克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

43/52克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究第一部分引言 2第二部分儀器與試藥 10第三部分方法與結(jié)果 13第四部分討論 22第五部分結(jié)論 25第六部分參考文獻(xiàn) 33第七部分附錄 37第八部分致謝 43

第一部分引言關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素的抗菌作用機(jī)制

1.克拉霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。

2.克拉霉素對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體等均有一定的抗菌活性。

3.克拉霉素的抗菌作用機(jī)制與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但具有更強(qiáng)的抗菌活性和更廣泛的抗菌譜。

克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法

1.采用高效液相色譜法（HPLC）測定克拉霉素顆粒的含量，該方法準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好。

2.對克拉霉素顆粒的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，包括雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C等，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.采用溶出度試驗(yàn)對克拉霉素顆粒的溶出度進(jìn)行測定，以保證藥物在體內(nèi)的吸收和利用。

克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性研究

1.對克拉霉素顆粒進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，包括高溫、高濕、光照等條件，考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

2.采用加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)對克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，確定產(chǎn)品的有效期。

3.對穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

克拉霉素顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定

1.根據(jù)克拉霉素顆粒的質(zhì)量研究結(jié)果，制定了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目。

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了克拉霉素顆粒的含量限度、有關(guān)物質(zhì)限度、溶出度限度等指標(biāo)，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定符合中國藥典和相關(guān)法規(guī)的要求，具有科學(xué)性和可行性。

克拉霉素顆粒的臨床應(yīng)用

1.克拉霉素顆粒主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等疾病，具有良好的療效。

2.臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)患者的病情和藥敏情況選擇合適的藥物，避免濫用抗生素。

3.克拉霉素顆粒的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等，使用過程中應(yīng)注意觀察，及時(shí)處理。

克拉霉素顆粒的研究進(jìn)展

1.近年來，對克拉霉素顆粒的研究主要集中在質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究、新劑型開發(fā)等方面。

2.隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，對克拉霉素顆粒的有關(guān)物質(zhì)和含量測定方法的研究也在不斷深入。

3.新型給藥系統(tǒng)的研究為克拉霉素顆粒的臨床應(yīng)用提供了新的途徑，如緩釋制劑、靶向制劑等。題目：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

摘要：目的建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。方法采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，色譜柱為C18柱，流動(dòng)相為甲醇-水（75∶25），檢測波長為210nm，流速為1.0ml/min。結(jié)果克拉霉素在20.16～100.80μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.9999），平均回收率為99.5%（n=9），RSD為0.4%。結(jié)論該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：克拉霉素顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制

引言：

克拉霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均有較好的抗菌作用[1]?？死顾仡w粒是其常見的劑型之一，主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染等疾病[2]。由于克拉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過程中容易受到多種因素的影響，從而導(dǎo)致其質(zhì)量下降，影響臨床療效[3]。因此，建立一種準(zhǔn)確、可靠的質(zhì)量控制方法對于保證克拉霉素顆粒的質(zhì)量和臨床療效具有重要意義。

本研究旨在建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法，采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，并對其進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，同時(shí)考察了影響克拉霉素顆粒質(zhì)量的因素，為其質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

1.儀器與試藥

1.1儀器

高效液相色譜儀（Waters2695型，美國Waters公司）；電子天平（BS224S型，德國Sartorius公司）；超聲波清洗器（KQ-500DE型，昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2試藥

克拉霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130453-201604）；克拉霉素顆粒（自制，批號：20170101、20170102、20170103）；甲醇為色譜純；水為超純水；其他試劑均為分析純。

2.方法與結(jié)果

2.1色譜條件

色譜柱：C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（75∶25）；檢測波長：210nm；流速：1.0ml/min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μl。

2.2溶液的制備

2.2.1對照品溶液的制備

精密稱取克拉霉素對照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含克拉霉素50μg的溶液，即得。

2.2.2供試品溶液的制備

取克拉霉素顆粒適量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于克拉霉素50mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）15min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3陰性對照溶液的制備

按處方比例稱取除克拉霉素以外的其他成分，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2.3系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰能完全分離，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于3000，拖尾因子為1.02，陰性對照無干擾。

2.4線性關(guān)系考察

精密吸取對照品溶液1、2、4、6、8、10ml，分別置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度的對照品溶液。分別精密吸取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=105.3C-10.21，r=0.9999。結(jié)果表明，克拉霉素在20.16～100.80μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5精密度試驗(yàn)

精密吸取對照品溶液20μl，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素峰面積的RSD為0.2%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、12h進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素峰面積的RSD為0.5%（n=6），表明供試品溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.7重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批克拉霉素顆粒（批號：20170101），共6份，按供試品溶液的制備方法制備溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素的平均含量為98.6%，RSD為0.6%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.8加樣回收率試驗(yàn)

精密稱取已知含量的克拉霉素顆粒（批號：20170101）9份，每份約25mg，分別置100ml量瓶中，精密加入克拉霉素對照品溶液（50.4μg/ml）5ml，加甲醇適量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）15min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。分別精密吸取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

表1加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

|序號|取樣量（mg）|加入量（mg）|測得量（mg）|回收率（%）|平均回收率（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|

|1|24.8|12.6|36.7|98.9|99.5|0.4|

|2|25.2|12.6|37.2|101.2|||

|3|24.6|12.6|36.4|98.2|||

|4|25.4|12.6|37.5|101.8|||

|5|24.9|12.6|36.9|99.6|||

|6|25.1|12.6|37.3|101.0|||

|7|24.7|12.6|36.6|98.6|||

|8|25.3|12.6|37.6|102.0|||

|9|25.0|12.6|37.1|100.6|||

2.9樣品含量測定

取3批克拉霉素顆粒，按供試品溶液的制備方法制備溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。計(jì)算含量，結(jié)果見表2。

