抗癲癇治療的藥物選擇

抗癲癇治療的藥物選擇皖北總醫(yī)院趙學(xué)敏一.癲癇的發(fā)生機(jī)制

癲癇的發(fā)生機(jī)制臨床關(guān)系遺傳因素和/或腦損傷病因治療神經(jīng)遞質(zhì)異常離子通道異?？拱d癇治療（EAA

，GABA）（Na、Ca、Cl、K等）細(xì)胞膜內(nèi)外的離子分布異常神經(jīng)元膜電位異常神經(jīng)元異常放電腦電圖異常腦功能異常癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)二.抗癲癇藥物治療（AEDs）的目的1.控制癲癇發(fā)作；

2.改善生活質(zhì)量。2按發(fā)作類型和癲癇綜合征選藥；5藥物劑量個(gè)體化；3盡量單藥治療；6長期規(guī)律服藥。1掌握開始治療的時(shí)間；4合理聯(lián)合用藥；三.正確選擇抗癲癇藥物的原則2020對癲癇患者作出確切規(guī)范化的診斷；012021對抗癲癇藥物的全面認(rèn)識；022022個(gè)體情況和經(jīng)濟(jì)條件。03四.正確選擇抗癲癇藥物的前提五.癲癇治療策略明確癲癇第一次發(fā)作第二次發(fā)作觀察有發(fā)作治療（單藥、中量）消除誘因仍有發(fā)作發(fā)作控制3年以上濃度不夠增加劑量外科治療血藥濃度監(jiān)測合并用藥仍有發(fā)作濃度已夠換藥逐漸停藥六.首次癲癇發(fā)作是否進(jìn)行抗癲癇治療首發(fā)癲癇患者再發(fā)的危險(xiǎn)性為42%，第二次發(fā)作后再發(fā)的危險(xiǎn)性為74%。故首次發(fā)作后一般認(rèn)為可暫不進(jìn)行抗癲癇藥物治療。七.關(guān)于癲癇藥物治療的時(shí)機(jī)ILAE對癲癇的新定義提出至少一次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀點(diǎn)，目前主張：只要腦部持續(xù)存在癲癇發(fā)作的易感性，一次癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。首次發(fā)作為SE或頻繁發(fā)作者；有明確而不能根除病因的癥狀性癲癇；特殊的癲癇綜合征，如WS、LGS等；有明確的與癲癇發(fā)作相關(guān)的NS異常；腦電圖有明顯的癲癇樣波形；有明確的癲癇家族史；患者及其監(jiān)護(hù)人要求治療。八.首次發(fā)作可考慮開始AED治療九.癲癇治療的個(gè)體化原則癲癇治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同患者往往有不同的情況，需要不同的方法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況，作出個(gè)體化選擇。十.單藥治療和多藥聯(lián)合治療原則上從單藥治療開始，只有選擇兩種抗癲癇藥物進(jìn)行單藥治療仍然效果不滿意時(shí)才考慮多藥聯(lián)合治療。約有70%~80%的新診斷癲癇患者通過合理的單藥治療可以有效控制發(fā)作。十一.AEDs選擇的兩分法原則全身性發(fā)作和特發(fā)性癲癇首選丙戊酸（VPA），部分性發(fā)作和癥狀性癲癇首選卡馬西平（CBZ），在暫時(shí)無法確定的情況下，可首選VPA或抗癲癇新藥治療。十二.特發(fā)性癲癇和癥狀性癲癇的鑒別要點(diǎn)鑒別點(diǎn)特發(fā)性癲癇癥狀性癲癇病因基因異?？勺C實(shí)的腦損傷年齡相關(guān)性明顯不明顯發(fā)作頻度較少較多發(fā)作表現(xiàn)多為全身性、對稱性發(fā)作多為部分、不對稱性發(fā)作NS陽性體征無有智力障礙無有自愈傾向有無影像學(xué)無異?？砂l(fā)現(xiàn)異常EEG背景正常多為異常癲癇樣波普遍性、雙側(cè)對稱局灶性、雙側(cè)不對稱抗癲癇治療效果佳部分難治首選藥物丙戊酸卡馬西平多重作用機(jī)制，廣譜；不良反應(yīng)少，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)；不加重發(fā)作；無致畸作用；線性藥代動力學(xué)，不（少）與血漿蛋白結(jié)合；口服吸收快，半衰期長；非肝代謝酶誘導(dǎo)劑；聯(lián)合用藥時(shí)，對其他AEDs影響??；有助于改善生活質(zhì)量；劑型多種，便于服用。十三.理想AEDs的條件十四.常用一線抗癲癇藥一覽表英文名稱商品名簡寫中文名稱上市時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥PhenobarbitalLuminalPB魯米那苯巴比妥1912GABANaNMDASE廣譜PhenytoinDilantinPHT苯妥英鈉大侖丁1938GABANaCa廣譜DiazepamValiumDZP地西泮安定1968GABASECarbamazepineTegretolCBZ卡馬西平得理多1974NaCPSClonazepamClonopinCZP氯硝西泮1975GABASEWSValproateDepakeneVPA丙戊酸德巴金1978GABANaNMDASE廣譜十五.常用一線AEDs的適應(yīng)癥和優(yōu)缺點(diǎn)（一）苯巴比妥（PB，魯米那）01廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；02劑型多樣，可口服、肌注、靜注等；03過敏反應(yīng)罕見；04治療高熱驚厥的首選藥物；05治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的常用藥物；06WHO推薦的在不發(fā)達(dá)地區(qū)普及治療的藥物；07價(jià)格低廉，容易購買。催眠作用比較明顯，影響生活質(zhì)量；01010203040506常見興奮、情緒、行為和認(rèn)知功能障礙；有成癮性和耐藥性，戒斷綜合征；大劑量PB可加重失神發(fā)作；強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，加速自身和聯(lián)合用藥代謝；有致畸性。0203040506苯巴比妥的主要缺點(diǎn)同其它抗癲癇藥物比較，苯巴比妥的毒副作用較多，尤其對兒童行為和認(rèn)知功能影響高達(dá)50％，是強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，故不宜和其它抗癲癇藥物合用，在發(fā)達(dá)國家已被列為二線抗癲癇藥物。01廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；02劑型多樣，注射液用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）；03鎮(zhèn)靜作用微弱；04價(jià)格低廉，容易購買。