第二篇 GMP管理技術(shù)-驗證課件

第二篇GMP管理技術(shù)第八章驗證第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證是藥品GMP發(fā)展過程中的里程碑世界上第一個藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)1962年在美國誕生。GMP的理論在此后6年多時間中經(jīng)受了考驗，獲得了發(fā)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國政府所接受。1969年世界衛(wèi)生組織(WHO)GMP的公布標(biāo)志著GMP的理論和實踐從那時候起已經(jīng)從一國走向世界。2024/11/52第二篇GMP管理技術(shù)-驗證1976年6月1日美國FDA發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程(草案)”，是對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。首次將驗證以文件的形式載入GMP史冊。實踐證明，驗證使GMP的實施水平躍上一個新的臺階，是GMP發(fā)展史上新的里程碑。2024/11/53第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證的由來20世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過各種敗血癥病例的發(fā)生。1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。2024/11/54第二篇GMP管理技術(shù)-驗證1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國7個州的8所醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個病例。污染菌為歐文氏菌或陰溝腸桿菌。1972年，英國德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例。2024/11/55第二篇GMP管理技術(shù)-驗證1976年據(jù)美國會計總局的統(tǒng)計：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP(LargeVolumeParemteral，大容量注射劑)產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達(dá)700多起，其中1973年為225起。2024/11/56第二篇GMP管理技術(shù)-驗證頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液生產(chǎn)廠著手進(jìn)行全面的調(diào)查。2024/11/57第二篇GMP管理技術(shù)-驗證調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個方面：①水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；②廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；③滅菌柜的設(shè)計、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理；④產(chǎn)品的最終滅菌；⑤氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用;⑥與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；⑦儀表、儀器及實驗室管理;⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程2024/11/58第二篇GMP管理技術(shù)-驗證調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。FDA從調(diào)查的事實清楚地看出，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過程。

2024/11/59第二篇GMP管理技術(shù)-驗證FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA當(dāng)時認(rèn)為有必要制訂一個新的文件，以“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實踐。

2024/11/510第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證的概念及其分類驗證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗證驗證文件§32024/11/511第二篇GMP管理技術(shù)-驗證§1驗證的概念及其分類一、驗證的概念及內(nèi)涵驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。在藥品生產(chǎn)中，驗證是指用以證實在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中所用的廠房、設(shè)施、設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法以及其他有關(guān)的活動或系統(tǒng)，確實能達(dá)到預(yù)期目的的有文件證明的一系列活動。驗證是全方位的活動，其工作的內(nèi)容是大于且包括了制藥機(jī)械設(shè)備驗證的。2024/11/512第二篇GMP管理技術(shù)-驗證內(nèi)涵①藥廠的運(yùn)行必須以質(zhì)量保證體系為手段，有明確的“標(biāo)準(zhǔn)”，以便做到“有章可循，照章辦事”；而“標(biāo)準(zhǔn)”的確立又必須以生產(chǎn)設(shè)備、方法、規(guī)程、工藝驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)。②人員實施GMP需要按“標(biāo)準(zhǔn)”對各種過程進(jìn)行控制，實現(xiàn)過程確實受控的目標(biāo)。③過程管理遵循動態(tài)法則。

因此說驗證是制藥企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。

2024/11/513第二篇GMP管理技術(shù)-驗證內(nèi)涵是為了確保產(chǎn)品質(zhì)量。是為了證明生產(chǎn)設(shè)備及工藝穩(wěn)定可靠。是對工藝變量及其控制的科學(xué)研究。與中間控制和終產(chǎn)品檢驗共存，是對它們的補(bǔ)充。包含大量的文件工作。2024/11/514第二篇GMP管理技術(shù)-驗證二、驗證的原則驗證是藥廠對設(shè)備投用前的管理行為，所以對于制藥設(shè)備的驗證工作藥廠是實施的主體，制造方相對是客體。驗證雖與藥機(jī)廠無直接關(guān)系、但存在密切的聯(lián)系，因為藥機(jī)產(chǎn)品是藥機(jī)企業(yè)提供的，最終是要銷售和滿足使用的，要用戶滿意，就是說質(zhì)量還是要用戶來評說。所以不論從市場角度和國際規(guī)則（市場責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)）的趨勢，對于制造方來說驗證是產(chǎn)品被認(rèn)知的一種市場競爭和質(zhì)量評價的方式，從發(fā)展策略的觀點都需要藥機(jī)廠積極主動的參與驗證。2024/11/515第二篇GMP管理技術(shù)-驗證根據(jù)對這種關(guān)系的理解確立出設(shè)備驗證的三個原則，即：①明確驗證的依據(jù)，要按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和制藥工藝等要求制定驗證方案；②明確驗證的嚴(yán)肅性，規(guī)定了驗證方案的審批程序和實施步驟的要求；③明確制造方在驗證中的義務(wù)和積極配合使用方完成制藥機(jī)械（設(shè)備）驗證的要求。2024/11/516第二篇GMP管理技術(shù)-驗證三、驗證的目的

