抗生素治療失敗原因分析

抗生素治療失敗的原因分析南陽市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

治療失敗的定義

治療過程中死亡治療小時后仍有持續(xù)發(fā)熱治療小時后仍有持續(xù)菌血癥影響抗生素療效的因素致病菌宿主藥物診斷原因一誤將非感染性疾病判斷為感染性疾病判斷是否細(xì)菌感染發(fā)熱白細(xì)胞增高Ｃ反應(yīng)蛋白增高分泌物的性狀抗生素治療失敗的原因診斷錯誤非感染性疾病()肺梗塞左心功能不全肺水腫間質(zhì)性肺疾病嗜酸粒細(xì)胞性肺炎肺不張支氣管肺癌腫瘤淋巴瘤白血病肝癌腎上腺腫瘤消化道腫瘤風(fēng)濕性疾病巨細(xì)胞動脈炎’病紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎顳動脈炎肉芽腫病藥物熱

原因二選用的抗生素未能覆蓋致病菌抗生素治療失敗的原因

藥物未能覆蓋致病菌二重或多重感染特殊病原體感染不典型致病菌肺炎支原體嗜肺軍團(tuán)菌肺炎衣原體抗生素治療失敗的原因

藥物未能覆蓋致病菌病毒真菌原蟲寄生蟲減少抗生素治療失敗，需要在使用抗生素前知道感染部位常見致病菌的分布及藥物敏感的情況。上呼吸道感染常見致病菌病毒鼻病毒冠狀病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒ＥＢ病毒呼吸道合胞病毒和柯薩奇病毒急性中耳炎的細(xì)菌分布急性鼻竇炎常見病原菌治療上呼吸道感染，首選判斷是否已有細(xì)菌感染，選擇抗生素需覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌支氣管炎常見病原菌常見致病菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌口腔厭氧菌金葡菌其它桿菌呼吸道病毒嗜肺軍團(tuán)菌肺炎衣原體卡他莫拉菌第二代頭孢菌素抗菌譜廣對肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌佳副作用少生物利用度高組織濃度中新大環(huán)內(nèi)酯

組織濃度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年輕患者可首選用于對流感嗜血桿菌差肺炎鏈球菌耐藥率高喹諾酮類抗菌譜廣組織濃度高服用方便對肺炎鏈球菌差付副作用多小孩孕婦禁用影響藥物因素多抗菌能力較弱藥物選擇不當(dāng)是抗生素治療失敗的重要原因呼吸機(jī)相關(guān)患者死亡率的相關(guān)因素變量高危情況之種類相關(guān)值可信區(qū)間值潛在疾病 急性呼吸衰竭 是 惡化休克 存在 抗生素治療 不恰當(dāng) 非心臟手術(shù) 最終結(jié)局為死亡的潛在疾?。谎杆僖鹚劳龅臐撛诩膊。唬郊毙院粑ソ?一項前瞻性研究：**()..不適當(dāng)抗生素治療增加感染肺炎病死率P=0.03850510152025適當(dāng)治療(n=284)不適當(dāng)治療(n=146)死亡率%16.224.7.一項前瞻性單中心隊列研究在免疫功能正?；颊咧羞M(jìn)行的一項前瞻性研究：用廣譜抗生素治療重癥的療效治愈廣譜抗生素*治療()其他**治療()初治的治愈率根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果更改治療方案后的治愈率治療失敗后更改治療方案后的治愈率病死率*紅霉素妥布霉素或頭孢孟多**大多數(shù)為內(nèi)酰胺類抗生素.社區(qū)獲得性肺炎常不被覆蓋的致病菌耐三代頭孢的真菌耐其他抗生素的部分軍團(tuán)菌*醫(yī)院及獲得性肺炎不易被覆蓋的致病菌耐三代頭孢的耐其他抗生素的部分..()()()()().()()()()() ()()()()()感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆蓋的致病菌分離微生物名稱 總株數(shù) 抗生素使用恰當(dāng) 抗生素使用不當(dāng) 抗生素不能 （株數(shù)）（株數(shù)）（覆蓋菌株）綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 不動桿菌屬 克雷伯桿菌屬 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 大腸桿菌 腸桿菌屬 奇異變形桿菌 粘質(zhì)沙雷氏菌 ..一項為期一年的前瞻性、多中心研究原因三細(xì)菌對抗生素的耐藥多重耐藥陽性球菌

