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文檔簡(jiǎn)介
課題2藥物的分子設(shè)計(jì)與化學(xué)合成
學(xué)習(xí)目標(biāo)導(dǎo)航
1.通過阿司匹林的發(fā)展歷程以及藥物的選擇性設(shè)計(jì)的學(xué)習(xí),了解人們對(duì)藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)的
思路。(重點(diǎn))
2.了解生物電子等排、剖裂和拼合這三種修飾和改造藥物分子結(jié)構(gòu)方法的原理。
3.通過阿司匹林的生產(chǎn)實(shí)例,了解一般藥物生產(chǎn)過程中的原料路線以及生產(chǎn)工藝等問題。
(重難點(diǎn))
4.了解新世紀(jì)藥物的發(fā)展方向和重點(diǎn)研究領(lǐng)域,了解我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要作用和未來的
發(fā)展方向。
5.理解藥物設(shè)計(jì)的思路以及藥物生產(chǎn)過程中的化學(xué)問題。(難點(diǎn))
階段1認(rèn)知預(yù)習(xí)質(zhì)疑(知識(shí)梳理要點(diǎn)初探)
呵硒............_藥物的分子設(shè)計(jì)
1.阿司匹林的發(fā)展歷程
(1)歷程:水楊酸一■■阿司匹林一?賴氨匹林和緩釋阿司匹林。
(2)阿司匹林水解的反應(yīng):
/o^^COOH+H2O—>/o^^COOH+CH3COOH
nn
o—c—CH3OH
II
o
2.藥物結(jié)構(gòu)修飾和改造的原因:某些藥物雖然具有良好的藥效,但是可能在溶解性、化
學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、選擇性以及人體幽等方面存在不足。因此,人們希望通過對(duì)其進(jìn)行
結(jié)構(gòu)修飾和改造,以獲得藥效相當(dāng)而又能克服原有缺陷的新藥。
3.目前對(duì)已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要方法是生物電子等排、剖裂和拼合。
IIQ思考交流|1
1.由乙酰水楊酸獲得水楊酸時(shí),發(fā)生的反應(yīng)屬于哪種類型?
【提示】水解反應(yīng)或取代反應(yīng)。
剛城1一藥物的化學(xué)合成
1.工業(yè)上選擇原料路線著重于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的可行性,所關(guān)心的是原料是否廉價(jià)易得、生
產(chǎn)工藝是否簡(jiǎn)便、能否進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)以及產(chǎn)率高低等。
2.生產(chǎn)工藝主要指將原料經(jīng)過有關(guān)反應(yīng)制得粗產(chǎn)品,然后將粗產(chǎn)品經(jīng)過會(huì)離、提純、制
劑等一系列后處理得到所需要的產(chǎn)品的生產(chǎn)過程。對(duì)整個(gè)工藝過程,需要著重考慮的是反應(yīng)
條件、設(shè)備要求、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)等問題。
113思考交流|1
2.如何提純乙酰水楊酸的粗品?
,十日一、加口①Na£03溶液〉附砧①濃鹽酸^①乙酸乙酯蛙口
【提不】粗品,乙酰水楊酸鈉^一、4乙酰水楊酸廠>$田》精品。
②過濾②過濾、洗滌②加熱
詢新世紀(jì)藥物的展望
1.人類對(duì)藥物的要求:從以前的有效性、安全性向高效性、專一性、低毒性的方向發(fā)展。
因此,生物制品、天然藥物備受青睞。
2.在制劑方面將向長(zhǎng)效制劑、靶向制劑和智能化制劑方向發(fā)展。
3.現(xiàn)代藥物研究的科技支柱有分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、組合化學(xué)、高通量
篩選以及與藥物研究相關(guān)的信息科學(xué)與技術(shù)。
階段2合作探究通關(guān)(分組討論疑難細(xì)究)
E探掘ia藥物的分子設(shè)計(jì)
【問題導(dǎo)思】
①為什么對(duì)已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造?
【提示】克服現(xiàn)有藥物的缺陷。
②對(duì)已有藥物進(jìn)行改造的方法有哪些?
