第十六章 神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)課件

第十六章

神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)概述神經(jīng)和精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)和精神疾病生物化學(xué)診斷第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常運轉(zhuǎn)所需條件：

①神經(jīng)細胞的外在環(huán)境，如腦脊液環(huán)境；

②腦脊液環(huán)境的恒定，有賴于血腦屏障來維持；

③神經(jīng)細胞間的信號傳遞由神經(jīng)遞質(zhì)及其受體共同完成，神經(jīng)組織具有與其功能相適應(yīng)的生物化學(xué)組成和代謝特點；

④神經(jīng)系統(tǒng)在其發(fā)生及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建過程中常需要神經(jīng)生長因子和營養(yǎng)因子作用。下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第一節(jié)概述一、腦脊液的形成、功能與血腦屏障二、神經(jīng)組織的生物化學(xué)特點三、神經(jīng)遞質(zhì)的生物化學(xué)四、神經(jīng)生長因子與神經(jīng)營養(yǎng)因子返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)在血－腦之間有一種選擇性地阻止各種物質(zhì)由血人腦的“屏障”存在，稱為血腦屏障。這一屏障將血液與腦細胞間液分隔開，使彼此不能直接流通。但腦細胞間液和腦脊液卻連通一起，故常將腦脊液看成是腦細胞間液的儲存庫。因此，分析血液和腦脊液中成分的差異，可推知屏障的功能狀況。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（一）腦脊液的形成及功能1、腦脊液的生成:(脈絡(luò)叢)褶皺的軟腦膜血管上皮脈絡(luò)叢CSF腦室蛛網(wǎng)膜下腔硬腦膜竇靜脈系統(tǒng)返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)與血漿相比，腦脊液的蛋白質(zhì)濃度很低，主要來自血漿。從各種溶質(zhì)的含量比較，人腦脊液除含有較血漿多的鎂和氯外，其他成分均比血漿低，提示腦脊液不可能是血漿的不含蛋白質(zhì)的單純超濾液，應(yīng)將它視為一種特殊的分泌液，由溶質(zhì)跨越腦室脈絡(luò)叢的上皮細胞進行主動轉(zhuǎn)運并配合水的被動擴散而生成。正常人的腦脊液分泌速度為0.3－0.4ml／min，相當(dāng)于尿生成速度的1／3,若估測正常成人腦脊液的總?cè)莘e為100－150ml，則每天腦脊液總量約被置換3或4次。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2、腦脊液的功能

①在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)腦脊液循環(huán)流動，可運送營養(yǎng)物質(zhì)至腦細胞，并帶走其代謝產(chǎn)物；

②腦脊液充滿蛛網(wǎng)膜下腔，對腦、脊髓產(chǎn)生浮力，似腦的“水墊”起保護作用，可以避免震蕩時對腦的沖擊；

③腦脊液是腦內(nèi)觸腦脊液神經(jīng)元感受內(nèi)環(huán)境變化如PH、溫度、化學(xué)成分（激素，離子）等的窗口，亦是其分泌激素的運輸通道。

④通過腦脊液循環(huán)，對調(diào)整顱內(nèi)的壓力有一定的作用。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.血腦屏障的結(jié)構(gòu)

①腦毛細血管內(nèi)皮細胞：腦的毛細血管內(nèi)皮細胞薄，無窗孔，帶負電荷，并含有大量的線粒體。

②基膜：不能阻擋辣根過氧化物酶等的擴散,所以基膜不能起阻擋大分子的屏障作用。

③血管鞘：阻擋一些大分子物質(zhì)，有主動運輸某些物質(zhì)的功能。（二）血腦屏障下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.血腦屏障的選擇通透性

脂溶性物質(zhì)易通過，大分子及帶負電行較多的水溶性物質(zhì)則較難通過。然而膜上有載體蛋白，可以有控制地將不易透過膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運達腦組織。

溶質(zhì)通過屏障的規(guī)律：

①被動性擴散取決于分子的大小、靜水壓、脂溶性和電離程度；

②載體運輸是順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不消耗能量；

③主動轉(zhuǎn)運是過濃度梯度運輸，需消耗能量，運輸方向可以是單向的，也可以是雙向的。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)BBB通透的選擇性：

(1)蛋白質(zhì)不易通過;

