抗帕金森病藥與治療阿爾茨海默病藥

第17章抗帕金森病藥與治療阿爾茨海默病藥教學目的與要求掌握左旋多巴的作用、用途和不良反應(yīng)；熟悉苯海索治療帕金森病的作用；了解其他擬多巴胺類藥治療帕金森病的作用。教學內(nèi)容帕金森病的癥狀及藥物分類。擬多巴胺類藥左旋多巴的作用、用途和不良反應(yīng)。卡比多巴、司來吉蘭、金剛烷胺、溴隱亭治療帕金森病的作用。中樞性抗膽堿藥苯海索治療帕金森病的作用。0102中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性變性疾病分類：神經(jīng)興奮毒性假說：谷氨酸-NMDA、AMPA、代謝型谷氨酸受體，鈣內(nèi)流神經(jīng)細胞凋亡，Caspase家族氧自由基與氧化應(yīng)激帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。機制中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。簩ΠY治療01最有效：帕金森病02其他：療效滿意度極低03第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病又稱震顫麻痹，進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，典型表現(xiàn)為靜止性震顫（自主運動時減少）、肌強直、動作緩慢（運動減少、反應(yīng)遲鈍）、共濟失調(diào)平衡障礙（步態(tài)不穩(wěn)、跌倒）。黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性，DA合成減少，致黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)抑制功能低下，膽堿能神經(jīng)興奮功能相對占優(yōu)勢所致病因:原發(fā)性、動脈硬化癥、腦炎后遺癥、藥物（抗精神失常藥和止吐藥物：氯丙嗪、氟哌啶醇；丙氯拉嗪、甲氧氯普胺（胃復安））興奮性受體D1抑制性受體D2帕金森病的發(fā)病機制脊髓灰質(zhì)前角運動神經(jīng)元氧化應(yīng)激學說DA通過MAO催化代謝

DA（5—HT、

GABA）維持機體正常運動功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡→DA↓ACh↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑ACh↓不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病ACh（—）（+）擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥抗帕金森病藥的分類1分類多巴胺前體藥物：左旋多巴多巴胺受體激動劑：溴隱亭左旋多巴的增效藥：卡比多巴促多巴胺釋放藥：金剛烷胺擬多巴胺藥2多巴胺前體藥物：左旋多巴(L-DOPA)體內(nèi)過程：口服，胃排空延緩和胃酸增加可降低生物利用度。僅1%進入CNS。L-DA在外周形成多巴胺，不易通過血腦屏障。引起不良反應(yīng)：惡心、嘔吐經(jīng)尿排泄。01020304治療帕金森?。褐饕糜谥委熍两鹕C合征，對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效.藥理作用及應(yīng)用：最有效的單用的藥物作用特點：對輕癥、較年輕患者療效較好，對重癥、年老衰弱患者療效較差；80%患者可獲較好的療效；早期改善肌肉僵直和運動遲緩效果較好，對肌肉震顫癥狀效果較差；對癡呆不明顯;起效慢，2—3周改善，1-6月療效最強。隨著用藥時間的延長，療效逐漸下降，3-5年后不顯著。復合制劑：卡比多巴25mg+左旋多巴100mg片劑不良反應(yīng)早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐；80%，其他腹脹、腹痛、腹瀉等，DA直接刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐中樞的D2受體所致。應(yīng)用氨基酸脫羧酶抑制劑和D2阻斷劑多潘立酮，飯后服減輕體位性低血壓和心動過速：30%，DA激動DA1受體和β受體所致。合用非特異性單胺氧化酶抑制劑易發(fā)生，但司來吉蘭可合用。長期反應(yīng)運動過多癥、異動癥：服用2年后90%，出現(xiàn)手足、軀體、舌的不自主運動。癥狀波動：“開-關(guān)現(xiàn)象”，“劑末”現(xiàn)象，通過調(diào)整用藥方案來避免。3-5年后，40%-80%劑末現(xiàn)象：每劑只能改善運動能力1-2小時，很快返回；用藥后期有病情波動呈開關(guān)現(xiàn)象，關(guān)期無效，開期有動作，但呈殘廢性運動困難。精神癥狀：幻想、幻視、意識不清、抑郁癥，10%-15%，最有效氯氮平、喹迪平治療.用藥護理要點用藥護理要點1.藥物相互作用

