《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范2023》解讀

風濕免疫科2023年7月發(fā)布《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范2023》解讀CONTENT01臨床表現(xiàn)02輔助檢查03診斷與評估04治療與監(jiān)測臨床表現(xiàn)301臨床表現(xiàn)SLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，病程和疾病嚴重程度不一；不同患者臨床表現(xiàn)各異，同一患者在病程不同階段出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)；1.全身癥狀SLE患者的全身癥狀包括發(fā)熱、疲乏和體重下降。發(fā)熱通常為SLE疾病活動的標志，但需與感染相鑒別。2.皮膚黏膜特異性狼瘡皮膚損害的典型表現(xiàn)為面頰部蝶形紅斑。非特異性皮膚黏膜表現(xiàn)包括網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象、蕁麻疹、血管炎、扁平苔蘚等。3.肌肉骨骼SLE患者典型的關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為對稱分布的非侵蝕性關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，通常累及雙手小關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。全身性肌痛與肌肉壓痛在SLE患者中常見，部分患者出現(xiàn)肌炎，可表現(xiàn)為近端肌無力和肌酸激酶升高。臨床表現(xiàn)4.腎臟狼瘡性腎炎（LN），是SLE患者預后不良的主要危險因素。5.神經(jīng)、精神系統(tǒng)SLE患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)受累，稱為神經(jīng)精神狼瘡（NPSLE）。6.肺最常見的癥狀為胸膜炎，部分SLE患者可合并胸腔積液。7.心臟SLE最常見的心臟受累為心包炎，表現(xiàn)為有癥狀或無癥狀的心包炎，伴或不伴心包積液，但較少發(fā)生心包填塞。8.消化系統(tǒng)常見與SLE相關(guān)的胃腸道癥狀包括腹痛、嘔吐、腹瀉及假性腸梗阻等，9.血液系統(tǒng)主要表現(xiàn)包括白細胞減少、貧血、血小板減少和淋巴結(jié)腫大。臨床表現(xiàn)10.其他：SLE患者可有眼部受累，如干燥性角膜炎、結(jié)膜炎，表現(xiàn)為眼干澀、異物感、灼熱感、淚少、視物模糊等，常與繼發(fā)干燥綜合征相關(guān)。視網(wǎng)膜血管病和視神經(jīng)炎是威脅患者視力的嚴重并發(fā)癥，患者若未獲得有效治療可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)致盲。SLE患者常繼發(fā)干燥綜合征，有外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干、眼干。部分SLE患者出現(xiàn)肝酶升高，僅少數(shù)出現(xiàn)嚴重肝損害和黃疸。輔助檢查702輔助檢查SLE臨床表現(xiàn)的多樣性導致其一般實驗室檢查同樣具有多樣性，需要根據(jù)患者不同的臨床癥狀進行檢查。檢查類別表現(xiàn)一般輔助檢查紅細胞沉降率升高;血液系統(tǒng)受累:表現(xiàn)為白細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少和貧血等;腎臟受累:血白蛋白水平下降、肌酐升高、尿常規(guī)異常等提示;補體C3、補體C4和總補體活性(CH50)下降(低補體血癥并非SLE的特異性表現(xiàn)，任何有免疫復合物參與發(fā)病的疾病均可有低補體血癥)。診斷性檢查免疫熒光ANA免疫熒光AL對SLE的診斷敏感度為98%，特異度相對較低為65%?？笶NA抗體抗S抗體見于10%~30%的SLE患者，對SLE診斷具有高度特異性;抗Ro/SS1抗體和抗La/SSB抗體是干燥綜合征的特征型抗體，亦可見于SLE患者，通常與亞急性皮膚紅斑狼瘡、新生兒狼瘡及胎兒心臟傳導阻滯相關(guān)?？闺p鏈DHA抗體見于60%~80%的SLE患者，對SLE診斷的特異度為95%，敏感度為70%。aPL陽性SLE患者常出現(xiàn)aPL陽性，aPL包括狼瘡抗凝物(LAC)、抗心磷脂抗體(aCL)和抗B2糖蛋白抗體。病理檢查皮膚組織活檢急性皮膚型狼瘡表皮萎縮，基底細胞液化變性;真皮淺層水腫，皮膚附屬器周圍淋巴細胞浸潤，表皮與真皮交界處存在I&G、IgI、I和/或補體C3沉積。