酪氨酸激酶抑制劑在抗腫瘤治療中的肝毒性

酪氨酸激酶抑制劑在抗腫瘤治療中的肝毒性患者，女性，5７歲，2016年８月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.５℃，左中下胸痛，與呼吸有關(guān)，每于夜間及平臥時(shí)明顯，端坐位疼痛可稍減輕；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中帶血２次，每次米粒大小鮮紅色血。無(wú)氣促，無(wú)喘息，無(wú)夜間盜汗。于我院PET－CT示“左肺下葉中央型肺癌并阻塞性炎癥、肺不張，縱隔及左肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〞，肺穿刺活檢結(jié)果示“左下肺低分化腺癌〞，EGFR檢測(cè)為陰性，ALK交融基因檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為“左下肺低分化腺癌并左肺門(mén)及縱隔淋結(jié)巴結(jié)轉(zhuǎn)移〞，遂于2016年９月１日始予克唑替尼〔250mgBid〕靶向治療。病例2021/1/1222016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后數(shù)次查肝功能均提示ALT、AST升高，如以下圖。病例2016-9-1克唑替尼0.25gbid2017-1-18克唑替尼0.25gqd2021/1/123目錄/Contents01背景02相關(guān)研究03討論2021/1/12401酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展2021/1/125細(xì)胞毒靶向格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀抗腫瘤治療的演變單藥治療結(jié)合治療靶向治療2021/1/126以EGFRTKIs進(jìn)展個(gè)體化治療的開(kāi)啟IPASS試驗(yàn)確定非小細(xì)胞肺癌的分子分型，說(shuō)明EGFR突變〔非臨床特征〕對(duì)EGFRTKIs具有敏感性歐洲藥品管理局〔EMA〕批準(zhǔn)吉非替尼為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療用藥發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)報(bào)告EGFR突變IDEAL-1/2試驗(yàn)(吉非替尼)發(fā)表2004200319782005(厄洛替尼)發(fā)表2021/1/127十余項(xiàng)臨床研究驗(yàn)證了TKI對(duì)于相關(guān)基因突變陽(yáng)性患者的療效是卓越的、一致的研究發(fā)表時(shí)間分組ORR中位PFSIPASS2009吉非替尼卡鉑/紫杉醇71.2%vs47.3%9.5vs6.3月First-SIGNAL2012吉非替尼順鉑/吉西他濱84.6%vs37.5%8.0vs6.3月WJTOG34052010吉非替尼順鉑/多西他賽62.1%vs32.1%9.6vs6.6月NEJ0022009吉非替尼卡鉑/紫杉醇73.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL2011厄洛替尼卡鉑/吉西他濱83%vs36%13.1vs4.6月ENSURE2014厄洛替尼順鉑/吉西他濱62.7%vs33.6%11.0vs5.5月EURTAC2012厄洛替尼含鉑兩藥58%vs15%9.7vs5.2月LUX-Lung32012阿法替尼順鉑/培美曲塞56.1%vs22.6%11.1vs6.9月LUX-Lung62013阿法替尼順鉑/吉西他濱66.9%vs23.0%11.0vs5.6月CONVINCE2016?？颂婺犴樸K/培美曲塞64.8%vs33.8%9.7vs7.2月2021/1/128TKI相對(duì)于傳統(tǒng)化療平安性更高過(guò)敏反響骨髓抑制肝毒性胃腸道反響泌尿系統(tǒng)毒性心血管毒性神經(jīng)毒性傳統(tǒng)化療皮膚毒性胃腸道反響……肝臟毒性TKI……2021/1/129TKI用藥相關(guān)的肝毒性警示2021/1/121002TKIs肝毒性的相關(guān)研究2021/1/12112021/1/1212*①ALT升高≥3級(jí)發(fā)生率；②A(yíng)ST升高≥3級(jí)發(fā)生率；③TBIL升高≥3級(jí)發(fā)生率。亞組1亞組22021/1/1213納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較高，結(jié)果具有良好的參考價(jià)值。2021/1/1214亞組1〔TKIVS.撫慰劑〕，95%CI(2.81,11.48)，P<0.000]，試驗(yàn)組患者ALT升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組2〔TKI+化療VS.撫慰劑+化療〕，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44]，試驗(yàn)組患者ALT升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021/1/1215亞組1〔TKIVS.撫慰劑〕，95%CI(3.03,17.16)，P<0.000]，試驗(yàn)組患者AST升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組2〔TKI+化療VS.撫慰劑+化療〕，95%CI(1.81,4.71)，P<0.000]，試驗(yàn)組患者AST升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021/1/1216亞組1〔TKIVS.撫慰劑〕，95%CI(0.87,5.99)，P=0.09]，試驗(yàn)組患者TBIL升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組2〔TKI+化療VS.撫慰劑+化療〕，95%CI(1.81,4.71)，P=0.59]，試驗(yàn)組患者TBIL升高≥3級(jí)的發(fā)生率比對(duì)照組高，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021/1/1217現(xiàn)有的證據(jù)說(shuō)明腫瘤患者使用TKIs發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。在臨床使用TKIs的過(guò)程中，需對(duì)患者肝功能進(jìn)展定期檢查及監(jiān)護(hù)。討論TKIs肝毒性的機(jī)制以防止肝毒性的發(fā)生有重要臨床指導(dǎo)意義。結(jié)論2021/1/1218