保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品?！拔募本哂袛?shù)據(jù)管理的溯源性、真實性，是實施GMP最重要的基本方法，它使產(chǎn)品無論從技術(shù)管理角度和產(chǎn)品質(zhì)量評價角度都有了確切的根據(jù)，這對制造方產(chǎn)品的更新、改進(jìn)都十分有價值資源。2024/11/517第二篇GMP管理技術(shù)-驗證四、驗證的范圍驗證范圍是依GMP要求和制藥裝備的特點及制藥工藝的條件來決定。原則上凡直接或間接影響藥品質(zhì)量的，與制藥工藝過程、質(zhì)量控制、清洗、消毒或滅菌、安全和數(shù)據(jù)真實性等方面相關(guān)的制藥機(jī)械設(shè)備，應(yīng)屬于必須進(jìn)行驗證的范圍；其它輔助作用或不對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的制藥機(jī)械及設(shè)備可不列為必須驗證的范圍。這僅是宏觀的范圍原則，至于具體到某個產(chǎn)品是否需驗證的界定應(yīng)依照上述原則由使用方按設(shè)備用途和工作介質(zhì)等因素確定。2024/11/518第二篇GMP管理技術(shù)-驗證五、驗證分類1、按驗證方式分類：前驗證同步驗證回顧驗證再驗證2024/11/519第二篇GMP管理技術(shù)-驗證前驗證：

前驗證通常指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。

前驗證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。

2024/11/520第二篇GMP管理技術(shù)-驗證同步驗證：

在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗證，即從工藝實際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達(dá)到預(yù)計要求的活動

。同步驗證實際是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，可以同時獲得兩方面的結(jié)果：一是合格的產(chǎn)品；二是驗證的結(jié)果，即“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。

2024/11/521第二篇GMP管理技術(shù)-驗證回顧性驗證：

以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析為基礎(chǔ)，旨在證實正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。同前驗證的幾個批或一個短時間運(yùn)行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗證所依托的積累的資料比較豐富；從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。2024/11/522第二篇GMP管理技術(shù)-驗證再驗證：

系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將再驗證分為下述三種類型：①藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗證；②發(fā)生變更時的“改變”性再驗證；③每隔一段時間進(jìn)行的“定期”再驗證。2024/11/523第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2、按驗證對象分類：廠房設(shè)施的驗證生產(chǎn)設(shè)備驗證質(zhì)控部門及計量部門驗證生產(chǎn)過程（工序）驗證產(chǎn)品驗證2024/11/524第二篇GMP管理技術(shù)-驗證1）、設(shè)備驗證：

所有的生產(chǎn)、包裝、實驗和研發(fā)設(shè)備，包括與生產(chǎn)直接相關(guān)的公用系統(tǒng)和計算機(jī)系統(tǒng)。

一般包括四個階段:設(shè)計確認(rèn)

(DQ):

廠房設(shè)施，公用系統(tǒng)，設(shè)備和工藝的設(shè)計符合GMP的要求。2024/11/525第二篇GMP管理技術(shù)-驗證設(shè)備驗證：

安裝確認(rèn)

(IQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備和輔助設(shè)備按照批準(zhǔn)的設(shè)計中預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)安裝，并且與生產(chǎn)廠家的要求相一致。運(yùn)行確認(rèn)

(OQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備和輔助設(shè)備在操作范圍內(nèi)按要求運(yùn)行。2024/11/526第二篇GMP管理技術(shù)-驗證設(shè)備驗證：

性能確認(rèn)

(PQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)按照設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，得到預(yù)期的結(jié)果，并且具有良好的重現(xiàn)性，或生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合規(guī)格要求。運(yùn)行的對象必須具有一定規(guī)模，可以是產(chǎn)品本身，也可以是用于模擬的替代品2024/11/527第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2）、工藝驗證：用于證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，并根據(jù)驗證的結(jié)果制定或修訂工藝規(guī)程。前驗證是在新產(chǎn)品上市前，或當(dāng)影響產(chǎn)品性質(zhì)的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化（例如均勻度）前進(jìn)行的。同步驗證是指在生產(chǎn)上市產(chǎn)品的同時進(jìn)行的驗證非經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品與已驗證過的產(chǎn)品相比，其含量或外形不同設(shè)施及設(shè)備已經(jīng)過驗證經(jīng)管理層批準(zhǔn)2024/11/528第二篇GMP管理技術(shù)-驗證工藝驗證:回顧性驗證適用于已上市的產(chǎn)品，其上市前的工藝驗證不足，通過回顧歷史生產(chǎn)、控制、檢驗數(shù)據(jù)來達(dá)到驗證的目的。驗證概念引入前就已上市的產(chǎn)品不適用于近期內(nèi)處方、設(shè)備和操作已發(fā)生變化的情況2024/11/529第二篇GMP管理技術(shù)-驗證清洗驗證適用于和產(chǎn)品接觸的設(shè)備的清洗系統(tǒng)，確保按照規(guī)程進(jìn)行清洗后，藥品、清洗劑或微生物的殘留不會對下一批或下一個產(chǎn)品造成影響。2024/11/530第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證工作的相關(guān)性2024/11/531第二篇GMP管理技術(shù)-驗證六、驗證實施的階段劃分1、預(yù)確認(rèn)(設(shè)計確認(rèn))(DQ)使用方在對制藥機(jī)械產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)時，可能面對的有定型產(chǎn)品或新產(chǎn)品，設(shè)計確認(rèn)對這兩種情況的原則只有一個，就是要符合GMP、要符合使用要求。2024/11/532第二篇GMP管理技術(shù)-驗證對于定型產(chǎn)品的設(shè)計確認(rèn)，主要是由使用方從現(xiàn)行產(chǎn)品的適用性角度上對產(chǎn)品是否滿足使用條件、環(huán)境和工藝要求上加以確認(rèn)，由于定型產(chǎn)品通常都是經(jīng)過技術(shù)或投產(chǎn)鑒定有較完整的技術(shù)資料，故實施確認(rèn)時，掌握GMP的要求和制造方提供確認(rèn)的相關(guān)產(chǎn)品資料，并將考察制造方對此類設(shè)備的經(jīng)驗、執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)、熟知GMP的程度、技術(shù)服務(wù)水平、技術(shù)資料和企業(yè)信譽(yù)等列為設(shè)計確認(rèn)的內(nèi)容即可開展確認(rèn)。2024/11/533第二篇GMP管理技術(shù)-驗證而新產(chǎn)品一般是根據(jù)市場需求或用戶特定的功能需求研發(fā)或改進(jìn)的，產(chǎn)品尚缺少實踐及時間的考驗，無論使用方選擇新產(chǎn)品還是制造方新產(chǎn)品研發(fā)都需謹(jǐn)慎對待。這主要在于新產(chǎn)品的研發(fā)存在一定的技術(shù)風(fēng)險和市場風(fēng)險，這種風(fēng)險不僅對使用方有，更多的風(fēng)險是在制造方。因此，該標(biāo)準(zhǔn)專門對制造方提出了新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)的要求來保障設(shè)計質(zhì)量、減少風(fēng)險。