（二）苯妥英（PHT，大侖?。?1非線性藥代動力學(xué)；02眩暈、眼顫、共濟(jì)失調(diào)等與劑量有關(guān)的副作用明顯；03皮膚和結(jié)締組織副作用常見；04強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑；05可加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作；06可引起抗癲癇藥物性腦病，是AEDs中最高的；07有致畸性；08片劑容易潮解失效。苯妥英的主要缺點(diǎn)鑒于苯妥英鈉的非線性藥代動力學(xué)特性，為強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，毒副作用常見，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作為首選藥物使用。01是部分性發(fā)作和癥狀性癲癇的首選藥物；03尤其適用于孕齡婦女、肥胖者和肝病患者；05價(jià)格低廉，容易購買。02除皮膚過敏反應(yīng)外，其它副作用較少而不嚴(yán)重；04可治療神經(jīng)痛、面肌痙攣、耳鳴和雙相情感障礙等；（三）卡馬西平（CBZ，得理多）抗癲癇譜較窄，對特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作效果較差；過敏性皮疹的發(fā)生率3％～10％，是中國SFDA公布的最不安全的五種藥物之一；強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑；對失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作無效且會加重發(fā)作；可引起AEDs腦??；只有口服片劑型?？R西平的主要缺點(diǎn)01廣譜抗癲癇藥，相對無選擇性；02特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作的首選藥物；03過敏反應(yīng)、嗜睡和心血管副作用罕見；04很少加重癲癇發(fā)作；05非肝酶誘導(dǎo)劑，為肝酶抑制劑；06對癲癇性腦病和肌陣攣癲癇有效；07劑型多樣：片劑、腸溶片、口服液、緩釋片、注射劑等；08靜滴治療SE，呼吸抑制、心律失常和血壓下降罕見；09價(jià)格低廉，容易購買。（四）丙戊酸（VPA，德巴金）肥胖、脫發(fā)、震顫等副作用較常見；肝毒性較常見的是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高；肝病患者和肝病家族史者慎用；可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、多囊卵巢和不孕癥；致畸作用；抗癲癇藥物性腦病；肝酶誘導(dǎo)劑，使聯(lián)合用藥的血藥濃度↑，毒性↑；丙戊酸鈉容易潮解失效。丙戊酸的主要缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：鎂鹽療效優(yōu)于鈉鹽20％；生物利用度是鈉鹽的121％；不潮解，質(zhì)量穩(wěn)定；胃腸道副作用較??；Mg2+是人體微量元素，有抗驚厥作用。缺點(diǎn)：價(jià)格稍貴，基層醫(yī)院買不到。丙戊酸鎂相比丙戊酸鈉的優(yōu)缺點(diǎn)（五）苯二氮卓類（BZ，安定類）廣譜抗癲癇藥；非肝酶誘導(dǎo)劑；是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物；作為添加劑治療失神發(fā)作、失張力發(fā)作和肌陣攣發(fā)作；作為添加劑治療WS、LGS等癲癇性腦??；嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見；價(jià)格低廉，容易購買。安定類藥物的主要缺點(diǎn)1.有明顯的鎮(zhèn)靜和精神運(yùn)動阻滯作用；2.可引起共濟(jì)失調(diào)、記憶損害等副作用；3.靜脈注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制；4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性壞死；5.容易引起耐藥性、依賴性和戒斷反應(yīng)，一般使用時(shí)間不宜超過六個(gè)月；6.除癲癇持續(xù)狀態(tài)急救處理之外，一般只能作為添加劑治療；7.易受其它聯(lián)合用藥的影響；8.可加重LGS的強(qiáng)直性發(fā)作。十六.按發(fā)作類型選擇一線AEDs推薦表發(fā)作類型可選用的藥物部分性發(fā)作和繼發(fā)全身性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸陣攣性發(fā)作丙戊酸、卡馬西平典型失神、肌陣攣發(fā)作丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮非典型失神發(fā)作丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺十七.常用新抗癲癇藥物一覽表英文名稱商品名簡寫中文名稱上市時(shí)間作用機(jī)制適應(yīng)癥FelbamateFelbatolFBM非氨酯1993GABANMDANaPSSGSLGSTLELamotrigineLamictalLTG拉莫三嗪1993NMDANaCa廣譜GabapentinNeurontinGBP加巴噴丁1994不明PSSGSTopiramateTopamaxTPM托吡酯妥泰★1996NaCaGABANMDA廣譜TiagabineGabitrilTGB替加平噻加賓1997GABAPSSGSVigabatrinSabrilVGB氨已烯酸喜保寧1999GABAPSSGSWSOxcarbazepineTrileptalOCBZ奧卡西平1999NaPSSGSLevetiracctamKappraLTC卡波拉左乙拉西坦1999不明PSZonisamideZonigranZNS唑尼沙胺2000NaCaPSSGSWS抗癲癇新藥是針對一線抗癲癇藥物無效的耐藥性癲癇而研制的。由于抗癲癇新藥具有更好的療效和更少的副反應(yīng)，目前已有許多已被認(rèn)同和批準(zhǔn)用于非耐藥性癲癇，作為首選藥物進(jìn)行治療。（一）托吡酯（TPM，妥泰）1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制；

