重癥手足口病的診治

重癥手足口病的診斷與治療深圳市兒童醫(yī)院楊衛(wèi)國主要臨床表現(xiàn)為手、足、口腔等部位斑丘疹、皰疹重癥病例可出現(xiàn)腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、肺水腫、循環(huán)衰竭等C多發(fā)于學(xué)齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高B傳染源為現(xiàn)癥患者和隱性感染者D手足口病是由腸道病毒（以柯薩奇A群16，EV71型多見）引起的急性傳染病,重癥病原主要為EV71A主要通過人群消化道、呼吸道和分泌物密切接觸等途徑傳播E概述1995年武漢病毒研究所從手足口病人中分離出EV71我國于1981年上海首次報道本病1969年EV71在美國被首次確認(rèn)1958年分離出柯薩奇病毒，主要為Cox

A16型1983年天津發(fā)生Cox

A16引起的手足口病暴發(fā)EV71感染與Cox

A16感染交替出現(xiàn)，為手足口病的主要病原體1959年將該病命名為“手足口病”1957年新西蘭首次報道該病流行概況1998年我國臺灣地區(qū)：129106例HFMD,其中405例為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,78例死亡,死亡原因主要為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染而導(dǎo)致的肺水腫和肺出血。1975年保加利亞：705例患兒受到感染,其中149例發(fā)生了急性弛緩性癱瘓,44例死亡。EV711997年馬來西亞：2628例發(fā)病,39例急性脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹或無菌性腦膜炎,30多例患兒死亡。1969年首次從加利福尼亞患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出。流行概況EV711999年以來,我國廣東、福建、上海、重慶等地區(qū)報告局部流行EV71感染。2007年山東臨沂流行以EV71為主的手足口病。2008年安徽阜陽、海南、廣州,河北等。2009年河南、山東等多地流行。流行概況病原學(xué)屬微小RNA病毒科(picornaviridae)無外殼、正20面體、直徑20-30nm、單鏈RNA柯薩奇病毒A組的16、4、5、9、10等型，B組的2、3、4等型。1埃可病毒4、6、9、11等型。2腸道病毒71型（分為A、B、C3個基因型，其中B型和C型，又進(jìn)一步分為B1、B2、B3、B4以及C1和C2亞型）等。3以柯薩奇病毒A16型（CoxA16）和腸道病毒71型（EV71）最為常見。420多種腸道病毒可致病病原學(xué)01560C以上高溫會失去活性02對乙醚有抵抗力，20%乙醚，4℃作用18h，仍然保留感染性03耐酸：在PH3.5仍然穩(wěn)定0475%酒精，5%來蘇對腸道病毒沒有作用05對去氯膽酸鹽等不敏感06對紫外線及干燥敏感07甲醛、氯化物、酚等化學(xué)物質(zhì)可抑制活性病原學(xué)（理化特性）傳染源人是已知的唯一宿主及傳染源。流行期間，患者是主要傳染源。病后1周傳染性最強，皰疹液中含大量病毒，破潰時病毒溢出；病后數(shù)周，仍可自從糞便中排出病毒。帶毒者和輕型散發(fā)病例是流行間歇和流行期的主要傳染源。流行病學(xué)消化道：糞-口傳播。密切接觸（主要途徑）：可通過唾液、皰疹液、糞便等污染的手、毛巾、手絹、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、內(nèi)衣等；如接觸被病毒污染的水源，亦可經(jīng)水感染。呼吸道：咽喉分泌物及唾液中的病毒可通過飛沫傳播。醫(yī)院感染亦是造成傳播的原因之一。傳播途徑流行病學(xué)易感人群普遍易感，顯性：隱性=1：100患者多為學(xué)齡前兒童，尤其是3歲以下嬰幼兒成人大多已通過隱性感染獲得相應(yīng)抗體不同病原型感染后抗體缺乏交叉保護(hù)力，人群可反復(fù)感染流行病學(xué)1243四季均可發(fā)病，常見于4～9月份。分布極廣泛，無嚴(yán)格地區(qū)性。常呈暴發(fā)流行后散在發(fā)生，流行期間，托、幼機構(gòu)易發(fā)生集體感染。傳染性強，傳播途徑復(fù)雜，流行強度大，傳播快，在短時間內(nèi)即可造成大流行。1234流行特征較強的傳染性：爆發(fā)、流行1較高的重癥率和病死率2較為特殊的發(fā)病機制：病情加重突然3較難做到重癥病例的早期識別4EV71EV71特點發(fā)病機理