(2)高脂溶性物質(zhì)可自由通透；方式為被動擴散;

(3)低脂溶性分子轉(zhuǎn)運由載體介導(dǎo);

(4)金屬離子交換緩慢;

(5)內(nèi)皮中代謝調(diào)控轉(zhuǎn)運。上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)組織的生物化學(xué)特點糖代謝脂類代謝蛋白質(zhì)代謝核酸代謝水和電解質(zhì)代謝能量代謝返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)組織中葡萄糖的濃度遠低于血漿，但它卻是神經(jīng)組織最重要和實際上唯一有效的能量來源。神經(jīng)組織的糖原含量亦低，這就意味腦的糖類儲備很少有回旋余地。所以，血中葡萄糖的正常水平和通過擴散進入神經(jīng)的少量磷酸己糖，是維持腦的日常功能運轉(zhuǎn)所必需。神經(jīng)組織的腦苷脂含有的半乳糖，在結(jié)構(gòu)上可能起絕緣的作用。

糖代謝方式主要為有氧氧化和無氧酵解（占90%～95%），其次為磷酸戊糖途徑（占5%～10%）。缺氧時，丙酮酸、乳酸堆積可危害大腦功能。血糖過低時（如饑餓、大量注射胰島素）可導(dǎo)致低血糖昏迷。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)髓鞘脂、白質(zhì)和灰質(zhì)的脂類含量各展其干重的80%、60%和40%。脂類的構(gòu)成中,中性脂肪很少，磷脂為主，并含有較多的糖鞘脂和膽固醇。糖鞘脂為神經(jīng)組織的特殊脂，主要有兩類：腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。腦脂類中大多數(shù)代謝緩慢，但磷脂酰膽堿和磷脂酰肌醇則轉(zhuǎn)換較快。腦脂肪酸大部分在腦內(nèi)合成,僅少量來自膳食。許多長鏈不飽和脂肪酸在腦內(nèi)不能合成，依賴外源。腦內(nèi)存在的氧化酮體的酶系，饑餓時酮體可部分替代葡萄糖供能。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)蛋白質(zhì)幾乎占人腦干重的一半，灰質(zhì)較白質(zhì)富含蛋白質(zhì)。腦的蛋白總量達37％。神經(jīng)組織的蛋白質(zhì)一般包括一種清蛋白，幾種球蛋白，核蛋白和神經(jīng)角蛋白等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有酸性蛋白質(zhì)、鈣調(diào)蛋白和神經(jīng)白細胞素。腦中氨基酸有血液及糖代謝轉(zhuǎn)變兩個來源。其氨基酸池與其他組織不同，谷氨酸、天冬氨酸和相關(guān)的氨基酸含量較高（與氨基酸衍生為神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有關(guān)）。進入腦中的氨基酸可迅速被利用合成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的合成主要在細胞體進行，如大量的神經(jīng)肽只能在細胞體合成但軸突中也可合成。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)腦中RNA的含量特別高。腦中RNA的代謝速度隨神經(jīng)的功能活動程度而變化：在短期的強烈刺激之后RNA含量升高，但長期刺激后卻趨于降低。腦中RNA含量隨腦的特定功能細胞和區(qū)域分布而異。神經(jīng)元胞體越大，RNA含量越高，在胞漿中以多核糖體形式存在。腦中RNA含量高說明腦的功能和代謝活躍。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)人腦的含水量約78％，灰質(zhì)（神經(jīng)細胞胞體為主）的含水量多于白質(zhì)（神經(jīng)纖維為主），脊髓的含水量約75％。離子呈現(xiàn)區(qū)域化的活躍轉(zhuǎn)運。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Na+-K+ATP酶集中分布在伴有高離子流的膜區(qū)，包括朗飛結(jié)，軸突的細突起、樹突以及組成大腦、小腦和脊髓灰質(zhì)神經(jīng)纖維網(wǎng)的膠質(zhì)細胞膜等。神經(jīng)元也含有Ca2+通道，多種Cl-通道和受細胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的K+通道。神經(jīng)元的泵(Ca2+ATP酶）與Na+：Ca2+交換系統(tǒng)及Na+－K+泵協(xié)同作用，參與突觸功能的調(diào)控。