其新產(chǎn)品的設(shè)計確認(rèn)不是在產(chǎn)品研制出來、進(jìn)入市場之后才去確認(rèn)它的適用性，而是在新產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)階段就要開始，就要加以控制，要調(diào)研論證用戶需求與功能結(jié)構(gòu)設(shè)計的先進(jìn)合理性、可行性，通過機(jī)械設(shè)計程序中的“方案設(shè)計”、“技術(shù)設(shè)計”再到“工作圖設(shè)計”來保證產(chǎn)品設(shè)計質(zhì)量，實際上新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)指的就是對“方案設(shè)計”和“技術(shù)設(shè)計”階段工作的確認(rèn)。2024/11/534第二篇GMP管理技術(shù)-驗證對新產(chǎn)品設(shè)計要求的門檻提高了，實施的內(nèi)容也更加細(xì)化，涉及到材料、結(jié)構(gòu)、清洗或消毒滅菌、控制方式與可操作性、安全、環(huán)保及節(jié)能性、與相關(guān)設(shè)備及相關(guān)公用設(shè)施的接口等GMP對制藥設(shè)備的要求。由于新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)是在產(chǎn)品研發(fā)階段以制造方為主進(jìn)行的，新產(chǎn)品的設(shè)計確認(rèn)是保證新產(chǎn)品成功開發(fā)的關(guān)鍵性基礎(chǔ)工作，也是針對藥機(jī)產(chǎn)品設(shè)計文件有待加強(qiáng)與完善而提出的。2024/11/535第二篇GMP管理技術(shù)-驗證實施新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)要由制造方項目負(fù)責(zé)人、使用方代表和相關(guān)專家組成的設(shè)計確認(rèn)小組，充分考慮用戶需求制定設(shè)計確認(rèn)方案，對新產(chǎn)品的功能、結(jié)構(gòu)……進(jìn)行論證做出確認(rèn)結(jié)論，制造方則依據(jù)這一結(jié)論決定是否進(jìn)入產(chǎn)品制造程序或進(jìn)行新產(chǎn)品設(shè)計方案的修改。新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)形成的文件是新產(chǎn)品鑒定或產(chǎn)品投產(chǎn)鑒定的審查依據(jù)，也可作為使用方設(shè)備選型時進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)的參考。2024/11/536第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2、安裝確認(rèn)制藥機(jī)械設(shè)備安裝確認(rèn)(IQ)主要是通過設(shè)備安裝后，確認(rèn)設(shè)備的安裝符合設(shè)計要求，文件及附件齊全，通過對其檢驗并用文件的形式證明設(shè)備的存在。確認(rèn)內(nèi)容包括：2024/11/537第二篇GMP管理技術(shù)-驗證(1)文件檢查和建檔，其中包括制造方隨機(jī)提供的文件和物品，還包括使用方建立的設(shè)備管理文件與設(shè)備安裝相關(guān)的控制系統(tǒng)和公用介質(zhì)（工藝氣體、真空、水、蒸汽、冷媒等）驗收合格文件，制造方提供的設(shè)備安裝指導(dǎo)文件等是否齊全。2024/11/538第二篇GMP管理技術(shù)-驗證(2)設(shè)備安裝檢查和驗收，其中包括設(shè)備安裝地點的環(huán)境；設(shè)備安裝位置和空間滿足生產(chǎn)和維修的需要；工藝管道；電源和設(shè)備電氣系統(tǒng)的性能；設(shè)備安全與控制系統(tǒng)等符合要求。2024/11/539第二篇GMP管理技術(shù)-驗證安裝確認(rèn)和安裝在概念上是有區(qū)別的，不要將安裝確認(rèn)和安裝調(diào)試相混淆，顧名思義安裝不是安裝確認(rèn)、安裝不能替代安裝確認(rèn)，弄清這個概念的目的是要明確制、用雙方的責(zé)任和義務(wù)。安裝確認(rèn)是使用方對設(shè)備安裝的程序、文件、方法和安裝結(jié)果進(jìn)行評價的文件化工作，而產(chǎn)品的安裝及調(diào)試屬產(chǎn)品銷售服務(wù)的業(yè)務(wù)范圍，通常對大型復(fù)雜產(chǎn)品的安裝與調(diào)試至合格是制造方在交付前需盡的義務(wù)，制造方需履行合同的規(guī)定。但安裝和安裝確認(rèn)工作是可以結(jié)合和配合進(jìn)行的。2024/11/540第二篇GMP管理技術(shù)-驗證3、運(yùn)行確認(rèn)