【提示】生物電子等排、剖裂、拼合。
③N?和一OH的生物電子等排體是什么?
【提小】Nz與CO,—0H與一NH?、一CHs>一SH等互為生物電子等排體。
1.阿司匹林的發(fā)展
第一階段:水楊酸。水楊酸的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為分析結(jié)構(gòu),含有酚羥基和
竣基,酚類對(duì)人體皮膚有腐蝕作用,因此水楊酸對(duì)胃腸道黏膜有較大的刺激作用。
第二階段:乙酰水楊酸。利用酯能水解的性質(zhì)把酚羥基變成酯基,用乙酰水楊酸
「匚COOH
(\/^0—fCH3)代替水楊酸,副作用明顯減輕,但乙酰水楊酸還含有竣基,能產(chǎn)生H
O
十,服用量大時(shí),對(duì)胃腸道仍有一定的刺激作用。
第三階段:賴氨匹林、緩釋阿司匹林。利用竣酸的酸性制出了一種鹽,如增加了其水溶
-2-
性,可制成針劑的賴氨匹林
COCF
+1+
H3NCH(CH2)4NH3)
后來,人們又利用功能高分子的合成方法,把乙酰水楊酸接在聚甲基丙烯酸羥乙酯上制
CH
I3
rCH_/斗OCOC:H3
成緩釋阿司匹林(七2?r)。
COOCH2cH2OOC^jj
2.藥物結(jié)構(gòu)改造的方法
(1)生物電子等排
利用生物電子等排體的相近的物理化學(xué)性質(zhì)(如一NH一、一CHz一等),設(shè)計(jì)新藥時(shí)在具有
生物活性的分子中以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)電子等排體。
⑵剖裂
對(duì)于結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的藥物,可以將其分子結(jié)構(gòu)剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu),通過對(duì)結(jié)構(gòu)與
藥效間關(guān)系的研究,找到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的新藥物。
(3)拼合
把兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效基團(tuán)相拼,融合在一個(gè)分子內(nèi),提高藥物的選擇性或藥理活性。
卜例II科學(xué)家通過乙二醇的橋梁作用把阿司匹林連接在高聚物上,制成緩釋長(zhǎng)效阿司匹
林,用于關(guān)節(jié)炎和冠心病的輔助治療,緩釋長(zhǎng)效阿司匹林的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如下:
CH3
OOCCH3
-ECH2-c玉
COOCHoCHoOOC
(1)高分子載體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為o
(2)阿司匹林連接在高分子載體上的有機(jī)反應(yīng)類型是o
(3)緩釋長(zhǎng)效阿司匹林在腸胃中變?yōu)榘⑺酒チ值幕瘜W(xué)方程式是
【解析】本題的關(guān)鍵信息是“通過乙二醇的橋梁作用把阿司匹林連接在高聚物上”,
觀察高聚物結(jié)構(gòu)可以把緩釋長(zhǎng)效阿司匹林分為三部分:①高分子載體;②阿司匹林;③作為
橋梁作用的乙二醇。在腸胃中變?yōu)榘⑺酒チ值姆磻?yīng),則屬于水解反應(yīng),從而找到正確的解題
思路。
CH3
【答案】⑴壬CH2---G^n
COOH
(2)酯化反應(yīng)(或取代反應(yīng))
CH3
酸I
-*ECH2-C士
COOCH2CH2OH
>變It訓(xùn)練
1.下列不是對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要方法的是()
A.生物電子等排B.水解
C.剖裂D.拼合
【答案】B
探究2|水楊酸合成路線的選擇
【問題導(dǎo)思】
①水楊酸的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如何書寫?
②制備水楊酸常用的原料有哪幾類?
【提示】苯酚、鄰氯苯甲酸、苯甲酸。
-4-
③工業(yè)上常用哪種原料合成水楊酸?