返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常情況下，清醒時流經(jīng)腦的血流量為52±12ml／（100g腦組織·min），腦的耗氧量為35ml／（100g腦組織·min），明顯高于機體其他組織的耗氧量。腦是體內(nèi)能量代謝十分活躍的器官之一，對缺氧耐受力極差。腦內(nèi)ATP處于高穩(wěn)定水平，即ATP迅速生成及迅速利用。1／2的ATP在3秒鐘內(nèi)即可變成ADP。在基礎(chǔ)狀況下，ATP／ADP比值為10－20，低于此比值時,腦內(nèi)腺苷激酶催化2分子ADP生成1分子ATP和1分子AMP,增加利用的ATP，以應(yīng)急需。腦內(nèi)ATP豐富時肌酸激酶活躍，可生成磷酸肌酸而貯存能量，腦內(nèi)肌酸激酶為BB型同工酶。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）為神經(jīng)元間或神經(jīng)元與靶細胞（肌肉、腺細胞們起信號傳遞作用的化學(xué)物質(zhì)。返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)部分遞質(zhì)在突觸處實際無傳遞信號的功能，不直接觸發(fā)靶細胞的效應(yīng)，只對其他遞質(zhì)引發(fā)的效應(yīng)起調(diào)制作用，現(xiàn)已將其稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。它們多為肽類物質(zhì)，因此又稱神經(jīng)肽（neuropeptide）。

神經(jīng)遞質(zhì)一般分為單胺類物質(zhì)和肽類。單胺遞質(zhì)一般由相應(yīng)的氨基酸代謝衍生而成.神經(jīng)肽則先由基因表達生成前肽原，再經(jīng)過酶切修飾成肽原和肽。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變時，遞質(zhì)的產(chǎn)生，釋放和受體及其相互作用會發(fā)生改變，從而導(dǎo)致各種疾病。返回下一頁上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回下一頁上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.神經(jīng)生長因子：

能誘發(fā)神經(jīng)纖維從移植物伸延的因子，稱為神經(jīng)生長因子（NGF）。含有α、β和γ三種不同亞基的復(fù)合物，按β：2α：2γ比例組成，其分子量達13.15萬。

NGF的生理功能：

①對神經(jīng)細胞的早期發(fā)育具有神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)；

②促進神經(jīng)細胞的分化；

③對神經(jīng)細胞突起分支的方向性影響。返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.神經(jīng)營養(yǎng)因子：

神經(jīng)營養(yǎng)因子亦是靶細胞產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，指那些能調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞生存的幾類分子，包括多肽，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽，細胞間基質(zhì)分子和酶及酶的抑制物，即一類對神經(jīng)細胞起營養(yǎng)作用的多肽分子，通過突觸成分、膠質(zhì)細胞和血流到達特定神經(jīng)細胞，與特定受體結(jié)合而發(fā)揮作用。返回下一頁上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)生理功能：

①神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過程中，外周感覺神經(jīng)元或交感神經(jīng)元，在其突起到達靶區(qū)獲得靶源NGF之前，需要多種NTFs來維持其存活；

②當(dāng)組織微量的NTF滿足不了大量分裂分化的神經(jīng)元的需要時，得不到NTF的神經(jīng)元便發(fā)生程序性死亡；

③當(dāng)神經(jīng)元的軸突被切斷之后，軸漿運輸也隨之中斷，胞體內(nèi)物質(zhì)不能順行轉(zhuǎn)運至末梢，末梢攝取的NTF也不能逆行轉(zhuǎn)運到胞體，可致神經(jīng)元的死亡；返回下一頁上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)④現(xiàn)在從分子水平證實NTFs是神經(jīng)細胞發(fā)生中存活、分化的依賴因于，是發(fā)育成熟神經(jīng)元功能的調(diào)控因子，也是神經(jīng)元受損害或病變中保護其存活和促進其再生的必需因子。