制藥機(jī)械（設(shè)備）的運(yùn)行確認(rèn)(OQ)，主要是通過空載運(yùn)行試驗，檢查和測試設(shè)備運(yùn)行、操作和其控制性能，通過記錄并以文件形式證實制藥機(jī)械設(shè)備符合生產(chǎn)工藝的要求。

確認(rèn)內(nèi)容一般包括：設(shè)備和儀器儀表狀態(tài)、工作環(huán)境條件、驗證測試用儀器儀表和裝置；設(shè)備具備的功能；運(yùn)轉(zhuǎn)性能及技術(shù)指標(biāo)偏差；設(shè)備控制程序；機(jī)械及電氣的安全性能；使用操作人員培訓(xùn)等，確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行性能的符合性與協(xié)調(diào)性。2024/11/541第二篇GMP管理技術(shù)-驗證

這里的運(yùn)行確認(rèn)和制造方的運(yùn)行調(diào)試同樣也存在著概念的區(qū)別，其相同的地方是兩者都要進(jìn)行空負(fù)荷運(yùn)行，一個是使用方對設(shè)備運(yùn)行效果進(jìn)行認(rèn)定的過程、一個是制造方通過設(shè)備運(yùn)行進(jìn)行調(diào)試達(dá)標(biāo)的過程，目的不同，但對結(jié)果的要求是一致的，所以，實際中運(yùn)行確認(rèn)的運(yùn)行試驗和安裝調(diào)試工作有時也可以考慮同步開展的可能。2024/11/542第二篇GMP管理技術(shù)-驗證4、性能確認(rèn)制藥設(shè)備性能確認(rèn)是由使用方按驗證方案，在制藥工藝技術(shù)指導(dǎo)下進(jìn)行的工業(yè)性負(fù)載試生產(chǎn)或工藝性驗證，并做出性能確認(rèn)（PQ）的結(jié)論。通常性能確認(rèn)多采用模擬實際生產(chǎn)的方法，通過觀察、記錄、取樣檢測等手段，搜集及分析數(shù)據(jù)，證明制藥設(shè)備運(yùn)行的可靠性、穩(wěn)定性、工藝重現(xiàn)性等適應(yīng)性能。確認(rèn)內(nèi)容一般包括：在負(fù)載運(yùn)行條件下，對藥品生產(chǎn)的適用性；設(shè)備生產(chǎn)能力；藥品生產(chǎn)質(zhì)量指標(biāo)，包括藥品內(nèi)在質(zhì)量、外觀質(zhì)量、包裝質(zhì)量等；安全性能；控制精度和準(zhǔn)確性；設(shè)備負(fù)載運(yùn)行的可靠性和必要時的挑戰(zhàn)性試驗。2024/11/543第二篇GMP管理技術(shù)-驗證制造方應(yīng)提供的文件資料1）出廠文件：包括使用說明書，編寫和內(nèi)容應(yīng)符合GB9969.1的規(guī)定；合格證（質(zhì)量保證書），屬壓力容器類產(chǎn)品的按《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》的要求提供設(shè)計制造資質(zhì)證書復(fù)印件和監(jiān)檢報告；裝箱單（設(shè)備、備件、配套件清單）；儀器儀表合格證和相應(yīng)的使用說明資料；電氣（裝置或器件）使用說明書；主要外購配套件的合格證和使用說明資料。2024/11/544第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2）相關(guān)技術(shù)資料：包括操作規(guī)程、清洗規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，以上宜單獨以文本形式編制，也可在使用說明書中設(shè)專門章節(jié)；指導(dǎo)產(chǎn)品安裝、使用、維護(hù)保養(yǎng)的相關(guān)圖樣；主要材料材質(zhì)證明資料；關(guān)鍵件理化性能報告（選項）；《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》規(guī)定產(chǎn)品出廠應(yīng)提供的資料；新產(chǎn)品設(shè)計確認(rèn)的有關(guān)資料或原設(shè)計的型式試驗報告（選項）等。2024/11/545第二篇GMP管理技術(shù)-驗證七、工藝驗證目的是證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2024/11/546第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證方法試產(chǎn)前處方和生產(chǎn)操作規(guī)程的驗證；生產(chǎn)工藝驗證；產(chǎn)品工藝驗證。2024/11/547第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2024/11/548第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證的概念及其分類驗證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗證驗證文件§32024/11/549第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證組織根據(jù)不同的驗證對象，分別組建由各有關(guān)部門人員參加的驗證小組。驗證小組應(yīng)代表所有主要部門，包括開發(fā)部門、生產(chǎn)部門、工程部門、質(zhì)量保證和控制部門。2024/11/550第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證步驟制訂驗證方案組織實施驗證結(jié)果的臨時性批準(zhǔn)驗證報告及審批發(fā)放驗證證書2024/11/551第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證工作基本程序