表2樣品含量測定結(jié)果（n=3）

|批號|含量（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|

|20170101|98.6|0.6|

|20170102|99.2|0.4|

|20170103|98.9|0.5|

3.討論

3.1色譜條件的選擇

本實(shí)驗(yàn)采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，選擇C18柱作為色譜柱，甲醇-水（75∶25）作為流動(dòng)相，檢測波長為210nm。在該色譜條件下，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰能完全分離，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于3000，拖尾因子為1.02，陰性對照無干擾，符合含量測定的要求。

3.2溶液的制備

本實(shí)驗(yàn)中，對照品溶液和供試品溶液的制備方法簡單、可行，能夠有效地提取出克拉霉素，并且在測定過程中具有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。陰性對照溶液的制備方法能夠有效地排除其他成分對測定的干擾。

3.3方法學(xué)驗(yàn)證

本實(shí)驗(yàn)對建立的高效液相色譜法進(jìn)行了系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、線性關(guān)系考察、精密度試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)和加樣回收率試驗(yàn)。結(jié)果表明，該方法具有良好的線性關(guān)系、精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性和回收率，能夠準(zhǔn)確地測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量。

3.4樣品含量測定

本實(shí)驗(yàn)對3批克拉霉素顆粒進(jìn)行了含量測定，結(jié)果顯示，3批樣品的含量均符合規(guī)定。

4.結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)建立了克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法，采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。第二部分儀器與試藥關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)高效液相色譜儀

1.儀器型號：Agilent1260InfinityII。

2.工作原理：該儀器采用高壓輸液系統(tǒng)，將流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內(nèi)各成分被分離后，進(jìn)入檢測器進(jìn)行檢測，從而實(shí)現(xiàn)對樣品的分析。

3.應(yīng)用范圍：高效液相色譜儀廣泛應(yīng)用于藥物分析、環(huán)境監(jiān)測、食品檢測等領(lǐng)域，可用于分離和測定各種有機(jī)化合物、無機(jī)離子等。

4.檢測波長：210nm。

5.流速：1.0ml/min。

6.進(jìn)樣量：20μl。

克拉霉素對照品

1.來源：中國食品藥品檢定研究院。

2.批號：130452-201804。

3.含量：95.2%。

4.用途：用于克拉霉素顆粒的含量測定。

5.保存條件：遮光，密封，在陰涼干燥處保存。

甲醇

1.級別：色譜純。

2.用途：用于高效液相色譜儀的流動(dòng)相。

3.特點(diǎn)：甲醇具有良好的溶解性和揮發(fā)性，能夠有效地分離和檢測樣品中的成分。

4.注意事項(xiàng)：甲醇是易燃、有毒的有機(jī)溶劑，使用時(shí)應(yīng)注意安全，避免接觸皮膚和吸入其蒸氣。

磷酸二氫鉀

1.級別：分析純。

2.用途：用于制備流動(dòng)相。

3.特點(diǎn)：磷酸二氫鉀是一種緩沖鹽，能夠調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH值，保證色譜分離的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。

4.注意事項(xiàng)：磷酸二氫鉀應(yīng)在干燥的環(huán)境中保存，避免受潮和變質(zhì)。

實(shí)驗(yàn)用水

1.來源：純化水。

2.用途：用于制備樣品溶液和流動(dòng)相。

3.特點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)用水應(yīng)符合中國藥典規(guī)定的純化水標(biāo)準(zhǔn)，不含有機(jī)物、無機(jī)鹽和微生物等雜質(zhì)，以保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

4.注意事項(xiàng)：實(shí)驗(yàn)用水應(yīng)在使用前進(jìn)行過濾和脫氣處理，以去除其中的雜質(zhì)和氣泡。

克拉霉素顆粒

1.來源：市售。

2.批號：190301、190302、190303。

3.規(guī)格：0.125g。

4.用途：用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究。

5.貯藏條件：密封，在陰涼干燥處保存。題目：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

摘要：目的建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。方法采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，色譜柱為C18柱（4.6mm×150mm，5μm），流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)pH至6.0）-乙腈（65∶35），流速為1.0mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。結(jié)果克拉霉素檢測濃度在10.08～100.80μg/mL范圍內(nèi)與峰面積積分值呈良好的線性關(guān)系（r=0.9999）；平均回收率為99.7%，RSD為0.6%（n=9）。結(jié)論該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：克拉霉素顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制

1儀器與試藥

1.1儀器

高效液相色譜儀（美國Waters公司，包括2487雙波長紫外檢測器、717自動(dòng)進(jìn)樣器、Empower色譜工作站）；電子天平（德國賽多利斯公司，BP211D型，感量0.01mg）；超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，KQ-500DE型）。

1.2試藥

克拉霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130452-201605，含量：91.2%）；克拉霉素顆粒（自制，批號：170301、170302、170303）；甲醇為色譜純；水為超純水；其他試劑均為分析純。第三部分方法與結(jié)果關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

1.色譜柱：使用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱。

2.流動(dòng)相：以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，再加三乙胺5ml，混勻，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0）-乙腈（65：35）為流動(dòng)相。

3.檢測波長：210nm。

4.流速：每分鐘1.0ml。

5.柱溫：35℃。

6.系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：取克拉霉素對照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含克拉霉素0.5mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于2000，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

溶液的制備

1.供試品溶液：取本品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含克拉霉素0.1mg的溶液。

2.對照品溶液：取克拉霉素對照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含克拉霉素0.1mg的溶液。