⑤推測某些NTFs基因的缺失或突變可能成為某些神經(jīng)元疾病的病因。應(yīng)用NTFs來減緩和治療神經(jīng)元蛻變。返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)第二節(jié)神經(jīng)和精神疾病的生物化學(xué)一、神經(jīng)變性的生物化學(xué)基礎(chǔ)二、帕金森病三、亨遷頓病四、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病五、阿爾茨海默病六、精神分裂癥返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)神經(jīng)變性病是指以神經(jīng)元變性為主要病理改變的一大類疾病，可涉及大腦、小腦、腦干和脊髓等不同部位，其特點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某個或某些特定的部位的神經(jīng)元的進行性變性以至壞死，伴有胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂，或出現(xiàn)包含體等，但無炎癥或異常物質(zhì)的累積。神經(jīng)變性可能是神經(jīng)元在遭受各種急性或慢性損害后出現(xiàn)的一種病理改變，發(fā)生機制尚不十分清楚。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)基因突變能量代謝缺陷神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏自由基分子代謝神經(jīng)細胞凋亡興奮性氨基酸釋放過度異常蛋白磷酸化和蛋白糖基化作用異常鈣離子通道開放與Ca2+效應(yīng)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)由于基因突變，使參與神經(jīng)細胞代謝，信號傳遞，及各種功能活動的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不能正常地發(fā)揮功能，或完成正常功能的蛋白質(zhì)表達發(fā)生改變，使正常的代謝或功能發(fā)生變化，從而致神經(jīng)細胞變性乃至死亡。研究顯示遺傳物質(zhì)的改變可能是部分神經(jīng)變性病最根本的原因。返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)線粒體經(jīng)過呼吸鏈釋放出能量，最終由ATP合成酶生成ATP，為細胞的功能活動提供能量。在氧化磷酸化的電子傳遞過程中需依賴線粒體復(fù)合酶Ⅰ-Ⅳ的作用.在電子傳遞的同時，沿著線粒體內(nèi)膜釋放出質(zhì)子，產(chǎn)生的電化學(xué)梯度以勢能形式儲存。呼吸鏈中有各種蛋白約70多種，包括參與線粒體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯過程的蛋白,大部分由細胞核DNA編碼，少部分由線粒體DNA編碼.合成的蛋白由信號肽引導(dǎo)轉(zhuǎn)運到線粒體各特定區(qū)域。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)在上述過程的任何環(huán)節(jié)，如存在缺陷將導(dǎo)致線粒體的功能障礙。而這種缺陷往往由蛋白編碼基因突變引起?；蛲蛔冇袃蓚€來源，一是染色體DNA，另一個是線粒體DNA。線粒體DNA具有高突變率，約為核基因的5－10倍.由線粒體DNA突變所至的疾病也逐步得到了解。高度依賴氧化代謝的組織、器官更易于患線粒體疾病。線粒體的功能障礙不僅影響能量代謝，還可通過影響其他代謝對神經(jīng)細胞造成損害。上一頁返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

自由基是指在原子核外層軌道上帶有不配對的電子。常見的自由基有O2-、OH-、H2O2等稱為氧自由基。在正常狀態(tài)下，機體內(nèi)能生成少量的氧自由基，?？捎审w內(nèi)的過氧化氫酶（Cat）、超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽過氧化酶（GSH~Px）等活性酶所清除。如果由于線粒體功能異常,ATP的生成減少而一磷酸腺苷（AMP）生成增多時,可經(jīng)黃嘌呤氧化酶（XO）的酶促作用而生成超氧自由基O2-。

下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)自由基增多，有多種效應(yīng)：

①可以導(dǎo)致細胞膜上脂質(zhì)過氧化物的作用增強，引起線粒體等膜結(jié)構(gòu)的改變和損害。

②自由基生成可促進興奮性氨基酸釋放，興奮性氨基酸增高對神經(jīng)細胞具有毒性作用。下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)近年發(fā)現(xiàn)了另一類活性氮氧自由基氧化亞氮(NO)對神經(jīng)元有廣泛作用：