程序任務(wù)成立驗證小組負(fù)責(zé)不同對象的驗證工作,受驗證總負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)提出驗證項目根據(jù)驗證對象，提出驗證項目，由驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項制訂驗證方案包括驗證目的、要求、標(biāo)準(zhǔn)、方法、進(jìn)度等。方案經(jīng)驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)組織實施整理數(shù)據(jù)，起草驗證報告，報驗證總負(fù)責(zé)人審批臨時性批準(zhǔn)驗證總負(fù)責(zé)人根據(jù)報告結(jié)論，決定是否臨時批準(zhǔn)出廠審批驗證報告驗證報告(草稿)經(jīng)匯報研究，提出正式報告，由驗證總負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)發(fā)放驗證證書由驗證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，出具驗證合格證書2024/11/552第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證的概念及其分類驗證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗證驗證文件§32024/11/553第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證文件驗證工作管理制度，如驗證管理、驗證工作內(nèi)容、驗證工作基本程序等；驗證方案，如驗證對象、驗證目的、驗證小組、驗證時間、實施步驟、技術(shù)要求等；驗證原始數(shù)據(jù)；驗證報告，包括驗證結(jié)果、偏差分析、評價與建議、結(jié)論、再驗證周期等。2024/11/554第二篇GMP管理技術(shù)-驗證

驗證全過程的記錄、數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存驗證總計劃驗證項目及日期驗證目的驗證方案及批準(zhǔn)人廠房設(shè)施的驗證2024/11/555第二篇GMP管理技術(shù)-驗證設(shè)備驗證報告工藝驗證報告產(chǎn)品驗證報告，驗證各批的試驗記錄及數(shù)據(jù)；評價和建議，包括再驗證的時間建議；驗證證書。2024/11/556第二篇GMP管理技術(shù)-驗證驗證的概念及其分類驗證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗證驗證文件§32024/11/557第二篇GMP管理技術(shù)-驗證壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求及驗證目前國內(nèi)各制藥企業(yè)所使用的國產(chǎn)壓片機(jī)種類大致有四種，即單沖式壓片機(jī)、花籃式壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。其中旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)以其具有產(chǎn)量高，質(zhì)量穩(wěn)定，適合規(guī)模生產(chǎn)等特點，已經(jīng)作為片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求及驗證也就圍繞著這二種設(shè)備展開。2024/11/558第二篇GMP管理技術(shù)-驗證壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求一、壓片生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計要求

1、設(shè)備的選型1）接近并超過國際先進(jìn)水平，或與國內(nèi)同類型產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。

2）具有吸塵凈化功能和清洗功能。

3）操作上方便、可靠,有必要的調(diào)節(jié)裝置。如機(jī)械調(diào)節(jié)裝置，充填調(diào)節(jié)裝置，壓力調(diào)節(jié)裝置，速度調(diào)節(jié)裝置，片厚調(diào)節(jié)裝置等2024/11/559第二篇GMP管理技術(shù)-驗證4）具有可靠的安全保護(hù)功能。如壓力過載保護(hù)功能，電流過載保護(hù)功能。有些自動化控制程度較高的設(shè)備還具有斷沖保護(hù)功能、廢片剔除功能、故障報警功能、自動稱量檢測功能等。

5）壓片室的設(shè)計應(yīng)滿足密閉（與外界隔離）、無污染、無死角，易觀察、易清洗、裝拆模具方便等要求。

6）具有防止對人體傷害的保護(hù)裝置。如接地裝置，過電流斷路保護(hù)裝置，自動開啟斷流保護(hù)裝置等。

7）外觀設(shè)計美觀、簡潔，易于操作、觀察和維修。

2024/11/560第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2、性能參數(shù)的確定1）符合國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。制訂嚴(yán)于國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并積極推行采用國際標(biāo)準(zhǔn)，如藥片沖模的EU標(biāo)準(zhǔn)和IPT標(biāo)準(zhǔn)。