【提示】苯酚。
1.以苯酚鈉鹽為原料在一定溫度及壓強(qiáng)下與二氧化碳作用經(jīng)竣基轉(zhuǎn)位而制得。
OHONa
OHOH
3.以苯甲酸為原料溶于礦物油中,以銅鹽為催化劑在210?260℃時(shí)通入氮?dú)猓缓笤?/p>
175-216°C時(shí)通入空氣并控制通氣速率,交替進(jìn)行氧化而制得。
CuCQ-CU(OH)2
他(210?260℃),Q(175?216℃)
COOH
溫馨提醒
由于苯酚是常用的化工原料,并且合成水楊酸的反應(yīng)條件比較簡(jiǎn)單,故工業(yè)上常用苯酚
作為原料合成水楊酸。
卜例國苯酚是重要的化工原料,通過下列流程可合成阿司匹林、香料和一些高分子化合
物。已知:
OH
+CH3C00H
(1)寫出c的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式:一
(2)寫出反應(yīng)②的化學(xué)方程式:_______________________________________
(3)寫出G的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式:一
(4)寫出反應(yīng)⑧的化學(xué)方程式:_______________________________________
______________________________________________________________________________________________________________________________________________________O
(5)寫出反應(yīng)類型:④;⑦。
(6)下列可檢驗(yàn)阿司匹林樣品中混有水楊酸的試劑是。
a.三氯化鐵溶液B.碳酸氫鈉溶液
c.石蕊試液
-6-
OH
【解析】(1)根據(jù)題目信息D為與的加
D反應(yīng)生成C:
H20+
(2)反應(yīng)實(shí)質(zhì)是醋酸酊與酚羥基反應(yīng),生成酯和醋酸。
(3)實(shí)質(zhì)是水楊酸的羥基與竣基發(fā)生縮聚反應(yīng)。
(4)⑦的反應(yīng)產(chǎn)物F為反應(yīng)⑧是相當(dāng)于1,4-加成的加聚反應(yīng),故
〃一止o
(5)④加成反應(yīng),⑦鹵代燃的消去反應(yīng)。
OH
(6)因?yàn)榘⑺酒チ纸Y(jié)構(gòu)中無酚羥基,而水楊酸(,/^八八八口)結(jié)構(gòu)中有酚羥基,酚羥
|HCUUrl
XZ
基能與Fe"生成紫色絡(luò)合物,所以選三氯化鐵溶液。
/X
(1I
\X/
o
H+
+(CH3CO)2O-*
十CH3coOH
O
易錯(cuò)警鐘上
鹵代燃在堿、醇、加熱條件下發(fā)生消去反應(yīng);在堿、水、加熱條件下發(fā)生水解反應(yīng)。
>變It訓(xùn)練
2.下列有關(guān)用水楊酸和乙酸酎制備阿司匹林(乙酰水楊酸)的說法中不正確的是()
「COOH
G+(CHCO)O
kJ-OH32
^^COOH
《人OOCCH+CH3coOH
A.阿司匹林分子中有1個(gè)手性碳原子
B.水楊酸和阿司匹林都屬于芳香族化合物
C.可用FeCL溶液檢驗(yàn)阿司匹林中是否有未反應(yīng)的水楊酸
D.1mol阿司匹林最多可與3mol的NaOH溶液反應(yīng)
【解析】手性碳原子為碳原子上連接4個(gè)不同的原子或原子團(tuán),題中涉及的有機(jī)物碳
原子只連接3個(gè)原子或原子團(tuán),則不存在手性碳原子,故A錯(cuò)誤;水楊酸和阿司匹林都含有
苯環(huán),則屬于芳香族化合物,故B正確;水楊酸含有酚羥基,可與FeCL溶液發(fā)生顯色反應(yīng),
可鑒別,故C正確;阿司匹林的水解產(chǎn)物為水楊酸和乙酸,其中酚羥基和竣基都能與氫氧化
-8-
鈉反應(yīng),則1mol阿司匹林最多可與3mol的NaOH反應(yīng)。
【答案】A
1.藥物結(jié)構(gòu)改造的3種方法:生物電子等排、剖裂、拼合。
2.阿司匹林發(fā)展三階段的物質(zhì):水楊酸、阿司匹林、緩釋阿司匹林。
3.常見的4類生物電子等排體:N2與CO;—0H與一NH2、一CL、鹵素、一SH;一0一與一NH一、
