【靶點(diǎn)Talk】BCMA療法能否成為下一個(gè)掘金點(diǎn)

【靶點(diǎn)Talk】BCMA療法能否成為下一個(gè)掘金點(diǎn)？BCMA是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來(lái)已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。今天靶點(diǎn)科普給大家?guī)?lái)BCMA作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展：1BCMA的“簡(jiǎn)歷”B細(xì)胞成熟抗原(BCMA，又名CD269、TNFRSF17，是腫瘤壞死因子受體家族的一員)，主要表達(dá)于成熟B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，是B淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志蛋白。B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）為BCMA主要配體，通過(guò)與BCMA相互作用，激活NF-κB、JNK途徑，刺激B細(xì)胞的增殖和存活。BCMA治療MM的理想靶點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤（MM，Multiplemyeloma）屬于第二大血癌，一旦發(fā)生往往非常嚴(yán)重，很難治愈，是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)適應(yīng)癥之一。近年來(lái)，圍繞MM的4種療法（化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體）只能緩解多發(fā)性骨髓瘤的癥狀，均不能徹底清除腫瘤，幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)，因此，對(duì)新治療方案存在著迫切需求。BCMA主要在成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞中表達(dá)，在其它的正常人體細(xì)胞中基本檢測(cè)不到。并在漿細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中選擇性地過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活及耐藥性的發(fā)生，因此BCMA專(zhuān)注于MM治療。通過(guò)介導(dǎo)下游信號(hào)通路，對(duì)MM細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥起關(guān)鍵性的作用，所以BCMA是治療MM理想的靶點(diǎn)。2BCMA靶點(diǎn)研究進(jìn)展目前靶向BCMA療法主要是CAR-T療法、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTE,BispecificT-cellengager）和抗體偶聯(lián)藥物。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有201個(gè)BCMA靶點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目正在推進(jìn)，一半在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段。CAR-T療法：96個(gè)相關(guān)項(xiàng)目CAR-T細(xì)胞上的scFv與MM細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合，激活釋放細(xì)胞毒性因子，導(dǎo)致MM細(xì)胞死亡。BiTE：36個(gè)相關(guān)項(xiàng)目BiTE的一端與BCMA抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，將T細(xì)胞募集到MM細(xì)胞周?chē)?，進(jìn)而殺傷MM細(xì)胞。ADC藥物：10個(gè)相關(guān)項(xiàng)目BCMA抗體與細(xì)胞毒性劑連接在一起，靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，被MM細(xì)胞內(nèi)化，在細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒性劑發(fā)揮作用。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，MM市場(chǎng)2017年為139億美元，預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到近287億美元。伴隨anti-BCMA療法的加入，MM市場(chǎng)格局也將發(fā)生根本改變：預(yù)計(jì)到2027年