VitB6、非選擇性MAOI如苯乙肼、抗精神病藥吩噻嗪類、丁酰苯類、抗抑郁藥和利血平、擬腎上腺素藥、加強副作用；外周脫羧酶抑制藥。2.安全性評價3.給藥方案（1）治療PD:從0.5-1g/d開始，每隔2-4d遞增0.25-0.75g，通常有效量2-5g/d，小于8g/d。（2）治療肝昏迷：0.3-0.4g/d，加入Gs500ml中，完全清醒后減至0.2g/d，1-2d后停藥。左旋多巴的增效藥氨基酸脫羧酶AADC抑制劑卡比多巴不通過血腦屏障，能抑制多巴脫羧酶，防止左旋多巴在外周轉(zhuǎn)變?yōu)镈A；單用無效，與左旋多巴合用（復方心寧美控釋劑）優(yōu)點如下：外周的DA產(chǎn)生減少；使左旋多巴用量減少75%；不良反應(yīng)減輕，作用不受維生素B6干擾。選擇性MAO抑制劑：單胺氧化酶MAO：A型，腸道；B型，黑質(zhì)-紋狀體司來吉蘭，丙炔苯丙胺迅速通過血腦屏障，低劑量﹤10mg/d，選擇性抑制MAO-B型，不抑制A型，作用溫和,合用L-DOPA大劑量﹥10mg/d，也抑制MAO的A型，避免神經(jīng)保護劑，聯(lián)用vitE代謝產(chǎn)物苯丙胺和甲基苯丙胺的副作用如焦慮、失眠、幻覺213T抑制劑硝替卡朋：不易通過血腦屏障，外周T抑制劑托卡朋：中樞和外周T抑制劑，主要肝毒性，其他無效的患者4恩他卡朋：外周T抑制劑溴隱亭：D2強激動，D1部分拮抗，外周多巴胺受體、α較弱激動01小劑量選擇性作用垂體D2受體，抑制催乳素和生長素分泌，治療泌乳閉經(jīng)綜合癥和巨人癥；02增大劑量激動黑質(zhì)-紋狀體D2受體，合用左旋多巴，口服，小劑量開始，對晚期，對有開關(guān)現(xiàn)象特別有效03不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、直立型低血壓、心律失常、運動障礙、意識模糊，精神癥狀更嚴重如幻覺、精神錯亂，長期出現(xiàn)無痛手指血管痙攣04㈢多巴胺受體激動藥㈣促多巴胺釋放藥金剛烷胺⑴抗帕金森病的機制可能是促進L-DOPA進入血腦屏障，促進DA的合成、釋放、抑制DA的再攝取，以及較弱的直接激動DA-R；⑵療效：作用最溫和，左旋多巴＞金剛烷胺＞抗膽堿藥，緩解肌肉強直、震顫、運動障礙較強；⑶顯效快（數(shù)天），維持時間短（6-8周），與左旋多巴合用有協(xié)同作用，佐劑；⑷不良反應(yīng)輕，但與抗膽堿藥合用可增高不良反應(yīng)的發(fā)生率。囑避免睡前服藥,以免精神不安、失眠。長期用藥密切觀察,若下肢發(fā)生網(wǎng)狀青斑,紅斑時應(yīng)抬高患肢,并及時報告,停藥后可消失。防止發(fā)生直立性低血壓,囑由臥位站起時應(yīng)動作緩慢。若有心悸、眩暈等癥狀時,應(yīng)立即平臥。藥療監(jiān)護須知中樞抗膽堿藥二、中樞抗膽堿藥苯海索(安坦)1.中樞抗膽堿作用;抗震顫療效較好，改善僵直但運動遲緩無效;早期療效較好，晚期較差；療效不如左旋多巴，可合用；2.對抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效；3.作用溫和，早期作為左旋多巴的佐劑，對PD療效不明顯，副作用多，現(xiàn)已少用。4.禁用于青光眼、前列腺肥大等，加深癡呆癥。不良反應(yīng)較阿托品小。老年性癡呆可分為原發(fā)性癡呆或阿爾茨海默（AD）、血管性癡呆（VD）和二者混合性癡呆。AD是一種進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失，視力、運動能力不受影響病理變化：腦組織萎縮，特別海馬、前腦基底部；特征性病變:細胞外淀粉樣蛋白沉積（Aβ1-40、Aβ1-42)和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（Tau-蛋白)發(fā)病機制不清楚功能基礎(chǔ)：膽緘能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。他克林（tacrine）口服或注射，脂溶性大，易通過血腦屏障可逆性抑制膽堿酯酶；激動M、N,促進乙酰膽堿的釋放；增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度；抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進釋放，增加NMDA和5-HT促進葡萄糖利用1243腦發(fā)育不全、智力愚鈍的患者，其血中5-HT含量較低。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。(+)NMDA受體，LTP增強，認知能力增強，記憶能力增強臨床應(yīng)用：第一個，目前最有效的藥物。與卵磷脂合用增效治療阿爾茨海默病。1234肝毒性，最常見25%，中止治療的主要原因01胃腸道反應(yīng)1/3：胃腸痙攣、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、