化療本身對(duì)肝功能造成影響其他影響因素可能是由于化療本身也會(huì)對(duì)肝功能造成影響的緣故。亞組2中，聯(lián)用的化療方案包括吉西他濱加鉑類(lèi)〔順鉑或卡鉑〕，培美曲塞加順鉑，阿糖胞苷加多柔比星。亞組1的OR值比亞組2更高2021/1/1219腫瘤類(lèi)型，肝轉(zhuǎn)移的情況對(duì)患者的肝功能造成影響Kudo等的研究腫瘤類(lèi)型是原發(fā)性肝癌，Valle等的研究腫瘤類(lèi)型是膽管癌。Arnold等對(duì)小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等對(duì)結(jié)直腸癌的Ⅲ期研究納入的患者在入組時(shí)即有部分伴有肝轉(zhuǎn)移，但沒(méi)有對(duì)肝功能進(jìn)展詳細(xì)說(shuō)明。肝功能的儲(chǔ)藏情況不一致2021/1/1220機(jī)制研究——選取藥物克唑替尼2021/1/1221假設(shè)克唑替尼肝毒性CYP3A基因多態(tài)性相關(guān)？*有研究說(shuō)明，亞洲人群中，CYP3A5被認(rèn)為是個(gè)體間CYP3A活性差異的最主要因素，其中CYP3A5*3突變頻率最高，且具有功能意義2021/1/1222入組條件：〔1〕組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC〔國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)〕；〔2〕經(jīng)VentanaIHC或熒光原位雜交技術(shù)〔fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH〕或RT-PCR基因檢測(cè)ALK重排交融基因陽(yáng)性；〔3〕按標(biāo)準(zhǔn)劑量口服克唑替尼膠囊200~250mg，每日兩次。假如患者在服用克唑替尼之前就有肝功能異常，則排出入組。詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、身高、體重等一般資料，病理類(lèi)型及分期，是否肝轉(zhuǎn)移，是否有肝炎病史，服用克唑替尼的劑量、時(shí)間，以及用藥后監(jiān)測(cè)肝功能的相關(guān)指標(biāo)：ALT，AST，TBIL及ALP。肝毒性按常見(jiàn)不良反響事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2021/1/1223共21例患者，其中9名男性，12名女性，中位年齡歲，病理診斷1例為腺鱗癌，其他均為腺癌，分期3例為Ⅲb期，其他均為IV期，5例患者在服藥時(shí)即有肝轉(zhuǎn)移，5例患者有乙肝病史?？诉蛱婺釣橐?二線(xiàn)治療的各占8例，為三線(xiàn)治療的有5例。*兩組患者年齡、性別、身高及體重等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔〕2021/1/122421例患者中8例出現(xiàn)以血清轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素或堿性磷酸酶升高為表現(xiàn)的肝毒性。肝毒性發(fā)生的中位時(shí)間為41天〔7-162天〕在發(fā)生2級(jí)和3級(jí)肝毒性的4例患者均有再次服用小劑量克唑替尼的經(jīng)歷，其中3例再次出現(xiàn)了克唑替尼導(dǎo)致的肝毒性。*肝功能指標(biāo)按常見(jiàn)不良反響事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展評(píng)價(jià)2021/1/1225*發(fā)生1級(jí)肝功能損傷的有4例，發(fā)生2級(jí)肝功能損傷的有2例，發(fā)生3級(jí)肝功能損傷的有2例，沒(méi)有患者發(fā)生4級(jí)肝功能損傷2021/1/1226GG：CYP3A5*3/*3，突變純合型GA：CYP3A5*1/*3，突變雜合型AA：CYP3A5*1/*1，野生純合型CYP3A5*3的基因突變頻率為78.57%。2021/1/1227CYP3A5*3突變與克唑替尼肝毒性的發(fā)生無(wú)顯著性關(guān)聯(lián)。2021/1/122803討論2021/1/1229劑量依賴(lài)性細(xì)胞毒性服用小劑量克唑替尼平安的人群中占主導(dǎo)地位免疫過(guò)敏機(jī)制服用小劑量克唑替尼仍然導(dǎo)致肝毒性的人群中占主導(dǎo)地位克唑替尼的肝毒性機(jī)制劑量依賴(lài)性細(xì)胞毒性機(jī)制和免疫過(guò)敏機(jī)制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。2021/1/1230具有*3/*3的3例再次發(fā)生了肝毒性聯(lián)用CYP3A4抑制劑對(duì)其的影響8例患者發(fā)生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制劑，減量處理1例具有*1/*3的患者沒(méi)有再發(fā)生肝毒性2021/1/1231這是一項(xiàng)回憶性研究，部分患者在入組時(shí)已經(jīng)停頓使