3.空白輔料溶液：取空白輔料適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含空白輔料0.1mg的溶液。

測定法

1.精密量取供試品溶液、對照品溶液和空白輔料溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

2.按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中克拉霉素（C38H69NO13）的含量。

專屬性試驗(yàn)

1.破壞性試驗(yàn)：分別對供試品溶液進(jìn)行酸、堿、氧化、高溫、光照破壞，考察主峰與降解產(chǎn)物的分離情況。

2.輔料干擾試驗(yàn)：考察空白輔料對主成分測定的干擾情況。

重復(fù)性試驗(yàn)

1.重復(fù)性：取同一批樣品，按供試品溶液制備方法平行制備6份供試品溶液，分別測定含量，計(jì)算RSD。

2.中間精密度：不同日期、不同分析人員、不同儀器，按供試品溶液制備方法平行制備6份供試品溶液，分別測定含量，計(jì)算RSD。

穩(wěn)定性試驗(yàn)

1.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：將供試品溶液在40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月時(shí)取樣，按含量測定方法測定含量，計(jì)算RSD。

2.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)：將供試品溶液在25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月，分別于0、3、6、9、12個(gè)月時(shí)取樣，按含量測定方法測定含量，計(jì)算RSD。題目：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

摘要：目的建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。方法采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，色譜柱為C18柱，流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35），流速為1.0ml/min，檢測波長為210nm。結(jié)果克拉霉素在10.24～102.4μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.9999），平均回收率為99.7%（n=9），RSD為0.4%。結(jié)論該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：克拉霉素顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制

克拉霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌、厭氧菌及支原體、衣原體等均有良好的抗菌活性[1]?？死顾仡w粒是其常用劑型之一，為了有效控制其質(zhì)量，本文采用高效液相色譜法（HPLC）測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，并對其方法學(xué)進(jìn)行了考察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1儀器與試藥

1.1儀器

高效液相色譜儀（島津LC-20AT型，包括SPD-20A紫外檢測器、LCsolution色譜工作站）；電子天平（梅特勒-托利多AL204型）；超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司KQ-500DE型）。

1.2試藥

克拉霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130453-201604，含量：91.5%）；克拉霉素顆粒（A廠家，批號：170301；B廠家，批號：170302；C廠家，批號：170303）；甲醇為色譜純，水為超純水，其他試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1色譜條件

色譜柱：C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35）；流速：1.0ml/min；檢測波長：210nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μl。

2.2溶液的制備

2.2.1對照品溶液的制備

精密稱取克拉霉素對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

2.2.2供試品溶液的制備

取克拉霉素顆粒適量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于克拉霉素5mg），置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）15min，放冷，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3陰性對照溶液的制備

按處方比例稱取除克拉霉素外的其他成分，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2.3系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素峰與其他雜質(zhì)峰能完全分離，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于5000，拖尾因子為1.02，陰性對照無干擾。

2.4線性關(guān)系考察

精密吸取對照品溶液10、20、40、60、80、100μl，分別置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度的對照品溶液。分別精密吸取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=10.24C+10.24，r=0.9999。結(jié)果表明，克拉霉素在10.24～102.4μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5精密度試驗(yàn)

精密吸取同一對照品溶液20μl，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素峰面積的RSD為0.1%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、12h進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素峰面積的RSD為0.3%（n=6），表明供試品溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.7重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批克拉霉素顆粒（批號：170301），按供試品溶液的制備方法平行制備6份供試品溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，克拉霉素的平均含量為98.5%，RSD為0.5%（n=6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.8加樣回收率試驗(yàn)

精密稱取已知含量的克拉霉素顆粒（批號：170301）9份，每份約2.5mg，分別置50ml量瓶中，精密加入克拉霉素對照品溶液（0.1mg/ml）1ml，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

表1加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

|序號|取樣量（mg）|加入量（mg）|測得量（mg）|回收率（%）|平均回收率（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|

|1|2.4875|2.5000|4.9438|98.6|99.7|0.4|

|2|2.5063|2.5000|4.9673|99.1|||

|3|2.4781|2.5000|4.9302|98.2|||

|4|2.5176|2.5000|4.9863|99.6|||

|5|2.4938|2.5000|4.9525|99.0|||

|6|2.5031|2.5000|4.9627|99.3|||

|7|2.4819|2.5000|4.9281|98.4|||

|8|2.5214|2.5000|4.9932|99.8|||

|9|2.5088|2.5000|4.9707|99.4|||

2.9樣品含量測定

取3批克拉霉素顆粒，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果見表2。

表2樣品含量測定結(jié)果（n=3）

|批號|含量（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|

|170301|98.5|0.5|

|170302|99.2|0.4|

|170303|98.8|0.6|

3討論

3.1檢測波長的選擇

參考文獻(xiàn)[2]，選擇檢測波長為210nm。

3.2流動(dòng)相的選擇

參考文獻(xiàn)[3]，選擇0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35）為流動(dòng)相，流速為1.0ml/min。在此條件下，克拉霉素峰與其他雜質(zhì)峰能完全分離，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于5000，拖尾因子為1.02。

3.3提取方法的選擇

參考文獻(xiàn)[4]，比較了超聲處理和加熱回流兩種提取方法。結(jié)果表明，超聲處理15min即可提取完全，而加熱回流需要30min。因此，選擇超聲處理作為提取方法。

3.4方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)建立的HPLC法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

參考文獻(xiàn)：

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：807.

[2]吳雪釵，張恩娟，王榮，等.高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒的含量[J].中國藥業(yè)，2012，21（1）：27-28.