①介導(dǎo)谷氨酸(GA)等興奮性氨基酸的神經(jīng)信號傳遞作用；

②促進Ca2+內(nèi)流；

③以及影響第二信使cAMP。

高濃度的NO存在能抑制線粒體中電子傳遞鏈復(fù)合酶Ⅰ、Ⅲ和三羧酸循環(huán)中酶的活性。高濃度的NO能產(chǎn)生大量自由基。在病理條件下，如果NO的生成（精氨酸前體與NO合成酶）或滅活（氧自由基、氫醌、血紅蛋白的作用）過程中發(fā)生故障而NO釋放增多，經(jīng)一系列連鎖反應(yīng)，可致使神經(jīng)元變性甚至壞死。上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)興奮性氨基酸（EAA）包括了經(jīng)典的谷氨酸（GA）、天冬氨酸（Asp）和衍生的紅藻氨酸（KA）、使君子氨酸（QA）。鵝膏草氨酸（IA）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。它們的濃度過高對神經(jīng)細胞具有毒性作用。在神經(jīng)變性病中，已有不少證據(jù)說明EAA的過度釋放與神經(jīng)元的退化變性有關(guān)。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常靜息狀態(tài)下,細胞外液中的Ca2+通過電壓門控通道和興奮性氨基酸（如NMDA）受體門控通道進人細胞內(nèi)。當(dāng)興奮性氨基酸釋放過多時，相應(yīng)受體（NMDA受體和非NMDA受體）門控通道開放。Ca2+內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)Ca2+濃度異常升高.受其調(diào)節(jié)的磷脂酶、蛋白酶、核酸內(nèi)切酶等被激活導(dǎo)致膜磷脂分解細胞骨架破壞,細胞變性死亡。Ca2+還可通過其他途徑致細胞損害,如激活NO合成酶（NOs）,使NO大量產(chǎn)生，并由此觸發(fā)一系列對細胞造成損害的反應(yīng)。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常翻譯后的蛋白質(zhì)常需經(jīng)過修飾才具有活性，磷酸化和糖基化是常見的修飾形式。在部分神經(jīng)變性病的神經(jīng)元內(nèi)，存在異常磷酸化和糖基化的病理結(jié)構(gòu)。研究和解釋這些病理標志結(jié)構(gòu)的形成，是探尋神經(jīng)元變性，死亡發(fā)生機制的關(guān)鍵。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.凋亡是指經(jīng)一定途徑啟動細胞內(nèi)固有程序而發(fā)生的死亡，是一種特殊的細胞死亡形式，又稱為細胞程序性死亡（PCD）。

2.凋亡不同于病理性的細胞壞死（SIS）,凋亡是一個主動的耗能的自殺過程。

3.在胎兒及出生后神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)筑過程中，凋亡起到了重要作用。

4.其主要特征有細胞皺縮，膜泡狀化，染色質(zhì)濃縮形成小體和DNA片段化。

5.用形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)電泳的方法可對凋亡進行鑒定。

6.發(fā)揮死亡效應(yīng)的分子有核酸內(nèi)切酶和天冬半胱酶。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)調(diào)控凋亡程序的基因主要有bax、p53（促進）和pcl-2、pRb（對抗）。研究表明腦缺血引起的遲發(fā)性死亡以凋亡為主，而Huntington病為凋亡紊亂疾病，確切機制不明。從凋亡角度了解神經(jīng)元死亡的機制起步較晚，但是一個新的領(lǐng)域。上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)由于近年來有關(guān)神經(jīng)生長因子等多種營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)和鑒定，而且在一些神經(jīng)變性病的動物模型（如大腦變性、紋狀體變性、小腦變性、運動神經(jīng)元變性）應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子取得初步的成效，因而主張神經(jīng)元變性可能是起因于發(fā)育期中靶器官釋放的營養(yǎng)因子缺乏或不足。這一設(shè)想已有某些間接的證據(jù)但直接的神經(jīng)營養(yǎng)因子或其受體在病理組織中的缺失尚未證實。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)①帕金森?。≒D）于1817年首先由JamesParkinson描述，是居第二位的最常見的神經(jīng)變性疾病，年齡在50歲以上的人群，約有1％的人受累。

②臨床表現(xiàn)包括靜息時震顫，肌強直，隨意運動減慢，姿勢不穩(wěn)定等。

③病理主要由于黑質(zhì)等部位的多巴胺能神經(jīng)元受損，致使黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺水平下降，Lewy小體中的糖蛋白，泛素和α-synuclein呈陽性。

④病因與多種因素有關(guān)，包括環(huán)境，外傷感染，腫瘤，化學(xué)中毒等。返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.家族性帕金森病Ｉ型：常在46歲發(fā)?。ǎ?13），病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中有嗜伊紅包涵體，突變基因為PARK1，定位于4號染色體（4q21），該病為常染色體顯性遺傳，基因檢測試驗尚在研究中。