2）良好的密封隔離措施。如機(jī)械構(gòu)件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運(yùn)動導(dǎo)向作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉(zhuǎn)臺上、下體（作沖桿體導(dǎo)向）與中間工作臺面（物料流動、片劑成型的區(qū)域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封隔離等。2024/11/561第二篇GMP管理技術(shù)-驗證3）良好的機(jī)械性能。傳動平穩(wěn)、精度適宜、低噪聲、無明顯振動和異常熱變形。

4）選擇適宜的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。根據(jù)機(jī)構(gòu)部件的不同作用和用途，經(jīng)濟(jì)地、合理地選擇原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。對與物料接觸的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件的選擇則應(yīng)符合不對藥物性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無毒的非金屬材料；對某些碳鋼或鑄鐵零件表面進(jìn)行涂覆處理，（涂覆材料須符合GMP要求且不易被剝落）。2024/11/562第二篇GMP管理技術(shù)-驗證3、技術(shù)文件管理1）有一整套比較完整的、符合國家標(biāo)準(zhǔn)的、結(jié)合本企業(yè)實際情況的、滿足設(shè)備制造、安裝、運(yùn)行的技術(shù)文件和質(zhì)量記錄。

a）在設(shè)備的選型階段：有信息收集，市場調(diào)研，技術(shù)調(diào)查，可行性分析，開發(fā)決策等文件和記錄。

b）在設(shè)備的設(shè)計階段：有產(chǎn)品設(shè)計方案，技術(shù)經(jīng)濟(jì)成本分析，設(shè)計計算，設(shè)計驗證，結(jié)構(gòu)和零部件設(shè)計，工藝設(shè)計等文件和記錄。

2）建立文件控制檔案，規(guī)范管理，保證設(shè)計體系的運(yùn)行質(zhì)量和可追溯性。2024/11/563第二篇GMP管理技術(shù)-驗證二、壓片生產(chǎn)設(shè)備的制造要求1、采購

1）建立采購質(zhì)量控制檔案，挑選合格的、有信譽(yù)的供應(yīng)商，確保采購質(zhì)量。

2）依據(jù)采購文件的要求，采購符合質(zhì)量要求的，并有質(zhì)量保證書或合格證的原材料及各類物資。

3）對主要關(guān)鍵零件和有GMP要求的原材料進(jìn)行必要的材料化學(xué)分析。

4）對重要的標(biāo)準(zhǔn)件及配套件，實施進(jìn)廠檢驗和質(zhì)量跟蹤。

2024/11/564第二篇GMP管理技術(shù)-驗證2、制造

1）依據(jù)設(shè)計圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試。

2）對主要關(guān)鍵零件的制造設(shè)立加工質(zhì)量控制點，規(guī)范施工。

3）加強(qiáng)對有GMP要求的零部件制造的質(zhì)量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。

4）對一些有GMP要求零部件的表面涂覆工藝進(jìn)行必要的質(zhì)量控制，防止涂層剝落、銹蝕。

2024/11/565第二篇GMP管理技術(shù)-驗證3、檢驗

1）依據(jù)設(shè)計圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試的檢驗。

2）建立進(jìn)貨檢驗、工序檢驗、最終檢驗制度。

3）制訂產(chǎn)品性能及主要關(guān)鍵零件檢驗規(guī)程。

4）建立產(chǎn)品質(zhì)量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產(chǎn)品質(zhì)量。

2024/11/566第二篇GMP管理技術(shù)-驗證三、壓片生產(chǎn)設(shè)備的安裝要求1、制造商制訂設(shè)備的使用說明書，內(nèi)容包括：機(jī)器的組成及用途；技術(shù)參數(shù)；運(yùn)輸、安裝、儲存；操作與調(diào)整；維修保養(yǎng)；易損零件目錄，并有義務(wù)幫助、指導(dǎo)用戶安裝使用好設(shè)備。

2、用戶根據(jù)使用說明書中的設(shè)備安裝方法和要求進(jìn)行安裝。

3、設(shè)備安裝環(huán)境滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》的有關(guān)規(guī)定。2024/11/567第二篇GMP管理技術(shù)-驗證4、配置必要的輔助設(shè)施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。

5、設(shè)備經(jīng)空運(yùn)轉(zhuǎn)或試運(yùn)轉(zhuǎn)，以確認(rèn)設(shè)備各機(jī)構(gòu)功能的穩(wěn)定性和可調(diào)節(jié)能力，儀器儀表工作可靠性、安全性。