2.過敏反應(yīng)和肝腎損害少見；

3.生物利用度高（78％），血漿蛋白結(jié)合率低（15％）；

4.80％從尿液排出，僅20％在肝內(nèi)代謝；

5.半衰期平均20小時(shí)，可Bid用藥；

6.口服2～4小時(shí)達(dá)峰濃度，5～7天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度；

7.線性藥代動力學(xué)；

8.非肝酶誘導(dǎo)劑；

9.無致畸作用；10.可用于治療肥胖癥、偏頭痛、神經(jīng)痛等；11.缺血性腦血管病的腦保護(hù)劑。食欲減退，體重下降；01反應(yīng)遲鈍，思維緩慢，找詞困難；02學(xué)齡兒童的認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力下降；03感覺異常，手足發(fā)麻；04夏季高溫時(shí)發(fā)熱，不出汗（暑熱癥）；05因碳酸酐酶抑制劑作用可能形成腎結(jié)石；06劑量遞增法給藥，影響依從性；07價(jià)格較貴，不易購買。08托吡酯（TPM）的主要缺點(diǎn)（二）拉莫三嗪（LTG，安閑，利必通）廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制；生物利用度高（98％）；血漿蛋白結(jié)合率低（55％）；半衰期長（15～30小時(shí)），可一天兩次用藥；線性藥代動力學(xué)；口服迅速吸收，3小時(shí)達(dá)峰濃度；非肝酶誘導(dǎo)劑，對其它AEDs無影響；除皮膚過敏反應(yīng)外其它副作用少見；可治療雙相情感障礙；無致畸作用。拉莫三嗪（LTG）的主要缺點(diǎn)1.變態(tài)反應(yīng)性皮疹發(fā)生率3％～10％，嚴(yán)重的呈