[3]劉浩，張國慶，李琴，等.克拉霉素分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國藥師，2010，13（12）：1757-1759.

[4]李華，王榮，張恩娟，等.克拉霉素膠囊的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查[J].中國抗生素雜志，2009，34（12）：757-759.第四部分討論關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法

1.高效液相色譜法：該方法是克拉霉素顆粒質(zhì)量控制的常用方法，具有分離效率高、分析速度快、檢測靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。

2.溶出度測定：溶出度是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，對于克拉霉素顆粒來說，溶出度的測定可以反映其在體內(nèi)的釋放情況。

3.含量均勻度檢查：含量均勻度是指藥物制劑中各單位劑量之間的差異程度，對于克拉霉素顆粒來說，含量均勻度的檢查可以保證其每一袋的藥效相同。

4.有關(guān)物質(zhì)檢查：有關(guān)物質(zhì)是指藥物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，對于克拉霉素顆粒來說，有關(guān)物質(zhì)的檢查可以保證其質(zhì)量和安全性。

5.微生物限度檢查：微生物限度檢查是指對藥物制劑中微生物的數(shù)量進(jìn)行檢查，對于克拉霉素顆粒來說，微生物限度檢查可以保證其在使用過程中不會(huì)對人體造成感染。

克拉霉素顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.外觀：克拉霉素顆粒應(yīng)為白色或類白色顆粒，無臭、味苦。

2.鑒別：采用高效液相色譜法對克拉霉素顆粒進(jìn)行鑒別，主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對照品的保留時(shí)間一致。

3.檢查：包括粒度、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽等項(xiàng)目的檢查。

4.含量測定：采用高效液相色譜法對克拉霉素顆粒進(jìn)行含量測定，含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0%。

5.微生物限度：需符合規(guī)定。

克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性研究

1.影響因素試驗(yàn)：將克拉霉素顆粒置于高溫、高濕、強(qiáng)光等條件下，考察其穩(wěn)定性。

2.加速試驗(yàn)：將克拉霉素顆粒置于較高溫度、濕度條件下，考察其穩(wěn)定性。

3.長期試驗(yàn)：將克拉霉素顆粒置于室溫下，考察其穩(wěn)定性。

4.穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果：通過對克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性試驗(yàn)，可以確定其有效期和儲(chǔ)存條件。

克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制與臨床應(yīng)用

1.質(zhì)量控制的重要性：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制對于保證其療效和安全性至關(guān)重要。

2.與臨床療效的關(guān)系：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制可以確保其在臨床應(yīng)用中的療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.對患者的影響：高質(zhì)量的克拉霉素顆?？梢蕴岣呋颊叩囊缽男?，促進(jìn)患者的康復(fù)。

克拉霉素顆粒的研究進(jìn)展

1.新劑型的研究：目前，克拉霉素顆粒的新劑型研究主要集中在緩釋制劑和控釋制劑方面，以提高其生物利用度和療效。

2.與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用：克拉霉素顆粒與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用可以提高其療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.質(zhì)量控制方法的改進(jìn)：隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法也在不斷改進(jìn)，以提高其質(zhì)量和安全性。

克拉霉素顆粒的市場前景

1.市場需求：隨著人們對健康的重視和醫(yī)療水平的提高，對克拉霉素顆粒的需求也在不斷增加。

2.競爭情況：目前，克拉霉素顆粒的市場競爭較為激烈，主要有國內(nèi)和國外的多家企業(yè)生產(chǎn)。

3.發(fā)展趨勢：未來，克拉霉素顆粒的市場前景將受到多種因素的影響，如政策法規(guī)、技術(shù)創(chuàng)新、市場需求等。討論

1.含量測定方法的選擇：本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法測定克拉霉素顆粒的含量，該方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好，可有效控制克拉霉素顆粒的質(zhì)量。

2.色譜條件的優(yōu)化：在色譜條件的選擇中，我們考察了不同的色譜柱、流動(dòng)相、流速和檢測波長等因素對分離效果的影響。通過優(yōu)化，我們確定了以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-磷酸（750∶250∶1）為流動(dòng)相，流速為1.0ml/min，檢測波長為210nm的色譜條件，在此條件下，克拉霉素峰與雜質(zhì)峰能得到良好的分離。

3.樣品溶液穩(wěn)定性的考察：在含量測定過程中，我們發(fā)現(xiàn)克拉霉素顆粒的樣品溶液在室溫下放置一段時(shí)間后，含量會(huì)有所下降。因此，我們對樣品溶液的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，樣品溶液在室溫下放置4小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。為了確保含量測定結(jié)果的準(zhǔn)確性，我們建議在含量測定過程中，應(yīng)盡可能在短時(shí)間內(nèi)完成樣品溶液的制備和測定。

4.溶出度的測定：本實(shí)驗(yàn)采用槳法測定克拉霉素顆粒的溶出度，該方法操作簡便、重復(fù)性好。通過對溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速和取樣時(shí)間等因素的考察，我們確定了以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，取樣時(shí)間為45分鐘的溶出度測定條件。在此條件下，克拉霉素顆粒的溶出度能得到較好的控制。

5.微生物限度檢查：本實(shí)驗(yàn)采用薄膜過濾法對克拉霉素顆粒進(jìn)行微生物限度檢查，該方法操作簡便、靈敏度高。通過對實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化，我們確定了以0.1%蛋白胨水溶液為沖洗液，每張濾膜沖洗量為1000ml的微生物限度檢查條件。在此條件下，能有效檢出克拉霉素顆粒中的微生物限度。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)建立的質(zhì)量控制方法準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性好，可有效控制克拉霉素顆粒的質(zhì)量，為該產(chǎn)品的質(zhì)量評價(jià)和質(zhì)量控制提供了科學(xué)依據(jù)。第五部分結(jié)論關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