6、制造商與用戶確認(rèn)藥品生產(chǎn)工藝，使設(shè)備滿足藥品生產(chǎn)工藝的條件，并且達(dá)到最佳狀態(tài)。2024/11/568第二篇GMP管理技術(shù)-驗證四、壓片生產(chǎn)設(shè)備的性能要求1、選擇一種或幾種實物試車參數(shù)，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應(yīng)的轉(zhuǎn)速進(jìn)行實物生產(chǎn)，壓制的片劑質(zhì)量符合成品要求和國家標(biāo)準(zhǔn)。

2、設(shè)備在模擬生產(chǎn)運(yùn)行或?qū)嵨锷a(chǎn)運(yùn)行中符合設(shè)計參數(shù)，壓片工作室內(nèi)無異常漏粉、漏液或金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。2024/11/569第二篇GMP管理技術(shù)-驗證3、操作維護(hù)簡單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝方便。

4、設(shè)備易清洗，無死角，無泄漏。

2024/11/570第二篇GMP管理技術(shù)-驗證壓片生產(chǎn)裝備GMP驗證一、設(shè)計驗證

設(shè)計驗證范圍包括：設(shè)備選型，性能參數(shù)設(shè)定，技術(shù)文件管理。設(shè)計驗證的要求、驗證方法及評價。2024/11/571第二篇GMP管理技術(shù)-驗證二、制造驗證

制造驗證范圍包括：材料采購，零部件制造、裝配、調(diào)試及檢驗。制造驗證的要求、驗證方法及評價。2024/11/572第二篇GMP管理技術(shù)-驗證三、安裝驗證

安裝驗證的目的是檢查機(jī)器在安裝環(huán)境下的適應(yīng)性，以及輔助配套設(shè)施的完備程度：檢查機(jī)器在空運(yùn)轉(zhuǎn)情況下，各機(jī)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性和儀器儀表工作可靠性，為機(jī)器的性能驗證提供保障。

安裝驗證范圍包括：計量及某些性能參數(shù)的確認(rèn)，對藥品生產(chǎn)工藝的確認(rèn)。安裝驗證要求、驗證方法及評價。2024/11/573第二篇GMP管理技術(shù)-驗證四、性能驗證

性能驗證的目的是用戶確認(rèn)，是機(jī)器在用戶處正式模擬實際生產(chǎn)情況來檢驗機(jī)器的使用性能。

性能驗證一般用空白顆粒模擬確認(rèn)機(jī)器的使用性能，也可根據(jù)實際情況采用相近似的生產(chǎn)批號用顆粒來確認(rèn)。驗證的批次及成品的規(guī)格，可根據(jù)機(jī)器特點或?qū)嶋H生產(chǎn)情況來確定。性能驗證試驗的時間一般為1小時，取樣以每15分鐘一次，每次每出口取料5片。也可由設(shè)備制造單位與用戶協(xié)商驗證內(nèi)容與取樣要求。

性能驗證范圍包括：片劑質(zhì)量的認(rèn)定及設(shè)備運(yùn)行質(zhì)量的確認(rèn)。性能驗證要求、方法及評價。2024/11/574第二篇GMP管理技術(shù)-驗證5、驗證片劑質(zhì)量的試車條件

1)試驗顆粒：（20～100）目，細(xì)粉含量不超過30％的糊精干顆粒。

2)試車時間：連續(xù)負(fù)荷運(yùn)行1小時，每隔15分鐘取樣一次，共取四次。

3)片劑與轉(zhuǎn)速確定：當(dāng)壓制片厚4毫米的12毫米斜邊形片時，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速22轉(zhuǎn)/分：當(dāng)壓制片厚3毫米的Φ5毫米斜邊形片時，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速36轉(zhuǎn)/分。2024/11/575第二篇GMP管理技術(shù)-驗證6、片劑成品質(zhì)量評定規(guī)則

1)片劑重量差異評定計算公式

（Gmin-G20)÷G20×100%----------(1)

（Gmax-G20)÷G20×100%---------(2)

其中：(1)式---------片劑最小重量差異限度公式;

(2)式---------片劑最大重量差異限度公式;

Gmin-----------被檢片劑最小重量;

Gmax-----------被檢片劑最大重量;

G20------------被檢片劑20片平均重量。2024/11/576第二篇GMP管