EV71感染

手足口病/咽峽炎病毒侵襲

腦脊髓炎神經(jīng)源性反應(yīng)

肺、心損害（非炎性損害？）

死亡或后遺癥康復(fù)臨床表現(xiàn)潛伏期：多為2-10天，平均3-5天，無明顯前驅(qū)癥狀。主要表現(xiàn)急性起病，發(fā)熱和／或手足口病。口腔黏膜：小皰疹，常分布于舌、頰黏膜、硬腭，也可以出現(xiàn)在扁桃體、牙齦及咽部等，皰疹破潰后形成潰瘍。斑丘疹，手足部多見，皮疹主要分布于手背、指間，偶見于軀干、大腿、臀部、上臂等處，呈離心性分布，斑丘疹很快轉(zhuǎn)為小皰疹，直徑約3～7mm，質(zhì)地稍硬，自幾個至數(shù)十個不等，2～3日自行吸收，不留痂，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。皰疹性咽峽炎。

一般病例預(yù)后良好,多在一周自愈。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)重癥可少疹或無疹在流行季節(jié)發(fā)病，常見于學(xué)齡前兒童，嬰幼兒多見發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可無發(fā)熱01極少數(shù)重癥病例皮疹不典型，臨床診斷困難，需結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)檢查做出診斷。01無皮疹病例，臨床不宜診斷為手足口病01臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)腸道病毒（CoxA16、EV71等）特異性核酸檢測陽性分離出腸道病毒，并鑒定為CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒急性期與恢復(fù)期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體有4倍以上的升高010302確定診斷標(biāo)準(zhǔn)一般病例：單純手足口病或皰疹性咽頰炎01重癥病例：并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或神經(jīng)源性肺水腫、心肺衰竭02國外定義：HFMD臨床分類國內(nèi)重癥病例的標(biāo)準(zhǔn)

腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）重型：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調(diào)、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失危重型：出現(xiàn)下列情況之一者頻繁抽搐、昏迷、腦疝。呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰、肺部羅音等。休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)3歲以下多見01病情進(jìn)展迅速02多在病程2－5天發(fā)生03神經(jīng)系統(tǒng)癥狀04心肺部癥狀05重癥病死率：10-25%06死因主要為腦水腫、腦疝，中樞性呼吸、循環(huán)衰竭。07重癥病例特點小兒危重患者的早期發(fā)現(xiàn)

腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）持續(xù)高熱不退。精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力。呼吸、心率增快。出冷汗、末梢循環(huán)不良。高血壓。外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高。高血糖。EV71對神經(jīng)系統(tǒng)損害部位無菌性腦膜炎腦炎腦干腦炎腦脊髓炎脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹格林巴利綜合征急性小腦炎多發(fā)生在5歲以下小兒，1歲左右嬰兒發(fā)生率最高70例神經(jīng)受累患兒頻見癥狀與體征發(fā)熱（99％）四肢驚跳96%精神差或萎靡81%嘔吐（63％）嗜睡43%腹壁反射減弱或消失80%頸抵抗71%膝反射減弱或消失57%四肢肌力下降43%呼吸急促40例（50％）01心動過速65例（81％）危重病例往往持續(xù)心動過速220-240/min以上,少數(shù)室速02血壓升高40例（50％）03四肢末梢循環(huán)不良30例（37.5％），其中6例發(fā)生失代償性休克0470例神經(jīng)受累患兒呼吸循環(huán)改變肌陣攣步態(tài)不穩(wěn)顱神經(jīng)功能障礙眼運動異常心率加快高血壓意識改變EV71腦干腦炎的主要表現(xiàn)腦干背側(cè)功能異常是重癥EV71感染的特征眼球陣攣、上視障礙及瞳孔異常為中腦背側(cè)功能異常的重要提示。腦橋上部病變導(dǎo)致錐體束受累時出現(xiàn)明顯肌陣攣（近端肢體為主）。橋腦上部病變可影響小腦功能，出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)和震顫。橋腦下部病變影響第六、七對顱神經(jīng)（亦為腦干背側(cè)功能的損害）01030204腦干背側(cè)功能異常是重癥EV71感染的特征延髓上部病變可影響相應(yīng)顱神經(jīng)和重要生命中樞，致心率加快、腸蠕動異常、嘔吐及高血壓等。其中，心率快、高血壓表明病情危重。延髓下部病變除上述癥狀外，還可出現(xiàn)吞咽困難?？傊B神經(jīng)障礙、嘔吐、心跳快、高血壓及吞咽困難為腦干功能異常的重要標(biāo)志。腦脫髓鞘病變MRI影像腦干腦炎MRI影像EV71相關(guān)神經(jīng)源性肺水腫主要發(fā)生在腦干腦炎病例為EV71感染的致死原因預(yù)示神經(jīng)源性肺水腫的因素（文獻(xiàn)報道）高血糖、白細(xì)胞數(shù)增多、肢體無力提示肺水腫即將發(fā)生或已發(fā)生的征象—交感亢進(jìn)表現(xiàn)：皮膚蒼白、心動過速、手足濕涼、高血壓—呼吸急促或呼吸困難例1：2008年6月2日11：42（發(fā)病第5天）胸片示：兩肺紋理增多、模糊，兩肺野未見明顯實變影。例1：