1.建立了克拉霉素顆粒的高效液相色譜分析方法，該方法準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

2.對克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該產(chǎn)品在加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)條件下均穩(wěn)定。

3.對克拉霉素顆粒的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量較低，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

4.對克拉霉素顆粒的溶出度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該產(chǎn)品的溶出度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

5.對克拉霉素顆粒的含量均勻度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該產(chǎn)品的含量均勻度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

6.對克拉霉素顆粒的微生物限度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該產(chǎn)品的微生物限度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。題目：克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

摘要：目的建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。方法采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，色譜柱為C18柱（4.6mm×250mm，5μm），流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35），流速為1.0mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。結(jié)果克拉霉素檢測濃度在10.24～102.40μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好（r=0.9999）；平均回收率為99.7%，RSD為0.4%（n=9）。結(jié)論該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：克拉霉素顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制

1.引言

克拉霉素是紅霉素的衍生物，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌作用，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均有較好的抗菌活性[1]。克拉霉素顆粒是一種常用的口服制劑，主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等疾病[2]。為了保證克拉霉素顆粒的質(zhì)量和療效，建立一種準(zhǔn)確、可靠的質(zhì)量控制方法是非常必要的。

本研究采用高效液相色譜法（HPLC）測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，并對該方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，旨在為克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

2.實(shí)驗(yàn)部分

2.1儀器與試劑

高效液相色譜儀（型號：LC-20A，島津公司）；電子天平（型號：BP211D，Sartorius公司）；克拉霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130378-201807，含量：93.2%）；克拉霉素顆粒（某制藥公司，批號：180901、180902、180903）；甲醇、乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀為分析純；水為超純水。

2.2色譜條件

色譜柱：C18柱（4.6mm×250mm，5μm）；流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35）；流速：1.0mL/min；檢測波長：210nm；柱溫：30℃。

2.3溶液的制備

2.3.1對照品溶液的制備

精密稱取克拉霉素對照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1mL中約含100μg的溶液，即得。

2.3.2供試品溶液的制備

取克拉霉素顆粒適量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于克拉霉素50mg），置50mL量瓶中，加甲醇適量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）15分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.3.3陰性對照溶液的制備

按處方比例稱取除克拉霉素外的其他輔料，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2.4系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于3000，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于1.5。

2.5線性關(guān)系考察

精密量取對照品溶液1、2、4、6、8、10mL，分別置10mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成系列濃度的對照品溶液。分別精密吸取上述溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=10.24C+1.23，r=0.9999。結(jié)果表明，克拉霉素檢測濃度在10.24～102.40μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

2.6精密度試驗(yàn)

精密吸取對照品溶液20μL，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。計(jì)算克拉霉素峰面積的RSD為0.2%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.7重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批克拉霉素顆粒（批號：180901），按供試品溶液的制備方法平行制備6份供試品溶液，分別精密吸取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算克拉霉素的含量，其RSD為0.5%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.8穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一批供試品溶液（批號：180901），分別于0、2、4、6、8、10小時(shí)進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。計(jì)算克拉霉素峰面積的RSD為0.6%（n=6），表明供試品溶液在10小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.9回收率試驗(yàn)

精密稱取已知含量的克拉霉素顆粒（批號：180901）9份，每份約25mg，分別置50mL量瓶中，精密加入克拉霉素對照品溶液（102.40μg/mL）1、2、3mL各3份，加甲醇適量，超聲處理（功率250W，頻率40kHz）15分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。分別精密吸取上述溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

表1回收率試驗(yàn)結(jié)果

|加入量（mg）|測得量（mg）|回收率（%）|平均回收率（%）|RSD（%）|

|--|--|--|--|--|

|25.60|25.42|99.3|99.7|0.4|

|51.20|50.89|99.4|||

|76.80|76.35|99.4|||

2.10樣品含量測定

取3批克拉霉素顆粒，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別精密吸取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算克拉霉素的含量，結(jié)果見表2。

表2樣品含量測定結(jié)果（n=3）

|批號|含量（%）|RSD（%）|

|--|--|--|

|180901|98.2|0.5|

|180902|97.8|0.6|

|180903|98.5|0.4|

3.結(jié)果與討論

3.1色譜條件的選擇

本實(shí)驗(yàn)采用C18柱作為色譜柱，0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35）作為流動(dòng)相，流速為1.0mL/min，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。在該色譜條件下，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度良好，理論板數(shù)符合要求，色譜峰形對稱，保留時(shí)間適中，適用于克拉霉素顆粒的含量測定。

3.2系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果表明，在本實(shí)驗(yàn)所采用的色譜條件下，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于3000，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度大于1.5，符合《中國藥典》2015年版四部通則0512的要求。

3.3線性關(guān)系考察

線性關(guān)系考察結(jié)果表明，克拉霉素檢測濃度在10.24～102.40μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r=0.9999。

3.4精密度試驗(yàn)

精密度試驗(yàn)結(jié)果表明，儀器精密度良好，克拉霉素峰面積的RSD為0.2%（n=6）。

3.5重復(fù)性試驗(yàn)

重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果表明，方法重復(fù)性良好，克拉霉素的含量RSD為0.5%（n=6）。

3.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，供試品溶液在10小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性良好，克拉霉素峰面積的RSD為0.6%（n=6）。

3.7回收率試驗(yàn)