2.遺傳型帕金型青年帕金森?。涸撔偷耐怀鎏攸c為發(fā)病年齡常在20－40歲之間，病程緩慢（可達50年）,另外神經(jīng)病理檢查神經(jīng)元胞質(zhì)中無包涵體.由位于6號染色體（6q25.2~q27）的PARK2基因突變所致，為常染色體隱性遺傳。該型具有與其他PD相似的臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠家族史，臨床表現(xiàn)和基因檢測試驗。應(yīng)用各種分子遺傳學(xué)技術(shù)，該型90％的致病突變可被鑒定。但這些試驗還在研究中，尚未應(yīng)用于臨床試驗。上一頁返回下一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.PARK1基因編碼產(chǎn)物為α-synuclein蛋白。該蛋白是Synuclein家族的一員,此家族還包括β和γ-synuclein。Synuclein蛋白在腦內(nèi)表達豐富，α和β-synuclein蛋白能抑制磷脂酶D2的選擇性。α-synuclein蛋白為一種突觸前膜蛋白，起著整合突觸前信號和膜囊泡轉(zhuǎn)運的作用，與神經(jīng)元的可塑性有關(guān)。

4.PARK2正常基因產(chǎn)物為Parkin，是一種465個氨基酸的蛋白，在N末端含有泛素樣結(jié)構(gòu)域。上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)①亨廷頓?。℉D）是以進行性的運動，認知和精神障礙為特征的疾病。平均發(fā)病年齡為35到44歲，發(fā)病后一般存活時間為15－18年。

②臨床表現(xiàn)特征為肢體舞蹈運動，因而亦稱為亨廷頓舞蹈癥。

③該病具有家族遺傳性,突變基因定位于4號染色體,基因正常編碼產(chǎn)物為Huntingtin（蛋白）。突變?yōu)榛?’端存在CAG（編碼谷氨酸）三核苷酸的重復(fù)擴展異常增多。

④組織病理改變有新紋狀體神經(jīng)元受損嚴重，以中型的中間神經(jīng)元和紋狀體向蒼白球或黑質(zhì)投射的棘狀神經(jīng)元損害最為嚴重。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

HD的診斷依賴陽性家族史，特征性的臨床表現(xiàn)和對位于4號染色體（4p16）的HD基因出現(xiàn)CAG（多聚谷氨酸）的重復(fù)擴展進行測定。

以DNA為基礎(chǔ)的檢測試驗具有98.8％敏感性，并且得到廣泛的應(yīng)用。CGA重復(fù)數(shù)的增多具有很高的特異性（100％）。（一）診斷和試驗下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常人CAG的重復(fù)數(shù)一般在10－26；HD病人側(cè)達36－121，如重復(fù)數(shù)在27－41需重復(fù)該試驗，并根據(jù)家族史進行判斷。

一般認為CAG重復(fù)數(shù)在27~41的個體有致子女重復(fù)數(shù)達異常范圍的危險。而該個體并不會產(chǎn)生HD的癥狀。重復(fù)數(shù)與發(fā)病年齡呈相反的關(guān)系：成人發(fā)作并出現(xiàn)癥狀，一般重復(fù)數(shù)為40－55個，青少年發(fā)作伴癥狀者重復(fù)數(shù)常超過60。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

HD基因定位于染色體4pl6，包含67個外顯子，全長度超過200kb。HD病人至少在一條染色體上存在CAG的核甘酸的重復(fù)。三核苷酸重復(fù)擴展的形成機制尚不清楚，推測可能與DNA聚合酶對由擴展形成的異常DNA二級結(jié)構(gòu)進行復(fù)制時，出現(xiàn)打滑有關(guān)。（二）分子遺傳病理下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)正常人群這種重復(fù)具有高度的多態(tài)性，最常見的等位基因型為15－20個CAG重復(fù)。異常CAG（聚谷氨酸）重復(fù)擴展發(fā)生在第一個外顯子。正常基因的產(chǎn)物為Huntingtin。該基因與先前已鑒定的其他基因之間缺乏同源性,編碼的蛋白為3144個氨基酸，預(yù)計分子量為348kDa。Huntingtin廣泛表達。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