2008年6月2日14：17胸片示兩肺野可見彌散分布斑片狀模糊影，部分融合成片狀，由肺門向外逐漸變淡，形成蝴蝶狀例1：

2008年6月3日15：52（發(fā)病第6天）胸片示：原兩肺野大片模糊明顯吸收消散，兩肺野中內(nèi)仍可見少許殘留01多為5歲以下兒童，尤其7~12月嬰兒多并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)異常（腦炎、腦膜炎、遲緩性癱瘓）或心肌炎多死于肺水腫、肺出血，80%發(fā)病后24h內(nèi)死亡多為EV71感染臺灣資料：78例死亡病例02于病程3~4天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征病情加重后12~14小時死亡死于肺水腫、肺出血國內(nèi)報道3例重癥死亡病例重癥死亡病例的特點新加坡的資料：7例死亡病例與131例非死亡患兒比較1死亡者嘔吐發(fā)生率高，口腔潰瘍發(fā)生率低，心動過速、呼吸急促、低血壓或高血壓、胃腸道出血及神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率明顯高，白細(xì)胞明顯增高2重癥死亡病例的特點010402032008深圳市兒童醫(yī)院3例死亡病例特點—臨床特點與文獻(xiàn)報道相似—病情變化前均未診斷神經(jīng)系統(tǒng)病變—仔細(xì)詢問病史：死亡前12~19小時即有煩躁、嘔吐、肢體抖動、無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀—病情惡化前均無針對神經(jīng)系統(tǒng)受累的治療重癥死亡病例的特點01040203女，1歲發(fā)熱1天，呼吸困難、口唇發(fā)紺2小時入院入院前1天發(fā)熱，體溫不詳，某院門診診斷為“急性上呼吸道感染”。輸“頭孢曲松、維生素C、”及退熱等治療，體溫降至正?；丶遥∏榧又睾髲?fù)診住院查體：T36°C，P180次/分，R60次/分，血壓測不到，昏迷狀態(tài)，雙手掌、足底少許皮疹瘢痕，四肢冰涼，呼吸急促，三凹征陽性，面色發(fā)紺，雙瞳孔等園等大，對光反射遲鈍，口唇發(fā)紺，頸軟，雙肺聞及中細(xì)濕羅音，心率180次/分，律齊，心音低鈍，四肢肌張力低，病理反射陰性。2009年深圳市死亡病例特點（1）01血常規(guī)：WBC22.0ⅹ109/L，N64.5%02血GLU14.55mmol/L03插入氣管導(dǎo)管，見大量血性泡沫涌出04入院1個半小時心跳呼吸驟停05病情加重后3小時死亡2009年深圳市死亡病例特點（1）男，1歲2月發(fā)熱3天，肢體抖動、呼吸困難、口唇發(fā)紺1小時入院發(fā)熱最高38.9℃，呈陣發(fā)性，病程第2天嘔吐1次，私人診所按“急性上呼吸道感染”給予抗感染治療。入院前1小時精神差、肢體抖動、嘔吐1次，呼吸困難、口唇發(fā)紺、體溫38.4℃，神志不清，到某院就診1232009年深圳市死亡病例特點（2）2009年深圳市死亡病例特點（2）體格檢查：T：38.9℃、P193次/分、R53次/分、Bp0/0mmHg。深昏迷狀態(tài)，全身皮膚蒼白，無皮疹，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，口唇發(fā)紺，清理呼吸道及氣管插管可見大量粉紅色泡沫痰涌出。頸稍抵抗，三凹征（+），雙肺大量大中水泡音，心率193次/分，心音低鈍，腸鳴音減弱，四肢肌張力減低，末端冰涼，腱反射消失，病理征（-）。02010304血常規(guī)WBC10.95×109/L，N0.549入院后40分鐘心跳呼吸驟停血糖22.76mmol/L自病情加重至死亡2小時