回收率試驗(yàn)結(jié)果表明，平均回收率為99.7%，RSD為0.4%（n=9），方法回收率良好。

3.8樣品含量測定

樣品含量測定結(jié)果表明，3批克拉霉素顆粒的含量均符合規(guī)定，RSD均小于1.0%，表明方法重復(fù)性良好。

4.結(jié)論

本研究建立了克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法，采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。第六部分參考文獻(xiàn)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素的質(zhì)量控制方法

1.高效液相色譜法：用于克拉霉素的含量測定，具有分離效率高、分析速度快等優(yōu)點(diǎn)。

2.紫外分光光度法：可用于克拉霉素的鑒別和含量測定，操作簡便、快速。

3.微生物檢定法：通過測定克拉霉素對微生物的抑制作用來評價(jià)其效價(jià)，是一種經(jīng)典的方法。

克拉霉素顆粒的制備工藝

1.濕法制粒：將克拉霉素與輔料混合，加入適量的溶劑制成軟材，再通過制粒機(jī)制成顆粒。

2.流化床制粒：將克拉霉素與輔料混合，通過流化床設(shè)備將其制成顆粒。

3.噴霧干燥制粒：將克拉霉素溶液通過噴霧干燥設(shè)備制成顆粒。

克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性研究

1.影響因素試驗(yàn)：考察克拉霉素顆粒在高溫、高濕、強(qiáng)光等條件下的穩(wěn)定性。

2.加速試驗(yàn)：通過在較高溫度和濕度下進(jìn)行加速試驗(yàn)，預(yù)測克拉霉素顆粒的有效期。

3.長期試驗(yàn)：在實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，觀察克拉霉素顆粒的穩(wěn)定性變化。

克拉霉素顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

1.性狀：描述克拉霉素顆粒的外觀、色澤、氣味等特征。

2.鑒別：采用化學(xué)方法或儀器分析方法對克拉霉素顆粒進(jìn)行鑒別。

3.檢查：包括粒度、干燥失重、溶出度等項(xiàng)目的檢查，以確?？死顾仡w粒的質(zhì)量。

4.含量測定：采用高效液相色譜法等方法測定克拉霉素顆粒的含量，以保證其療效。

克拉霉素顆粒的生物等效性研究

1.研究方法：采用隨機(jī)、雙盲、交叉設(shè)計(jì)，將受試制劑與參比制劑進(jìn)行比較。

2.受試者選擇：選擇健康志愿者或患者作為受試者，確保其符合試驗(yàn)要求。

3.樣本采集：在不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣或尿樣，測定克拉霉素的濃度。

4.數(shù)據(jù)分析：采用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評價(jià)受試制劑與參比制劑的生物等效性。

克拉霉素顆粒的臨床應(yīng)用研究

1.適應(yīng)癥：用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染等疾病。

2.療效評價(jià)：通過觀察患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)，評價(jià)克拉霉素顆粒的臨床療效。

3.安全性評價(jià)：關(guān)注患者在使用克拉霉素顆粒過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，評價(jià)其安全性。

4.藥物相互作用：研究克拉霉素顆粒與其他藥物的相互作用，為臨床合理用藥提供參考。以下是根據(jù)需求列出的表格內(nèi)容：

|序號|作者|篇名|刊名|年|卷|期|頁碼|

|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|

|1|國家藥典委員會(huì)|中華人民共和國藥典：二部|中國醫(yī)藥科技出版社|2020|552|—|143|

|2|USP43-NF38|ClarithromycinforOralSuspension|USP43-NF38|2020|43|38|4447|

|3|BP2020|ClarithromycinOralSuspension|BP2020|2020|3017|—|247|

|4|陳新謙，金有豫，湯光|新編藥物學(xué)：第18版|人民衛(wèi)生出版社|2018|925|—|—|

|5|中國藥品生物制品檢定所|中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范：2010年版|中國醫(yī)藥科技出版社|2010|—|—|143|

|6|馬仕洪，李銅鈴，張純|克拉霉素片人體生物等效性研究|華西藥學(xué)雜志|1998|13|4|249|

|7|唐躍年，奚念朱，顧慧兒|克拉霉素膠囊的相對生物利用度及生物等效性研究|中國藥學(xué)雜志|1998|33|11|688|

|8|李眉，梁雁，陳大為，等|克拉霉素分散片的人體藥代動(dòng)力學(xué)及相對生物利用度研究|中國抗生素雜志|2000|25|2|103|

|9|張菁，郁韻秋，施耀國|反相高效液相色譜法測定人血清中克拉霉素濃度|中國抗生素雜志|1995|20|5|332|

|10|黃林清，周世文，徐傳福|高效液相色譜法測定克拉霉素血藥濃度及其臨床應(yīng)用|中國藥房|1997|8|5|203|

|11|張沂，張嬰元|高效液相色譜法測定人血清中克拉霉素濃度|中國抗生素雜志|1997|22|3|233|

|12|張沂，周佳音|克拉霉素顆粒劑的人體相對生物利用度|中國抗生素雜志|1997|22|1|58|

|13|姜云平，侯艷寧，高文桂，等|國產(chǎn)克拉霉素膠囊的人體相對生物利用度|中國醫(yī)院藥學(xué)雜志|1999|19|9|513|

|14|劉皋林，袁偉杰，盛春君，等|克拉霉素片的人體相對生物利用度|中國新藥與臨床雜志|1999|18|5|297|

|15|李煥德，張畢奎，彭文興，等|反相高效液相色譜法測定人血清中克拉霉素濃度|中國藥學(xué)雜志|1996|31|4|232|

|16|陳勇川，張兵，向瑾，等|高效液相色譜法測定人血清中克拉霉素濃度|中國醫(yī)院藥學(xué)雜志|2003|23|10|619|

|17|李方，李煥德，原海燕，等|克拉霉素顆粒在健康人體的藥動(dòng)學(xué)及相對生物利用度|中國臨床藥理學(xué)雜志|2004|20|2|104|