異?；虍a(chǎn)物為：HD基因中的CAC被轉(zhuǎn)譯為一段聚谷氨酸，該段在聚谷氨酸重復(fù)擴展時可致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性改變。這一長串的聚谷氨酸結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)特性成為解釋CAG重復(fù)擴展后理的焦點。聚谷氨酸的片段是轉(zhuǎn)谷氨酸酶的潛在底物，該酶能將這段谷氨酸轉(zhuǎn)接至其他蛋白的賴氨酸殘基上，形成有抗蛋白酶作用的谷氨衡賴氨酸交聯(lián)物或同工肽。然而，這種交聯(lián)的同工肽在HD變性的神經(jīng)元中尚未發(fā)現(xiàn)。聚谷氨酸易于形成極性的拉鏈并經(jīng)氫鍵相互聚集。由聚谷氨酸介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間的相互作用，可能導(dǎo)致形成不溶的毒性沉積物與其他神經(jīng)變性病類似如淀粉樣變沉積。上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.AD的典型癥狀

初為輕微的記憶認知障礙，而后緩慢加劇，最終喪失。其他常見癥狀包括意識模糊,判斷力失常，語言障礙，焦慮，退縮和妄想.有時伴癲癇，帕金森的特征，肌強力增高，肌陣攣，大小便失禁，緘默。常死于攝人不足，營養(yǎng)不良和肺炎。典型臨床病程為8~10年（范圍1年一25年）。（一）基本特征下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.臨床診斷（依賴臨床病理檢查。神經(jīng)病理尸檢仍然是診斷的金指標）

①臨床表現(xiàn)：慢性進行性癡呆；

②神經(jīng)影像：全腦萎縮；

③神經(jīng)病理：鏡檢可見β-淀粉樣軸突斑塊，神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）和淀粉樣血管病變（尸檢）。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.實驗診斷

AD診斷是基于組織病理檢查發(fā)現(xiàn)β一淀粉樣斑塊和神經(jīng)細胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)。準確的臨床診斷試驗暫無。ApoE的e4等位基因的檢測可協(xié)助癡呆病人的AD診斷，對有家族史的無癥狀個體進行患病危險評價有一定意義。然而ApoE基因分型不是一個特異敏感的指標。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（二）阿爾茨海默病分類下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.散發(fā)型AD

多無家族史，符合AD的診斷標準。準確的病理發(fā)生尚不清楚。公認的假設(shè)為散發(fā)AD是一多因素所致的疾病，由年齡，遺傳素質(zhì)，結(jié)合一種或多種環(huán)境因于如腦外傷，病毒或毒物共同作用的結(jié)果，這些環(huán)境因子直接參與AD病理發(fā)生尚未證實。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.唐氏綜合征相關(guān)的AD

幾乎21號染色體三體癥（唐氏綜合征特征性的染色體數(shù)目異常）的個體均在40歲后出現(xiàn)AD的神經(jīng)病理標志一淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，一半以上的該個體經(jīng)過細致的觀察和試驗可顯示認識能力下降。其可能原因是由于淀粉樣蛋白前體（APP）基因的過度表達有關(guān)。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.家族性AD約25％的AD為家族性的。臨床表現(xiàn)及病理與散發(fā)型相同，僅能依據(jù)家族史和基因診斷試驗區(qū)分。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（1）遲發(fā)型（LOFAD）：約15％－25％的AD為家族性遲發(fā)型AD。研究支持這樣一種觀念,遲發(fā)型AD為涉及多個易感基因的復(fù)雜疾患。大量資料表明遲發(fā)型AD與19號e4等位基因染色體ApoE的有關(guān)。ApoE

e4基因通過未知的機制影響發(fā)病年齡，使該病提前約20年。

（2）早發(fā)型家族性AD（EOFAD）：根據(jù)致病基因至少已發(fā)現(xiàn)了EO－FAD的三種亞型：AD1、AD3和AD4。早發(fā)型AD為常染色體顯性遺傳、三種亞型的比例為AD3：20％－70％，AD1：10％－15％,AD4罕見。診斷主要依靠家族史和基因診斷試驗。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)（三）分子遺傳病理下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.ApoEe4基因與神經(jīng)纖維纏結(jié):遲發(fā)型AD與19號染色體ApoE的一種等位基因型e4有關(guān),該基因型使AD的發(fā)病年齡提前。

