通過檢測染色體畸

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變來對黑素細(xì)胞性腫瘤進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。FISH在黑素瘤

診斷不確定的情況下可能尤為有用。

三、治療

黑素瘤及時合理的個體化治療是一項(xiàng)重要研究課題與

挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的手術(shù)治療、化療、放療、免疫治療以及快速發(fā)

展的分子靶向治療已經(jīng)明顯改善黑素瘤患者的預(yù)后。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)對于黑色瘤的治療意義重大，不管是對于早期黑素

瘤患者還是局部進(jìn)展期，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者來說，如通過手

術(shù)有可能完全切除所有病灶的患者都應(yīng)該盡量手術(shù)。

1.I期和II期根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤Breslow厚度決定擴(kuò)

大切除范圍。病灶厚度Wl.0mm時，安全切緣為1cm；厚度在

1.Ohrnn?2.0mm時，安全切緣為「2cm；厚度在＞2mm時,安全切

緣為2cm。當(dāng)厚度＞4mm時，有學(xué)者認(rèn)為安全切緣應(yīng)為3cm,

但目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是支持安全切緣為2cm就足夠。特

殊部位的黑素瘤（如顏面部、足跟、足趾等）應(yīng)在按要求擴(kuò)

大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能需求。在擴(kuò)大切除

充分的前提下，手術(shù)時應(yīng)盡量避免植皮，切除病灶后游離附

近皮膚形成皮瓣，然后旋轉(zhuǎn)皮膚及皮下脂肪至傷口處，最后

縫合皮膚。對于厚度21mm或有潰瘍的患者推薦做前哨淋巴

結(jié)活檢，可與完整切除的同時或分次進(jìn)行。前哨淋巴結(jié)活檢

有助于準(zhǔn)確獲得N分期，如果發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)陽性，一般應(yīng)及

時進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。

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2.Ill期原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。

IH期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴

結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)

難以切除干凈。這種類型的轉(zhuǎn)移國際上推薦采用肢體隔離熱

灌注化療ILP（Isolatedlimbperfusion或者

Conventionalhyperthermicisolatedlimbperfusi

on）或者肢體隔離熱輸注化療ILI

（Isolatedlimbinfusion））,ILP需借助外科手段來

實(shí)現(xiàn)，但因?yàn)椴僮骱驮O(shè)備復(fù)雜，重復(fù)性差，近年來有被ILI

取代的趨勢。ILP是一種治療肢體皮膚黑素瘤的局部治療手

段，通過外科手段分離肢體血管來建立化療通路灌注馬法蘭

和TNF-a,需要體外循環(huán)機(jī)來進(jìn)行加溫、氧和等措施。ILI

實(shí)質(zhì)是一種低流量ILP,無氧和過程，通過介入動靜脈插管

來建立化療通路輸注馬法蘭，要求設(shè)備簡單，且有效率不低

于ILP,故近年來ILI得到了廣泛應(yīng)用。

3.IV期患者如果表現(xiàn)為孤立的轉(zhuǎn)移灶，也可以考慮手術(shù)

切除。

（二）輔助治療

黑色素瘤術(shù)后患者的預(yù)后根據(jù)危險(xiǎn)因素不同而不同。根

據(jù)病灶浸潤深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素，

一般將術(shù)后患者分為四類：la期（低危）；Ib-IIA期（中危）；

IIB-IIIA期（高危）；IHB-IV期（極高危）o低?；颊哂锌赡?/p>

長期存活,5年生存率95%左右。中?；颊咝g(shù)后5年生存率80%

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左右，高危和極高危患者的5年生存率10?50%不等。不同危

險(xiǎn)度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。目前，對于低、中、高

危患者的輔助治療，已達(dá)成廣泛共識,極高危患者的輔助治

療還存在爭議。某些特殊類型的黑色素瘤應(yīng)區(qū)別對待。

1.低危患者：對于低危黑色素瘤，未進(jìn)行相關(guān)的臨床試

驗(yàn)。目前無推薦的輔助治療方案，更傾向于預(yù)防新的原發(fā)灶

的出現(xiàn)，以觀察為主。

2.中高?；颊撸褐懈呶：谏亓鰪?fù)發(fā)與死亡的危險(xiǎn)明顯

升高，超過25%O已進(jìn)行了多個相關(guān)輔助治療的臨床試驗(yàn)，如

黑色素瘤疫苗（包括全細(xì)胞疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、肽疫苗、

神經(jīng)節(jié)普脂疫苗、DNA疫苗和病毒性疫苗等）、低中劑量干擾

素、化療、生物化療、大劑量干擾素等，除大劑量干擾素（a-2b）

以外，上述所有其他治療均與安慰劑無顯著差異。

3.極高?；颊?極高危患者的輔助治療模式仍然在進(jìn)一

步嘗試中，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍以高劑量干擾素治療為

主。

4.中國黑色素瘤患者使用大劑量IFNa-2b劑量推薦：采

用300萬U-600萬?900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800

萬U?2200萬U,每周五天，共四周。之后改為900萬U,3

次/周，共11個月。

（三）放射治療

一般認(rèn)為黑色素瘤對放療不敏感，但在某些特殊情況下

放療仍是一項(xiàng)重要的治療手段，黑色素瘤的放療分為輔助放

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療和姑息放療，前者主要用于淋巴結(jié)清掃和某些頭頸部黑色

素瘤(尤其是鼻腔)的術(shù)后補(bǔ)充治療，可進(jìn)一步提高局部控制

率；后者主要用于骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。

(四)黑色素瘤全身治療

晚期黑色素瘤預(yù)后差，尚無有效的治療手段，一般以內(nèi)

科治療為主