盤狀紅斑皮膚損害表皮角化過度、毛囊口擴張，顆粒層增厚，層萎縮，表皮突變平，基底細胞液化變性;真皮淺層可見膠樣小體，皮膚附屬器周圍見較致密的灶狀淋巴細胞浸潤;表皮與真皮交界處存在免疫球蛋白沉積。腎組織活檢通常表現(xiàn)為免疫復合物相關(guān)腎小球腎炎等。診斷與評估903一、SLE的診斷要點診斷要點：多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)和免疫學異常（特別是ANA陽性）；有兩個以上系統(tǒng)受累合并自身免疫證據(jù)（如自身抗體陽性、補體降低等）的年輕女性，需高度警惕SLE；有典型皮膚表現(xiàn)的SLE不易漏診，但早期不典型的SLE可表現(xiàn)為抗炎退熱治療無效的反復發(fā)熱；反復發(fā)作的非致畸性多關(guān)節(jié)痛和多關(guān)節(jié)炎；持續(xù)性或反復發(fā)作的胸膜炎、心包炎；不能用其他原因解釋的皮疹、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象；腎臟疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿；血小板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成或非高危人群出現(xiàn)卒中發(fā)作等。二、SLE的分類標準推薦分類標準：1997年（ACR）修訂的SLE分類標準，2012年（SLICC）發(fā)布的SLE分類標準2019年（EULAR）與ACR聯(lián)合發(fā)布的SLE分類標準。分類標準的變遷，體現(xiàn)以下幾個方面的更新：（1）重視腎臟病理；（2）重視免疫學指標；（3）重視早期診斷；（4）重視更新流行病方法學。2012年SLICC發(fā)布的SLE分類標準與1997年ACR修訂的SLE分類標準比，其敏感度升至94%，而特異度不變?yōu)?2%；2019年EULAR與ACR聯(lián)合發(fā)布的SLE分類標準的敏感度為96%，特異度為93%。三、SLE疾病活動性和嚴重程度評估評估SLE疾病活動性最常用的是SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI），其中較為常用的是SLEDAI-2000。在SLE活動性評價中，需鑒別患者的臨床癥狀是由活動性炎癥抑或藥物治療或感染所致。此外，對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦需鑒別活動性炎癥和血管栓塞所致的臨床表現(xiàn)。SLEDAI雖應用廣泛但其仍存在一定的局限性，對SLE疾病活動性的評估應綜合判斷，不拘泥于疾病活動性評分量表。常用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI?2000）SLE疾病活動性和嚴重程度評估描述定義評分癲癇發(fā)作最近開始發(fā)作的，除外代謝、感染、藥物所致8精神癥狀由于對現(xiàn)實感知的嚴重障礙所導致正常功能的改變，包括幻覺，思維不連貫，思維松弛，思維內(nèi)容貧乏，思維邏輯性顯著下降，行為奇異、無條理性、呆板。除外尿毒癥、藥物的影響8器質(zhì)性腦病智力改變伴定向力、記憶力或其他智力功能損害，發(fā)病迅速且臨床癥狀反復不定，并至少同時伴有以下兩種情況：感覺紊亂、松散不連貫的語言、失眠或白天瞌睡、精神活動增多或減少。除外代謝、感染、藥物的影響8視覺障礙系統(tǒng)性紅斑狼瘡視網(wǎng)膜病變，包括細胞樣體，視網(wǎng)膜出血，脈絡膜嚴重滲出或出血，或視神經(jīng)炎。除外高血壓、感染、藥物的影響8顱神經(jīng)異常新出現(xiàn)的累及顱神經(jīng)的感覺、運動神經(jīng)病變8狼瘡性頭痛嚴重的持續(xù)性頭痛，麻醉性止痛藥治療無效8腦血管意外新出現(xiàn)的腦血管意外，應除外動脈粥樣硬化8脈管炎潰瘍、壞疽、痛性結(jié)節(jié)、甲周碎片狀梗塞、出血，或經(jīng)組織活檢病理、血管造影證實8常用：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI?2000）SLE疾病活動性和嚴重程度評估描述定義評分關(guān)節(jié)痛≥2個關(guān)節(jié)痛和炎性體征（壓痛、腫脹、滲出）4肌炎近端肌痛或無力，伴肌酸激酶升高，或經(jīng)肌電圖或肌肉組織活檢證實4管型尿顆粒管型或紅細胞管型4血尿尿紅細胞>5個/高倍視野，除外結(jié)石、感染和其他原因所致4尿蛋白>0.5g/24h4膿尿尿白細胞>5個/高倍視野，除外感染4皮疹炎癥性皮疹2脫發(fā)異常、斑片狀或彌散性脫發(fā)2黏膜潰瘍口腔或鼻黏膜潰瘍2胸膜炎胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚2心包炎心包炎性疼痛伴下述至少一項：心包摩擦音、滲出或經(jīng)心電圖/超聲心動圖檢查證實2低補體血癥總補體活性、補體C3或補體C4低于正常參考值下限2抗雙鏈DNA抗體升高采用放射免疫分析法檢測，高于正常參考值2發(fā)熱>38℃，除外感染所致1血小板計數(shù)減少<100×109/L，除外藥物影響1白細胞計數(shù)減少<3×109/L，除外藥物影響1注：評估系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在評估當日及前10d內(nèi)是否出現(xiàn)表中的描述雖然SLEDAI是目前使用最廣泛的疾病活動性評分，但其仍存在一定的局限性，對SLE疾病活動性的評估應綜合判斷，不拘泥于疾病活動性評分量表。根據(jù)SLE整體活動性，可將SLE疾病嚴重程度分為輕度、中度和重度。輕度：輕度SLE指具有輕度臨床表現(xiàn)、無重要臟器累及的患者，可表現(xiàn)為輕度關(guān)節(jié)炎、皮疹（范圍<9%體表面積）、無危及生命的血液系統(tǒng)受累，SLEDAI≤6；中度：中度SLE具有更多、更嚴重的臨床表現(xiàn)，可有臟器受累，但尚無威脅器官功能或生命的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為中重度關(guān)節(jié)炎、范圍較大的皮疹、皮膚血管炎、漿膜腔積液等，SLEDAI為7~12；重度：重度SLE常危及器官功能或生命，表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡性肺炎、腸系膜血管炎、血小板減少（<20×109/L）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）或急性溶血，SLEDAI>12。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI?2000）解讀治療與監(jiān)測1704SLE治療策略本次2023版SLE診療規(guī)范在2020版的基礎上，給到了不同系統(tǒng)受累情況下SLE患者具體治療情況，強調(diào)了SLE的藥物治療應根據(jù)病情的輕重程度、器官受累及合并癥情況，結(jié)合循證醫(yī)學證據(jù)制定個體化治療方案。SLE的治療原則是早期、個體化、多學科治療，同時應充分考慮患者意愿及醫(yī)療和社會成本。進行治療時同時注意患者教育、生活方式改變和輔助治療。生活方式改變：防曬、防寒、戒煙、適當體育鍛煉、控制體重和補充維生素D。輔助治療：包括必要的疫苗接種、血壓和血糖的藥物控制以及在aPL陽性的患者中進行抗凝和抗血小板治療。SLE的藥物治療該注意事項激素的使用劑量和給藥途徑取決于器官受累的類型及疾病的嚴重程度，在維持治療中應盡可能使用小劑量激素（潑尼松<7.5mg/d或等效劑量的其他激素）治療；所有無禁忌的SLE患者均應長期接受羥氯喹治療，羥氯喹治療前應行眼科檢查，具有高風險的SLE患者建議每年進行1次眼科檢查，具有低風險的患者建議服藥第5年起每年進行1次眼科檢查；對激素聯(lián)合羥氯喹治療效果不佳或無法將激素的劑量調(diào)整至相對安全劑量以下的SLE患者，建議加用免疫抑制劑（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯）治療；伴有臟器受累的SLE患者，建議初始治療時即加用免疫抑制劑；經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復發(fā)的SLE患者，可考慮加用生物制劑（如貝利尤單抗、泰它西普等）進行治療。SLE的治療藥物包括：激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑。根據(jù)不同疾病嚴重程度的治療方案不同疾病嚴重程度的臨床表現(xiàn)、SEDAI評分及治療方案疾病活動度SLEDAI2000治療方案一般輔助檢查≤6予羥氯喹或非甾體抗炎藥控制病情，當無法控制病情時可考慮使用小劑量激素治療。診斷性檢查7-12予中等劑量激素(0.5~1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)進行治療。若中等劑量激素難以快速控制病情時,在適當增加激素劑量的基礎上，可聯(lián)合使用免疫抑制劑作為激素助誠減劑。病理檢查＞12予標準劑量數(shù)素(1mg·kg-1·d-1潑尼松或等效劑量的其他激素)聯(lián)合免疫抑制劑進行治療，通常分為誘導緩解和維持治療。對威脅生命的狼瘡危象，推薦使用激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑進行治療，激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500~1000mg/d，連續(xù)使用3d為一個療程，沖擊治療后改口服潑尼松0.5~1mg·kg-1·d-1或等效劑量的其他激素。