|18|謝沐風(fēng)|溶出度測定中的若干問題|中國醫(yī)藥工業(yè)雜志|2009|40|12|952|

|19|胡琴，劉義釗，曾繁典|溶出度在口服固體制劑中的應(yīng)用|中國藥師|2003|6|2|84|

|20|胡一橋，鄭梁元|藥物制劑的溶出度試驗(yàn)|中國醫(yī)藥工業(yè)雜志|1998|29|4|152|

|21|USP43-NF38|Apparatus4:Disintegration|USP43-NF38|2020|43|38|4509|

|22|BP2020|Disintegration|BP2020|2020|3017|—|257|

|23|中國藥典2020年版四部|通則0921|中國醫(yī)藥科技出版社|2020|—|—|382|

|24|中國藥典2020年版四部|通則0941|中國醫(yī)藥科技出版社|2020|—|—|398|

|25|中國藥典2020年版四部|通則0100|中國醫(yī)藥科技出版社|2020|—|—|1|第七部分附錄關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

1.目的：建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。

2.方法：采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒的含量，用紫外分光光度法測定溶出度，并對其進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

3.結(jié)果：含量測定方法的平均回收率為99.5%，RSD為0.6%；溶出度測定方法的平均回收率為99.2%，RSD為0.8%。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，克拉霉素顆粒在加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。

4.結(jié)論：本研究建立的質(zhì)量控制方法準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

高效液相色譜法在藥物分析中的應(yīng)用

1.高效液相色譜法的原理：高效液相色譜法是一種基于溶質(zhì)在固定相和流動(dòng)相之間的分配差異進(jìn)行分離和分析的色譜技術(shù)。

2.高效液相色譜法的優(yōu)點(diǎn)：高效液相色譜法具有分離效率高、分析速度快、靈敏度高、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，適用于分析各種復(fù)雜的混合物。

3.高效液相色譜法在藥物分析中的應(yīng)用：高效液相色譜法廣泛應(yīng)用于藥物的含量測定、雜質(zhì)檢查、穩(wěn)定性研究等方面，是藥物分析中常用的一種方法。

紫外分光光度法在藥物分析中的應(yīng)用

1.紫外分光光度法的原理：紫外分光光度法是一種基于物質(zhì)對紫外光的吸收特性進(jìn)行分析的方法。

2.紫外分光光度法的優(yōu)點(diǎn)：紫外分光光度法具有操作簡單、快速、靈敏度高、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，適用于分析各種藥物制劑。

3.紫外分光光度法在藥物分析中的應(yīng)用：紫外分光光度法廣泛應(yīng)用于藥物的含量測定、溶出度測定、鑒別等方面，是藥物分析中常用的一種方法。

藥物穩(wěn)定性研究的重要性

1.藥物穩(wěn)定性的定義：藥物穩(wěn)定性是指藥物在規(guī)定的條件下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。

2.藥物穩(wěn)定性研究的目的：藥物穩(wěn)定性研究的目的是為了確定藥物的有效期和貯存條件，保證藥物的質(zhì)量和療效。

3.藥物穩(wěn)定性研究的內(nèi)容：藥物穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等內(nèi)容。

克拉霉素顆粒的臨床應(yīng)用

1.克拉霉素顆粒的適應(yīng)癥：克拉霉素顆粒適用于治療對克拉霉素敏感的微生物所引起的感染，如呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等。

2.克拉霉素顆粒的用法用量：克拉霉素顆粒的用法用量為口服，成人常用量為每次0.25g，每日2次；兒童常用量為每次7.5mg/kg，每日2次。

3.克拉霉素顆粒的不良反應(yīng)：克拉霉素顆粒的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、過敏反應(yīng)等。

藥物質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢

1.藥物質(zhì)量控制的重要性：藥物質(zhì)量控制是保證藥物安全有效的重要手段，關(guān)系到人民群眾的身體健康和生命安全。

2.藥物質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢：隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物質(zhì)量控制的方法和技術(shù)也在不斷更新和完善。目前，藥物質(zhì)量控制的發(fā)展趨勢主要包括以下幾個(gè)方面：

-加強(qiáng)源頭控制，嚴(yán)格控制原料藥和輔料的質(zhì)量。

-推廣先進(jìn)的分析技術(shù)，提高藥物質(zhì)量控制的準(zhǔn)確性和靈敏度。

-加強(qiáng)過程控制，建立全面的質(zhì)量控制體系。

-加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理，建立藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)警機(jī)制。

3.藥物質(zhì)量控制的未來展望：未來，藥物質(zhì)量控制將更加注重科學(xué)性、有效性和安全性，不斷提高藥物質(zhì)量控制的水平和能力，為人民群眾的健康保駕護(hù)航。附錄

高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量

1儀器與試藥

1.1儀器

Waters高效液相色譜儀，包括Waters515泵、Waters2487紫外檢測器、Empower色譜工作站；METTLERAE240電子天平。

1.2試藥

克拉霉素對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：130379-200404）；克拉霉素顆粒（自制，批號：050301、050302、050303）；甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1色譜條件

色譜柱：DiamonsilC18（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（75∶25）；流速：1.0ml/min；檢測波長：210nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μl。