凝固酶陰性葡萄球菌（）

甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌青霉素耐藥肺炎鏈球菌（）萬古霉素耐藥腸球菌（）萬古霉素中介金葡菌

多重耐藥陽性球菌

紅霉素耐藥β溶血性鏈球菌紅霉素耐藥化膿性鏈球菌耐大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類鏈陽霉素的化膿性鏈球菌（耐藥）耐大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類鏈陽霉素的β溶血性鏈球菌常見的耐藥革蘭陰性菌大腸桿菌和肺炎克雷伯菌年，累計有種以上的超廣譜內(nèi)酰胺酶（）綠膿桿菌對抗生素高度多重內(nèi)源性耐藥機(jī)制死亡率最高腸桿菌易發(fā)生基因突變，應(yīng)用頭孢菌素后，產(chǎn)生大量的型內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥不充分初始治療患者更改抗生素的原因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌().一項前瞻性單中心隊列研究耐氨基糖甙類、環(huán)丙沙星和亞胺培南的革蘭陰性桿菌1002468N=4423975耐3代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌

需覆蓋MRSA加用萬古霉素需抗真菌/病毒治療12141618202224患者例數(shù)第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對三代頭孢菌素耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素的發(fā)現(xiàn)和流行年英國發(fā)現(xiàn)一株耐頭孢他啶的產(chǎn)酸克雷伯菌，與相比僅有一個氨基酸的差異年德國發(fā)現(xiàn)首例的臭鼻克雷伯菌()，與相比，僅有一個氨基酸的差異年法、英、葡醫(yī)院分離出的中有產(chǎn)，而在中的比例僅為的發(fā)現(xiàn)和流行，美國一醫(yī)院的和的檢出率分別為和；年另兩家醫(yī)院的檢出率分別是和除南極洲外均有發(fā)現(xiàn)。歐洲以為主，美國以,,為主，而,似乎世界內(nèi)流行年瑞士發(fā)現(xiàn)亞型韓國報道存在產(chǎn),的細(xì)菌年代以來，已成為全球性問題的發(fā)現(xiàn)和流行香港：年：()()() 年：()()()廣州：年：，(，，默沙東)年：()()()年：()()()年后？

北京：，上海：廣州：，杭州：，，，，，

中國的主要基因型基本概念細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感對酶抑制劑敏感的基本概念主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生；為絲氨酸蛋白酶衍生物，水解內(nèi)酰胺環(huán)體外試驗(yàn)：對三代頭孢和氨曲南抑菌環(huán)縮小，但不一定在耐藥范圍加入克拉維酸可使抑菌環(huán)擴(kuò)大臨床對內(nèi)酰胺類耐藥，對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的內(nèi)酰胺酶基因(、、)突變而來，能水解氧亞氨基內(nèi)酰胺抗生素，目前已有兩百多種，多重耐藥的靶抗生素頭孢泊肟()()*安曲南()()頭孢他啶()()頭孢噻肟()()頭孢曲松()()的代表性菌株大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等廣譜酶(，，)主要滅活青霉素和窄譜頭孢菌素(一、二代頭孢)，三代頭孢菌素對其穩(wěn)定能分解三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)以及單環(huán)酰胺類的氨曲南，但大多數(shù)產(chǎn)菌株對復(fù)合三代頭孢(如舒普深)敏感，幾乎所有產(chǎn)菌株對泰能敏感產(chǎn)菌株的耐藥特點(diǎn)

頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生的菌株產(chǎn)生的病人曾經(jīng)在前一個月使用過頭孢他啶在爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的六倍頭孢他啶治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的兒科腫瘤病房發(fā)生爆發(fā)流行