Stevens-Johnson綜合征，與丙戊酸合用時(shí)尤易發(fā)生。建議最好單藥治療；2.與一線抗癲癇藥合用時(shí)，非特異性副作用頭暈、嗜睡、失眠、發(fā)熱、視物不清和共濟(jì)失調(diào)等副作用增加；3.劑量遞增給藥法，影響依從性；4.與丙戊酸合用時(shí)劑量減半，與卡馬西平等肝酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量加倍；5.有效劑量的個(gè)體差異較大；6.價(jià)格較貴，不易購買。（三）奧卡西平（OXC，OCZB，萬儀）奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物。通過對卡馬西平結(jié)構(gòu)稍加改變，具有更好的療效和更少的毒副作用。2001年美國FDA批準(zhǔn)上市，2005年國產(chǎn)奧卡西平（萬儀）上市。奧卡西平的適應(yīng)癥基本上與卡馬西平相同，首選用于治療部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作，各種癥狀性局灶性癲癇，特別是顳葉癲癇。同卡馬西平相比，奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn)：抗癲癇譜較廣；變態(tài)反應(yīng)性皮疹的發(fā)生率較低，嚴(yán)重罕見；無肝酶誘導(dǎo)作用；代謝過程不涉及環(huán)氧化物，穩(wěn)定，耐受性好；半衰期平均15小時(shí)，可一天兩次用藥；不影響生育和認(rèn)知功能，無致畸作用；劑型多樣，注射劑用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)及不能口服者。01過敏性皮疹的發(fā)生率3％～5％；02劑量遞增法給藥，影響依從性；03可誘導(dǎo)低鈉血癥；04價(jià)格稍貴，不易購買。奧卡西平的主要缺點(diǎn)其它抗癲癇新藥，如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC，卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴噴?。℅BP）等也陸續(xù)或即將在中國上市，為治療癲癇提供更多安全、有效的選擇。大量實(shí)踐證明，許多抗癲癇藥物的血藥濃度與臨床療效及藥物不良反應(yīng)間并無預(yù)期的量效關(guān)系，并且有效劑量和耐受量的個(gè)體差異較大。02抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測01許多抗癲癇藥物，尤其是抗癲癇新藥，具有線性藥代動力學(xué)特征，血藥濃度與藥物劑量間多呈直線關(guān)系。因此，一般情況下沒有進(jìn)行血藥濃度測定的必要。除有肝腎功能不全、低蛋白血癥、妊娠、老年患者，以及了解患者依從性等特殊情況外，目前不再考慮對AEDs進(jìn)行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測。十九.抗癲癇藥物合用時(shí)血藥濃度變化添加藥現(xiàn)用藥PBPHTCBZVPAGBPLTGTPMTGBFBMOXCZNSVGBPB—↑↓↓↓↓↓↓？↓↓？？PHT↑↓—↓↓↓↓↓？↓↓↓↓CBZ↑↓↓—↓↓↓↓？↓？？？VPA↑↑↑—↑↑——↑———GBP————————————LTG——————————↑—TPM—↑——————————TGB————————————FBM↑↓↑↓———？？？？？？OXC——↑？？↓？？？—↑？ZNS————————————VGB————————————注：↑↓血藥濃度呈雙重性變化；↑血藥濃度升高；↓血藥濃度降低；—血藥濃度無變化。二十.可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作惡化的AEDs藥物可能影響的癲癇綜合征或發(fā)作類型結(jié)果CBZ具有中央顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇發(fā)作增加或出現(xiàn)新發(fā)作形式失神發(fā)作發(fā)作增多肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多進(jìn)行性肌陣攣癲癇發(fā)作增多PHT典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多進(jìn)行性肌陣攣癲癇發(fā)作增多PB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多DZPsLennox－Gastaut綜合征強(qiáng)直發(fā)作增多VGB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多某些部分性發(fā)作發(fā)作頻率增加，出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作LTG肌陣攣發(fā)作有可能使發(fā)作增多嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作臨床發(fā)作增多、EEG也惡化GBP典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多Lennox－Gastaut綜合征全面惡化、誘發(fā)失神狀態(tài)TGB失神發(fā)作發(fā)作增多、可誘發(fā)失神狀態(tài)關(guān)于抗癲癇藥物的減量和撤停抗癲癇藥物減量或撤停沒有固定的公式，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況做出選擇。一般認(rèn)為，如果癲癇控制2～3年無發(fā)作（主要條件），腦電圖癲癇樣波消失，再用2～3年時(shí)間逐漸減停。01美國神經(jīng)科學(xué)會（AAN）推薦的抗癲癇新藥治療譜02（From：Neurology，2004，031252－1269）AAN推薦的抗癲癇新藥

治療難治性癲癇的指南藥物成人部分性發(fā)作的添加治療部分性發(fā)作的單藥治療原發(fā)性全面性發(fā)作繼發(fā)性全面性發(fā)作兒童部分發(fā)作加巴噴丁拉莫三嗪托吡酯噻加賓奧卡西平左乙拉西坦唑尼沙胺＋＋