【靶點Talk】BCMA療法能否成為下一個掘金點

【靶點Talk】BCMA療法能否成為下一個掘金點？BCMA是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。今天靶點科普給大家?guī)鞡CMA作用機制和臨床研究進展：1BCMA的“簡歷”B細(xì)胞成熟抗原(BCMA，又名CD269、TNFRSF17，是腫瘤壞死因子受體家族的一員)，主要表達(dá)于成熟B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞表面，是B淋巴細(xì)胞成熟的標(biāo)志蛋白。B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）為BCMA主要配體，通過與BCMA相互作用，激活NF-κB、JNK途徑，刺激B細(xì)胞的增殖和存活。BCMA治療MM的理想靶點多發(fā)性骨髓瘤（MM，Multiplemyeloma）屬于第二大血癌，一旦發(fā)生往往非常嚴(yán)重，很難治愈，是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點適應(yīng)癥之一。近年來，圍繞MM的4種療法（化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體）只能緩解多發(fā)性骨髓瘤的癥狀，均不能徹底清除腫瘤，幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)，因此，對新治療方案存在著迫切需求。BCMA主要在成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞中表達(dá)，在其它的正常人體細(xì)胞中基本檢測不到。并在漿細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中選擇性地過度表達(dá)，促進腫瘤細(xì)胞生長、存活及耐藥性的發(fā)生，因此BCMA專注于MM治療。通過介導(dǎo)下游信號通路，對MM細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥起關(guān)鍵性的作用，所以BCMA是治療MM理想的靶點。2BCMA靶點研究進展目前靶向BCMA療法主要是CAR-T療法、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTE,BispecificT-cellengager）和抗體偶聯(lián)藥物。根據(jù)藥融云數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有201個BCMA靶點相關(guān)項目正在推進，一半在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段。CAR-T療法：96個相關(guān)項目CAR-T細(xì)胞上的scFv與MM細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合，激活釋放細(xì)胞毒性因子，導(dǎo)致MM細(xì)胞死亡。BiTE：36個相關(guān)項目BiTE的一端與BCMA抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，將T細(xì)胞募集到MM細(xì)胞周圍，進而殺傷MM細(xì)胞。ADC藥物：10個相關(guān)項目BCMA抗體與細(xì)胞毒性劑連接在一起，靶向結(jié)合MM細(xì)胞表面的BCMA，被MM細(xì)胞內(nèi)化，在細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒性劑發(fā)揮作用。據(jù)不完全統(tǒng)計，MM市場2017年為139億美元，預(yù)計2027年將達(dá)到近287億美元。伴隨anti-BCMA療法的加入，MM市場格局也將發(fā)生根本改變：預(yù)計到2027年