選擇產(chǎn)生的危險因素基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種

其他型 產(chǎn)的大腸桿菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素 大腸桿菌 克雷伯菌屬 () () () ()菌株數(shù) 泰能 美唑 西叮 他啶 吡肟 氨曲南 噻肟 曲松 *數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院產(chǎn)大腸、克雷伯的敏感性*（）抗生素 . () () () ()菌株數(shù) 阿米 舒普深 派拉 特治星 特美叮 環(huán)丙 *數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院酶水解以下抗生素：青霉素類耐藥頭霉素類耐藥代頭孢菌素類耐藥 單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐藥可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。什么是酶？誘導(dǎo)型酶亞胺培南或頭孢西丁頭孢他啶種抗生素對株耐頭孢他啶的

腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性種抗微生物藥對株腸桿菌屬的活性藥名 敏感％ 耐藥％亞胺培南 頭孢吡肟 頭孢哌酮舒巴坦 頭孢他啶 頭孢曲松 哌拉西林

株陰溝腸桿菌耐藥株對種抗生素的（） 菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亞培 慶大

－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋吳偉元，陳民鈞等。中國臨床藥理學(xué)雜志，％的基因與陰溝腸桿菌的同源肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)的－酶傳播水解：頭孢西丁頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松年美國

質(zhì)粒型酶如何推測大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒酶？頭孢西丁或頭孢美唑 三代頭孢菌素 加酶抑制劑類 頭孢吡肟 碳青霉烯類 與的差別

高產(chǎn)質(zhì)粒 酶＋膜蛋白

碳青霉烯類 頭孢吡肟 酶抑制復(fù)合藥 三代頭孢菌素 頭霉菌素 主要細(xì)菌： 肺克 陰溝肺克 大腸 嗜麥芽 大腸 枸櫞酸大腸 肺克 鮑曼 沙雷沙門菌 綠膿 綠膿

腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬等的治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型酶：頭孢吡肟,頭孢哌酮舒巴坦，哌拉他唑巴坦,頭孢他啶,碳青酶烯類,氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型酶： 頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)：碳青霉烯類，哌酮舒巴坦,哌拉他唑巴坦, 頭孢吡肟（），氟喹諾酮產(chǎn)：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯(lián)合阿米卡星

抗生素治療失敗的原因影響抗生素吸收的因素腸道運(yùn)功能影響吸收蠕動過快腹瀉嘔吐腸系膜動脈血流量減少動脈血壓下降藥物顆大小抗生素治療失敗的原因影響抗生素吸收的因素理化因素與食物相互作用與其他藥物相互作用如喹酮諾類二價陽離子鋁、鎂肌注肌肉血供血壓下降施復(fù)捷口服吸收率高且不受食物影響口服吸收率()施復(fù)捷頭孢克洛頭孢呋辛酯食物對口服吸收率的影響*資料來源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》，第二版；頭孢丙烯藥物說明書；頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。施復(fù)捷血峰濃度不受食物影響食物對藥物血峰濃度的影響（口服）血峰濃度施復(fù)捷頭孢克洛頭孢呋辛酯*資料來源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》，第二版；頭孢丙烯藥物說明書；頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。施復(fù)捷的藥代動力學(xué)特點(diǎn)口服吸收率高達(dá)％，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率低。在二代口服頭孢菌素中，唯有施復(fù)捷的吸收率和血峰濃度不受食物影響。血漿半衰期小時，組織穿透性佳；組織半衰期小時，確保更長的體內(nèi)有效藥物濃度持續(xù)時間。尿中藥物濃度(口服)可達(dá)到（頭孢克洛為），遠(yuǎn)超過常見致病菌值?？股刂委熓〉脑蚩股氐膭┝坎蛔銜r間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期給藥間隔不正確濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥>模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)>大于給藥間隔的，則可達(dá)到大于的臨床療效二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后

對肺炎鏈球菌的*,:

頭孢呋辛酯

頭孢丙烯

頭孢克洛>>>給藥方案抗生素抗生素治療失敗的原因抗生素的劑量不足時間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期給藥間隔不正確濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥抗生素治療失敗的原因出現(xiàn)并發(fā)癥

膿胸遷徙性病灶膿瘍膿腫形成肺炎旁滲出抗生素治療失敗