免疫抑制劑常選用環(huán)磷酰胺。對難治/復發(fā)性重癥SLE,可考慮利妥昔單抗治療,大劑量人靜脈用免疫球蛋白(IVIG)可用于重癥血小板減少性紫癜的急性期、SLE不同器官受累的治療（1）皮膚受累SLE皮膚受累的一線治療包括局部用藥（激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）、抗瘧藥（羥氯喹）和/或全身用激素，對治療無反應或需要高劑量激素治療時，可添加甲氨蝶呤、維甲酸類、沙利度胺或嗎替麥考酚酯。對難治性或復發(fā)性皮疹，可使用貝利尤單抗。（2）骨骼肌肉受累關(guān)節(jié)受累的SLE患者，在激素和羥氯喹治療的基礎上，可使用非甾體抗炎藥作為一線治療，對非甾體抗炎藥不耐受或有禁忌證、或關(guān)節(jié)癥狀持續(xù)且難治性SLE患者，可加用甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)孢素A等免疫抑制劑。（3）狼瘡性腎炎（LN）詳見《狼瘡腎炎診療規(guī)范》解讀。（4）神經(jīng)精神狼瘡SLE導致的神經(jīng)精神癥狀，需首先排除其他非原發(fā)病活動所致的神經(jīng)精神癥狀，同時考慮危險因素進行鑒別。由SLE所致的神經(jīng)精神癥狀，需鑒別是以免疫介導炎癥病變?yōu)橹饕只蜓ㄐ圆∽儯ㄈ缗caPL相關(guān)）為主。對免疫介導的重度神經(jīng)精神狼瘡綜合征，可采用激素沖擊治療，效果不佳時可加用環(huán)磷酰胺，部分難治性病例可考慮使用利妥昔單抗治療。對動脈粥樣硬化血栓形成或aPL相關(guān)癥狀，需行抗血小板或抗凝治療。此外，神經(jīng)精神狼瘡綜合征的治療應強調(diào)在控制原發(fā)病的基礎上積極對癥治療。SLE不同器官受累的治療（5）血液系統(tǒng)受累SLE相關(guān)免疫性血細胞減少較為常見，當出現(xiàn)免疫性血小板減少和自身免疫性溶血性貧血時，建議使用高劑量激素（1~2mg·kg-1·d-1），并啟用免疫抑制劑治療。嚴重免疫性血小板減少的治療包括激素沖擊治療和/或聯(lián)合IVIG，治療后血小板升至50×109/L時序貫免疫抑制劑治療，若為難治性或復發(fā)性病例，可考慮利妥昔單抗作為二線治療，若治療效果仍不佳（血小板計數(shù)<50×109/L），可考慮血小板生成素（TPO）激動劑或脾臟切除作為三線治療。噬血細胞綜合征是SLE較為少見但致命的并發(fā)癥，大劑量激素沖擊為其一線治療，療效不佳時可加用環(huán)孢素A或阿那白滯素治療；對SLE疾病活動嚴重或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，小劑量依托泊苷（50~100mg/m2每周1次）有一定的療效。（6）PAH對活動性SLE和出現(xiàn)PAH相關(guān)癥狀的患者，盡快行經(jīng)胸超聲心動圖檢查以篩查PAH，篩查陽性者需經(jīng)右心漂浮導管檢查明確診斷。SLE合并PAH的患者，推薦治療達到SLE疾病緩解和PAH臨床達標的雙重達標。SLE疾病活動且PAH治療未臨床達標者，除PAH靶向治療外，需積極治療SLE，建議使用高劑量激素和免疫抑制劑。SLE已緩解而PAH治療未達標者，在SLE維持治療的基礎上加強PAH的靶向治療（如不同作用機制的靶向藥物聯(lián)合治療）。SLE不同器官受累的治療（7）肺部受累彌漫性出血性肺泡炎常出現(xiàn)在疾病高度活動的SLE患者中。該病進展迅速、預后較差，在排除感染后盡快使用大劑量激素沖擊治療，可聯(lián)合IVIG和血漿置換，其他治療包括氧療、必要時機械通氣、控制感染和支持治療。SLE相關(guān)肺間質(zhì)病變通常對激素治療反應較好，可選擇環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯作為免疫抑制劑，維持期治療可選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。（8）心臟受累SLE相關(guān)心包炎對中等劑量激素（0.5mg·kg-1·d-1）治療反應較好，少數(shù)重癥心包炎需使用大劑量激素沖擊治療，另可加用秋水仙堿治療。心肌炎較為罕見，嚴重影響心臟功能者需使用大劑量激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。SLE患者出現(xiàn)瓣膜病變時，需在手術(shù)前進行預防性抗感染治療，以減少感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率。此外，羥氯喹的罕見不良反應為