2009年深圳市死亡病例特點（2）按臨床表現(xiàn)分為4個階段1進(jìn)行病例的管理和治療腸道病毒（EV71）感染診療指南（2010年版）2EV71相關(guān)重癥HFMD的治療階段1：HFMD/皰疹性咽峽炎階段2：神經(jīng)受累階段腦干腦炎腦脊髓炎階段3：心肺衰竭3A：高血壓、出冷汗、高血糖、肌陣攣3B：低血壓階段4：恢復(fù)期心肺衰竭糾正EV71感染重癥病例分期對癥治療：02一般治療：01注意隔離，避免交叉感染，適當(dāng)休息，清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理；發(fā)熱、嘔吐、腹瀉等給予相應(yīng)處理。階段1：手足口病/皰疹性咽峽炎1控制顱內(nèi)高壓：限制入量，給予甘露醇0.5～1.0g/kg/次，每4～8小時一次，20～30min靜脈注射，根據(jù)病情調(diào)整給藥間隔時間及劑量。必要時加用速尿；2靜脈注射免疫球蛋白，總量2g/kg，分2～5天給予；3酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，參考劑量：甲基強地松龍1～2mg/（kg·d）；氫化可的松3～5mg/（kg·d）；地塞米松0.2～0.5mg/（kg·d），分1～2次。重癥病例可給予短期大劑量沖擊療法；階段2：神經(jīng)系統(tǒng)受累階段嚴(yán)密觀察病情變化，密切監(jiān)護(hù)，注意嚴(yán)重并發(fā)癥。02其他對癥治療：如降溫、鎮(zhèn)靜、止驚（安定、魯米那鈉、水合氯醛等）；01階段2：神經(jīng)系統(tǒng)受累階段保持呼吸道通暢，吸氧；確保兩條靜脈通道的暢通，監(jiān)測呼吸、心率、血壓和血氧飽和度；呼吸功能障礙時，及時氣管插管使用正壓機械通氣，建議小兒患者呼吸機初調(diào)參數(shù)：吸入氧濃度80%～100%，PIP20～30cmH2O，PEEP4～8cmH2O，f20～40次/分，潮氣量6～8ml/kg左右。以后根據(jù)血氣隨時調(diào)整呼吸機參數(shù)；階段3：心肺衰竭階段3：心肺衰竭在維持血壓穩(wěn)定的情況下，限制液體入量；頭肩抬高15-30度，保持中立位；插胃管、導(dǎo)尿（禁止壓迫膀胱排尿）；藥物治療。

應(yīng)用降顱壓藥物；

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，必要時給予沖擊療法；

靜脈注射免疫球蛋白；

血管活性等藥物的應(yīng)用：根據(jù)血壓、循環(huán)的變化可選用多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等藥物；酌情應(yīng)用強心、利尿藥物治療；果糖二磷酸鈉或磷酸肌酸靜注；抑制胃酸分泌：可靜脈應(yīng)用西咪替丁、洛賽克等；退熱治療；監(jiān)測血糖變化，必要時可皮下或靜脈注射胰島素；驚厥時給予鎮(zhèn)靜藥物治療；有效抗生素防治肺部細(xì)菌感染；保護(hù)重要臟器功能。階段3：心肺衰竭階段4：心肺衰竭恢復(fù)期康復(fù)治療治療中一些具體問題的思考01衛(wèi)生部指南中無抗病毒藥物推薦意見02目前尚無得到肯定的抗病毒藥物03可試用的藥物有利巴韋林、干擾素對抗病毒治療的看法國內(nèi)經(jīng)驗認(rèn)為危重癥需用大劑量04有報道小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)地塞米松可加重EV-71感染，對其最終預(yù)后并無幫助03使用的時機、劑量、療程、療效及安全性等至關(guān)重要的問題尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)02用藥的依據(jù)是基于抑制過度炎癥反應(yīng)01關(guān)于激素的應(yīng)用01國內(nèi)、臺灣和澳大利亞EV-71流行中廣泛應(yīng)用02有報道腦干腦炎并肺水腫病人IVIG治療后IL-6、IL-8及IL-10等細(xì)胞因子明顯下降，提示IVIG對EV-71感染有一定治療作用03其使用時機、劑量、療效、安全性同樣無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)04國內(nèi)經(jīng)驗認(rèn)為危重癥需用大劑量關(guān)于IVIG的應(yīng)用容量復(fù)蘇不同于傳統(tǒng)意義的感染性休克米力農(nóng)被認(rèn)為是神經(jīng)源性肺水腫和心肺衰竭時心血管支持首選藥物兒茶酚胺類藥物不宜用于