2．基因與淀粉樣變:早發(fā)型家族性AD常攜有PSEN1，PSEN2，或APP的突變。突變基因的編碼產(chǎn)物參與了淀粉樣變的形成。根據(jù)淀粉級聯(lián)假說認為，淀粉樣β肽（Aβ）的沉積是AD病理改變的主要原因，而神經(jīng)纖維纏結(jié)和血管病變是次要的。有觀點認為：Aβ和Aβ片段直接或間接的神經(jīng)細胞毒性導(dǎo)致AD。下一頁返回上一頁第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)3.AD發(fā)生機制：部分AD的可能發(fā)生機制如下，由于21號染色體APP基因的突變，致表達異常的APP經(jīng)Y一分泌酶裂解能產(chǎn)生加長型的淀粉樣變β肽；或由于14（1）號染色體PSEN1（2）的基因突變，表達早老蛋白異常；致使對γ一分泌酶調(diào)節(jié)異常（或直接）從而產(chǎn)生異常Aβ片段，Aβ沉積于神經(jīng)細胞表面，由于其毒性作用致細胞內(nèi)Ca2+”濃度升高，Ca2+經(jīng)過Ca2+依賴的蛋白激酶途徑，使tau蛋白磷酸化，Aβ的沉積及tau的磷酸化，經(jīng)過多年，逐步形成淀粉樣變斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。最終導(dǎo)致神經(jīng)元的變性，死亡，從而產(chǎn)生AD的各種臨床表現(xiàn)。返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)

精神分裂癥是以精神活動，即思維、情感、行為之間的互不協(xié)調(diào)，以及精神活動脫離現(xiàn)實環(huán)境為特征的疾病，是最常見的精神病。

按行為特征可以分為兩類：

①陽性行為：有幻覺，錯覺和怪異行為等；

②陰性行為：有社交回避和情緒遲鈍等。下一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)1.多巴胺功能亢進假說

該觀點認為精神分裂癥主要為中樞多巴胺功能亢進或異常。其依據(jù)來源于精神病有關(guān)的藥理作用研究、病人體內(nèi)多巴胺及其代謝產(chǎn)物的生物化學(xué)檢測和多巴胺受體研究。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(1)藥理作用研究

①中樞多巴胺促進劑的致精神病作用：

苯丙胺，促進神經(jīng)末梢對兒茶酚胺的釋放，阻斷突觸前膜對兒茶酚胺的攝取，使突觸間隙多巴胺含量升高；

多巴胺，進入中樞可使多巴胺合成增加，臨床用其治療帕金森病的同時病人亦出現(xiàn)精神癥狀；

溴隱亭，為多巴胺的特異性激動劑，可提高突觸間隙多巴胺的功能；激活突觸后D2受體，而對去甲腎上腺素?zé)o作用，已證實它亦具有致精神病作用，為多巴胺亢進假說的一個新的有力依據(jù)。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)②抗精神病藥物的藥理機制：

氟哌啶醇一類的抗精神病藥物對腦內(nèi)D2受體有特異性的阻斷作用，其臨床療效與其阻斷D2受體的效價成正比，因而推測抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體使精神分裂癥過高的多巴胺功能減低，而發(fā)揮治療作用。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(2)多巴胺及其代謝產(chǎn)物的檢測：

①腦標本、腦脊液：血漿中多巴胺及其代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）升高。尤其是HVA在未經(jīng)治療的精神分裂癥病人血漿水平升高,HVA濃度升高與病人陽性癥狀以及對治療的反應(yīng)呈正相關(guān)；

②經(jīng)阻斷劑治療病情好轉(zhuǎn)后，血漿HVA也下降；

③外周血(如血小板)多巴胺β羥化酶（DBH）和單胺氧化酶（MAO）活性降,被認為可能是一種精神疾病易患性的遺傳標志。下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)(3)多巴胺受體的研究：

應(yīng)用正電子掃描技術(shù)（PET）可對精神分裂病人腦內(nèi)多巴胺受體的功能進行更為直觀的分析，分析報告指出具有陽性癥狀者D2受體密度增高，而陰仕癥狀者D2受體密度減低或不變。

下一頁上一頁返回第十六章神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)2.遺傳