第08章 細(xì)胞增殖與分化課件

第八章

細(xì)胞增殖與分化2024/11/71第08章細(xì)胞增殖與分化第一節(jié) 細(xì)胞增殖的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 細(xì)胞分化的分子機(jī)制2024/11/72第08章細(xì)胞增殖與分化第一節(jié) 細(xì)胞增殖的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞增殖二、細(xì)胞周期三、細(xì)胞周期蛋白四、細(xì)胞周期的調(diào)控五、細(xì)胞生長(zhǎng)因子2024/11/73第08章細(xì)胞增殖與分化一、細(xì)胞增殖

●

生物體的生長(zhǎng)

細(xì)胞數(shù)目增多（cellproliferation）細(xì)胞體積增大（cellenlargement）細(xì)胞外基質(zhì)合成（cellaccretion）

2024/11/74第08章細(xì)胞增殖與分化生物體生長(zhǎng)的三種方式

2024/11/75第08章細(xì)胞增殖與分化二、細(xì)胞周期真核細(xì)胞的分裂經(jīng)歷一系列具有固定發(fā)生順序的事件↗G1期

間期（interphase）→S期

↑

↘G2期

細(xì)胞周期時(shí)相

↓

分裂期（metaphase）2024/11/76第08章細(xì)胞增殖與分化細(xì)胞周期示意圖2024/11/77第08章細(xì)胞增殖與分化參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)的一類(lèi)蛋白質(zhì)因子調(diào)節(jié)亞單位（細(xì)胞周期蛋白，cyclins）

↑

蛋白激酶

↓催化亞單位（細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶

cyclindependentinase）

三、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白2024/11/78第08章細(xì)胞增殖與分化種類(lèi)、功能及特點(diǎn)

種類(lèi)功能特點(diǎn)cyclincyclinA,cyclinB,CyclinD,cyclinE等激活CDK,決定CDK何時(shí)何處將何種底物磷酸化具有周期性變化CDKCDK1~6等將靶蛋白磷酸化單獨(dú)存在時(shí)無(wú)活性細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶復(fù)合體2024/11/79第08章細(xì)胞增殖與分化細(xì)胞周期蛋白的降解-泛素化途徑泛素(ubiquitin)76個(gè)aa組成，分子量約8.5kDa，高度保守泛素化步驟◆泛素激活酶E1通過(guò)ATP獲取能量，與泛素結(jié)合而激活泛素◆泛素從E1轉(zhuǎn)到泛素結(jié)合酶E2◆泛素-E2復(fù)合物與泛素連接酶E3結(jié)合◆E3識(shí)別cyclin，E2將泛素轉(zhuǎn)給cyclin使之泛素化◆泛素化的蛋白在26S的蛋白酶體復(fù)合物中降解2024/11/710第08章細(xì)胞增殖與分化四、細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期中三個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)（checkpoint）決定細(xì)胞周期的單向不可逆運(yùn)行

◆

G1-S檢驗(yàn)點(diǎn)在酵母中稱(chēng)為起點(diǎn)（startpoint）在哺乳動(dòng)物中稱(chēng)為限制點(diǎn)（restrictionpoint）◆

G2－M期轉(zhuǎn)折點(diǎn)決定有絲分裂的開(kāi)始◆

M后期胞質(zhì)分裂2024/11/711第08章細(xì)胞增殖與分化檢驗(yàn)點(diǎn)正性作用G1-S期檢驗(yàn)點(diǎn)cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3轉(zhuǎn)錄因子E2F促進(jìn)G1期進(jìn)入S期cyclinA+CDK2促進(jìn)早S期DNA合成的起始G2-M期檢驗(yàn)點(diǎn)cyclinB+CDK1促進(jìn)G2期進(jìn)入M期14-3-3sG2期停滯時(shí),使MPF隱蔽于細(xì)胞質(zhì)中-后期檢驗(yàn)點(diǎn)APC促進(jìn)cyclinB降解－－細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)及其調(diào)控調(diào)控因子及其作用負(fù)性作用INK4家族和CIP/KIP家族與cyclin競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD或與CDK-cyclin復(fù)合物相互作用，引起G1期停滯2024/11/712第08章細(xì)胞增殖與分化種類(lèi)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)功能INK4家族,包括p15-19等含有4個(gè)錨重復(fù)序列與cyclin競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CDK

CIP/KIP家族,包括p21,p27,p57等N端有一個(gè)CDK抑制性功能域與CDK-cyclin復(fù)合物相互作用,抑制其活性14-3-3s

G2期停滯時(shí),使CDK1-cyclinB復(fù)合物隱蔽于細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子cyclinkinaseinhibitor,CKI2024/11/713第08章細(xì)胞增殖與分化五、細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體

具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化作用的信號(hào)分子，通過(guò)其特異受體，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終作用于細(xì)胞增殖相關(guān)基因，以影響細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化2024/11/714第08章細(xì)胞增殖與分化大多數(shù)為旁分泌化學(xué)信號(hào)主要為肽類(lèi)具有調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用1948年，Bueker等發(fā)現(xiàn)將小鼠肉瘤組織植入胚胎體壁可使移植區(qū)神經(jīng)節(jié)增加。隨后，LeviMontolcini等發(fā)現(xiàn)肉瘤組織的植入不僅可使局部神經(jīng)節(jié)增加,而且可使遠(yuǎn)隔部位的神經(jīng)節(jié)增加。由此設(shè)想肉瘤組織釋放了一種可擴(kuò)散因子作用于遠(yuǎn)隔部位