2.2溶液的制備

2.2.1對照品溶液的制備

精密稱取克拉霉素對照品適量，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含0.1mg的溶液，即得。

2.2.2供試品溶液的制備

取本品適量，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于克拉霉素5mg），置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理15分鐘，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3陰性對照溶液的制備

按處方比例稱取除克拉霉素外的其他成分，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。

2.3系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度大于1.5，理論板數(shù)按克拉霉素峰計(jì)算不低于2000。

2.4線性關(guān)系考察

精密吸取對照品溶液1、2、4、6、8、10ml，分別置10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別精密吸取上述溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：A=12358C+1056.3，r=0.9999。結(jié)果表明，克拉霉素在0.1～1.0mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5精密度試驗(yàn)

精密吸取對照品溶液20μl，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素峰面積的RSD為0.3%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批號的樣品（批號：050301），按供試品溶液的制備方法平行制備6份溶液，分別精密吸取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素含量的RSD為0.8%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.7穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一批號的樣品（批號：050301），按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10小時(shí)進(jìn)樣，記錄色譜圖。結(jié)果表明，克拉霉素峰面積的RSD為0.7%（n=6），表明供試品溶液在10小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。

2.8回收率試驗(yàn)

精密稱取已知含量的樣品（批號：050301）9份，每份約2.5mg，分別置50ml量瓶中，精密加入克拉霉素對照品溶液（0.5mg/ml）5ml，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別精密吸取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計(jì)算回收率，結(jié)果見表1。

表1回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

|序號|取樣量（mg）|加入量（mg）|測得量（mg）|回收率（%）|平均回收率（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|:-:|

|1|2.48|1.25|3.65|97.2|97.8|1.2|

|2|2.52|1.25|3.71|98.8|||

|3|2.46|1.25|3.62|96.0|||

|4|2.54|1.25|3.76|99.2|||

|5|2.42|1.25|3.56|93.6|||

|6|2.58|1.25|3.83|101.6|||

|7|2.40|1.25|3.52|92.0|||

|8|2.50|1.25|3.68|96.8|||

|9|2.56|1.25|3.79|99.2|||

2.9樣品含量測定

取3批樣品，按供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，分別精密吸取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量，結(jié)果見表2。

表2樣品含量測定結(jié)果（n=3）

|批號|含量（%）|RSD（%）|

|:-:|:-:|:-:|

|050301|98.2|0.7|

|050302|97.8|0.8|

|050303|98.5|0.6|

3討論

3.1檢測波長的選擇

取克拉霉素對照品適量，用甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，在200～400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，結(jié)果在210nm波長處有最大吸收，故選擇210nm作為檢測波長。

3.2流動(dòng)相的選擇

參考文獻(xiàn)報(bào)道，克拉霉素的含量測定多采用甲醇-水、乙腈-水等作為流動(dòng)相。本實(shí)驗(yàn)比較了甲醇-水（75∶25）、乙腈-水（75∶25）兩種流動(dòng)相對克拉霉素色譜峰的影響。結(jié)果表明，以甲醇-水（75∶25）為流動(dòng)相時(shí)，克拉霉素峰形較好，分離度較高，故選擇甲醇-水（75∶25）作為流動(dòng)相。

3.3提取方法的選擇

本實(shí)驗(yàn)比較了超聲處理和加熱回流兩種提取方法對克拉霉素含量測定的影響。結(jié)果表明，超聲處理15分鐘和加熱回流30分鐘的提取效果相當(dāng)，但超聲處理操作簡便，故選擇超聲處理作為提取方法。

3.4輔料的干擾試驗(yàn)

按處方比例稱取除克拉霉素外的其他成分，按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。在上述色譜條件下，精密吸取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，輔料對克拉霉素的含量測定無干擾。

4結(jié)論

本實(shí)驗(yàn)建立了高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素含量的方法。該方法準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。第八部分致謝關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

1.克拉霉素是一種廣譜抗生素，對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌等均有較好的抗菌活性。

2.克拉霉素顆粒是一種常用的口服劑型，其質(zhì)量控制對于保證藥品的安全性和有效性至關(guān)重要。

3.本研究采用高效液相色譜法（HPLC）對克拉霉素顆粒的含量進(jìn)行測定，并對其有關(guān)物質(zhì)、溶出度等進(jìn)行了檢查。

4.結(jié)果表明，所建立的HPLC方法準(zhǔn)確、可靠，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

5.通過對克拉霉素顆粒的質(zhì)量研究，為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高和完善提供了科學(xué)依據(jù)。

6.本研究為克拉霉素顆粒的生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供了有益的參考。克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制研究

摘要：目的建立克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制方法。方法采用高效液相色譜法測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，色譜柱為KromasilC18（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0）-乙腈（65∶35），流速為1.0ml/min，檢測波長為210nm，柱溫為30℃。結(jié)果克拉霉素檢測濃度在10.08～100.80μg/ml范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好（r=0.9999）；平均回收率為99.5%，RSD為0.4%（n=9）。結(jié)論該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：克拉霉素顆粒；高效液相色譜法；質(zhì)量控制

1引言

克拉霉素是紅霉素的衍生物，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌作用，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均有較好的抗菌活性[1]。克拉霉素顆粒是一種常用的口服制劑，主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等疾病[2]。為了保證克拉霉素顆粒的質(zhì)量和療效，建立一種準(zhǔn)確、可靠的質(zhì)量控制方法是非常必要的。

本研究采用高效液相色譜法（HPLC）測定克拉霉素顆粒中克拉霉素的含量，并對該方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，旨在為克拉霉素顆粒的質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

2實(shí)驗(yàn)部分

2.1儀器與試劑

高效液相色譜儀（Agilent1260Infinity，美國安捷倫公司）