——CH2——:——CH^=與——N=0
4.制備水楊酸的1個(gè)反應(yīng)流程:
OHONa
OHOH
COONaCOOH
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1.下列解熱鎮(zhèn)痛藥物使用效果最好的是(
A.水楊酸B.阿司匹林
C.賴氨匹林D.緩釋阿司匹林
【解析】A、B、C、D四個(gè)選項(xiàng)的前后順序正是對(duì)這種解熱鎮(zhèn)痛藥逐漸修飾完美的過程。
【答案】D
2.在阿司匹林的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式中①②③④⑤⑥分別標(biāo)出了其分子中的不同的鍵。將阿司匹林
與足量NaOH溶液共熱時(shí),發(fā)生反應(yīng)時(shí)斷鍵的位置是()
【導(dǎo)學(xué)號(hào):28920060]
A.①④
C.③④D.②⑥
【解析】與足量的NaOH溶液共熱,竣基可和NaOH發(fā)生中和反應(yīng),斷裂⑥鍵;酯基發(fā)
生水解反應(yīng),斷裂②鍵。
【答案】D
3.與一CL互為生物電子等排體的是()
B.—0H
C.—0—D.—CH=
【解析】生物電子等排體指具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子,且在分子大小、形狀(鍵角)等方面
存在相似性的不同分子或原子團(tuán)。一CL、一0H含有7個(gè)價(jià)電子,C0含有10個(gè)價(jià)電子,一0一
含有6個(gè)價(jià)電子,一CH=含有5個(gè)價(jià)電子。
【答案】B
4.阿司匹林是日常生活中應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥之一。它可由下列方法合成:
CHOCOOH
C一OH一定條件下”廣廠OH
反應(yīng)①
鄰羥基苯甲醛鄰羥基苯甲酸
-10-
oCOOHO
%c—c—ci,,-p^pO—c—CH3
反應(yīng)②
阿司匹林
下列說法正確的是()
A.鄰羥基苯甲醛分子中所有的原子不可能在同一平面
B.用酸性KMnO4溶液直接氧化鄰羥基苯甲醛可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)①
C.反應(yīng)②中加入適量的NaHCOs可提高阿司匹林的產(chǎn)率
D.與鄰羥基苯甲酸互為同分異構(gòu)體,苯環(huán)上一氯代物僅有2種且能發(fā)生銀鏡反應(yīng)的酚類
化合物共有4種
【解析】苯和甲醛都是平面型分子,則鄰羥基苯甲醛分子中所有的原子可能在同一個(gè)
平面,故A錯(cuò)誤;B.醛基和酚羥基都可被氧化,故B錯(cuò)誤;反應(yīng)②發(fā)生取代反應(yīng)生成HC1,可
與NaHCOs反應(yīng),HC1濃度降低,平衡向正反應(yīng)方向移動(dòng),故C正確;苯環(huán)上一氯代物僅有2
種且能發(fā)生銀鏡反應(yīng)的酚類化合物有兩類:一是苯環(huán)的側(cè)鏈為甲酸苯酚酯基和酚羥基,二者
處于對(duì)位,而是苯環(huán)側(cè)鏈為醛基和兩個(gè)酚羥基,且結(jié)構(gòu)對(duì)稱,共3種同分異構(gòu)體,故D不正
確。
【答案】C
5.據(jù)報(bào)道,目前我國結(jié)核病的發(fā)病率有抬頭的趨勢(shì)。抑制結(jié)核桿菌的藥物除雷米封外,
PAS—Na(對(duì)氨基水楊酸鈉)也是其中一種。它與雷米封可同時(shí)服用,可以產(chǎn)生協(xié)同作用。已知:
//~'Fe.HCkHO/~
①O"---2A
(苯胺:弱堿性、易氧化)
/f/~NKMnO,H+
②4-(^^COOH
下面是PAS-Na的一種合成路線(部分反應(yīng)的條件未注明):
濃硫酸、濃硝酸反應(yīng)I試劑X
一
A-Z—^7H6BrNO2310
N口
NaOH溶液反應(yīng)出試劑Y
-------------------------------------------------
△
HOCOONa
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