1959年Cohen發(fā)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF）。LeviMontolcini和Cohen由于他們?cè)谶@一領(lǐng)域的成就榮獲了1986年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子--神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nervegrowthfactor,NGF）2024/11/715第08章細(xì)胞增殖與分化◆

生長(zhǎng)因子的細(xì)胞來(lái)源及作用方式◆

來(lái)源來(lái)源于多種不同組織，并有各自的靶細(xì)胞。

◆作用方式自分泌作用于自身旁分泌形式作用于鄰近細(xì)胞2024/11/716第08章細(xì)胞增殖與分化主要生長(zhǎng)因子的細(xì)胞來(lái)源和靶細(xì)胞舉例名稱(chēng)細(xì)胞來(lái)源主要靶細(xì)胞EGF頜下腺表皮細(xì)胞NGF頜下腺神經(jīng)細(xì)胞ET血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞HGF胎盤(pán)或再生肝肝細(xì)胞TGF腫瘤等惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞成纖維細(xì)胞ETendothelin,內(nèi)皮素HGFhepatocytegrowthfactor肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子TGFtransforminggrowthfactor，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子NGFnervegrowthfactor,神經(jīng)生長(zhǎng)因子EGF

epidermalgrowthfactor,表皮生長(zhǎng)因子2024/11/717第08章細(xì)胞增殖與分化促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、促進(jìn)個(gè)體發(fā)育等方面。有些生長(zhǎng)因子具有雙重調(diào)節(jié)作用或負(fù)調(diào)節(jié)作用◆

生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)2024/11/718第08章細(xì)胞增殖與分化HGF促進(jìn)正常肝細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制肝癌細(xì)胞增殖同一生長(zhǎng)因子對(duì)不同細(xì)胞的作用有所不同一種細(xì)胞可受不同生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞可被EGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)和多種FGF所調(diào)節(jié),但不被HGF調(diào)節(jié)(取決于是否有相應(yīng)受體）內(nèi)皮素除了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用外，可能對(duì)腦、垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌也有作用(取決于是否有相應(yīng)受體）一種細(xì)胞因子可作用在不同細(xì)胞取決于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路2024/11/719第08章細(xì)胞增殖與分化神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族(NGF)表皮生長(zhǎng)因子家族(EGF)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b家族(TGFb)胰島素樣生長(zhǎng)因子家族(IGF)抑素◆

主要的肽類(lèi)生長(zhǎng)因子家族2024/11/720第08章細(xì)胞增殖與分化◆

生長(zhǎng)因子受體（2）絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶受體

TGFI型受體和II型受體、骨形成蛋白受體（1）蛋白酪氨酸激酶受體

EGF受體、FGF受體、PDGF受體、HGF受體（Met）VEGF受體、胰島素受體（3）與蛋白酪氨酸激酶(JAK)偶聯(lián)的受體

多種白細(xì)胞介素

2024/11/721第08章細(xì)胞增殖與分化生長(zhǎng)因子與疾病腫瘤炎癥心血管疾病細(xì)胞異常增生性疾病2024/11/722第08章細(xì)胞增殖與分化生長(zhǎng)因子在疾病治療中的應(yīng)用NGF用于外周神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷、糖尿病患者的手足神經(jīng)損傷、腦缺血性疾病、末梢周?chē)窠?jīng)炎、腦功能發(fā)育不全的治療等（1）直接利用生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化EGF、PDGF、TGF、bFGF等用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍，VEGF通過(guò)促進(jìn)血管形成治療心腦血管疾病2024/11/723第08章細(xì)胞增殖與分化（2）在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用HGF抑制肝癌細(xì)胞

NGF可抑制神經(jīng)源性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)IGF2可以作為一個(gè)肝癌檢測(cè)指標(biāo)2024/11/724第08章細(xì)胞增殖與分化第二節(jié) 細(xì)胞分化的分子機(jī)制一、細(xì)胞分化的特點(diǎn)二、細(xì)胞分化的全能性和多能性三、成體細(xì)胞橫向分化2024/11/725第08章細(xì)胞增殖與分化一、細(xì)胞分化的特點(diǎn)◆

接受一系列的信號(hào)分子調(diào)控◆

發(fā)育選擇細(xì)胞分化（celldifferentiation）指胚胎細(xì)胞獲得不同形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能特征的過(guò)程2024/11/726第08章細(xì)胞增殖與分化二、細(xì)胞分化的全能性和多能性

◆全能性（totipotency）

能夠分化形成生物個(gè)體內(nèi)全部不同類(lèi)型細(xì)胞的能力。受精卵及早期的胚胎細(xì)胞都具有全能性

◆多能性（pluripotency）

細(xì)胞分化為體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型的能力2024/11/727第08章細(xì)胞增殖與分化

外部信號(hào)

如各種細(xì)胞因子內(nèi)部決定因素

如各種轉(zhuǎn)錄因子

◆

全能性及多能性的維持2024/11/728第08章細(xì)胞增殖與分化三、成體細(xì)胞的橫向分化指一種已經(jīng)分化的細(xì)胞類(lèi)型不可逆地轉(zhuǎn)化為另外一種正常分化的細(xì)胞類(lèi)型

2024/11/729第08章細(xì)胞增殖與分化第三節(jié) 細(xì)胞增殖與分化過(guò)程中的基因異常一、細(xì)胞周期調(diào)控障礙二、細(xì)胞分化異常與疾病2024/11/730第08章細(xì)胞增殖與分化一、細(xì)胞周期調(diào)控障礙

細(xì)胞周期是由許多正性和負(fù)性調(diào)節(jié)因子有序而