ICHQ7中英文可編輯范本

INＴERNATIＯNALCONFERＥＮCEOＮHＡRMONＩSAＴIONOFＴECHNIＣAＬREＱUIRＥMＥＮＴSFORREGISTＲＡTIOＮOFＰHＡRMAＣＥUＴIＣALSFORＨＵＭANＵSEIＣHHAＲＭＯＮIＳＥDTＲIPARTITＥＧＵＩＤELＩＮEＧOOＤMAＮUFACTＵＲIＮＧPRACＴICEGUIDＥFＯRACTIVEPHARMACＥUTIＣAＬINGＲEＤIENTSQ7CurｒentStep４versiｏｎdａｔed１0Ｎovemｂer2０00ThisGuidelinehasｂeｅndevelopｅdbythｅaｐｐroｐriateＩCHＥxpertＷo(hù)rkiｎgGrouｐandhaｓbeensubｊecttocoｎｓultationbytｈｅｒｅgｕlatoｒypａｒｔｉes，inaccoｒdanceｗitｈtheICHＰrｏcess。ＡｔＳtｅp４ｏfthePrｏcｅｓsｔhｅfinａldraftｉsrecomｍeｎdedｆｏrａｄoｐｔioｎtotheｒegulａt(yī)oｒybodｉeｓoftheEｕrｏpeａnUnion,JａpanandUSA.中英文對(duì)照Q7DocｕmentＨｉstｏryFirｓtCodiｆicatｉoｎHistoｒyDaｔeNeｗCodificaｔiｏｎNovember20０5Ｑ7AＡpｐｒｏvalbyｔheSteeｒｉｎgCｏmmitｔｅe(cuò)ｕnderＳtep2andrｅleａｓefoｒpubliccoｎsuｌｔatioｎ。1９Juｌy2０00Q7CurrentSｔep4versｉonQ7AApprovalｂytheＳteeｒingCommｉｔｔeeuｎderSｔep4andreｃoｍmeｎdatiｏnforadｏpｔionｔothｅthrｅe(cuò)ICHregｕｌａt(yī)orｙｂｏｄies.１０November2０0０Ｑ7GOODＭANＵFAＣＴURIＮGPRACTICEGＵＩDEFＯRACTIVＥＰHAＲＭACEUTICＡLINGＲＥDIENＴSICHHarｍoｎiｓedTripaｒtiｔeGuiｄelinｅHａvingreacheｄSteｐ4oftｈeICHＰroceｓsａｔｔheICＨSteerｉngCommｉｔtｅe(cuò)meetingoｎ１0Nｏｖｅmｂer２00０,thisguidelineisｒecommｅndｅdfoｒａdｏpｔiontothetｈreeregulatorypartieｓtoICHＴaｂleofＣonteｎtｓ目錄1。INTRODUCTION1.前言1。1Ｏbｊｅcｔive1．１目的1.2ＲｅgｕlａｔorｙApplicabｉｌity1．2法規(guī)的適用性1.３Scopｅ1。３范圍2．QＵALITYMANAＧＥMENT2.質(zhì)量管理2.1Prinｃiｐles2.1總則２。2ResponsibｉlitｉesoftheＱｕalityUnit(ｓ)2.2質(zhì)量部門的責(zé)任2.3RespｏnsibilｉtyfｏrProｄucｔionＡｃtｉvities２.３生產(chǎn)的職責(zé)2.4InternａlAudiｔs（SｅｌfＩnspectiｏn)2。4內(nèi)部審計(jì)（自檢)２．5ProｄuctＱualityReｖieｗ2.５產(chǎn)品質(zhì)量回顧3。PＥRＳONNEL３.人員3.1PeｒｓｏnnｅlQualificａt(yī)ioｎs3.1人員資格3。2ＰｅｒｓonnelHyｇiene3．2個(gè)人衛(wèi)生3.3Conｓultａnts3.3顧問(wèn)4.BＵILDINGSAＮDFACＩLＩTIEＳ4.建筑和設(shè)施4.１ＤesｉgnａndＣonsｔructioｎ4。1設(shè)計(jì)和建造4。2Ｕｔilitiｅｓ4．2公用設(shè)施4.3Ｗaｔer４.3水４。４Contaiｎment4．4特殊限制４.5Lighting4.５照明4.6SｅwａgeaｎdＲefuse4．6污物和廢棄物4．7SａｎitatｉonaｎdMaｉntenａnce4.7衛(wèi)生和維護(hù)5。PROCEＳSEQUIPＭENT5。工藝設(shè)備５。1ＤeｓiｇnaｎdConstｒuｃtion5。１設(shè)計(jì)和建造5.2EquiｐmｅnｔMaｉntenａnceaｎdＣｌｅａnｉng５.2設(shè)備維護(hù)和清潔5.3Calibｒaｔｉon5。3校驗(yàn)５。4CoｍputeriｚｅdＳystems5。4計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)6。DOＣUMENTＡTＩＯＮAＮＤRECOＲDＳ6.文件和記錄6。1DｏcumenｔaｔionSyｓｔemandSpecｉficationｓ６.1文件系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6。2EquipmｅｎｔｃleａninganｄUseＲeｃoｒd6.２設(shè)備的清潔和使用記錄６。3RecoｒdsofRaｗMaterials，Ｉntermｅdiaｔｅs,6。3原料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的記錄ＡPILabeliｎgandＰaｃｋagｉngMａt(yī)erialｓ6.4MasterProｄucｔiｏnＩnｓtructioｎs６。4主生產(chǎn)指令(主生產(chǎn)和控制記錄)(ＭasｔerPrｏｄuｃtioｎａｎｄContrｏlRecoｒds）６。5BaｔｃhProdｕcｔionRecｏｒｄs6.5批生產(chǎn)記錄(批生產(chǎn)和控制記錄）（Bａt(yī)chProｄuｃtiｏnandContｒolReｃｏｒｄs)6。6Ｌａborａt(yī)oｒyCoｎtrolＲeｃords6。６實(shí)驗(yàn)室控制記錄6.７Bａt(yī)ｃｈPrｏduｃtionＲecorｄRｅｖiｅw６.7批生產(chǎn)記錄審核7。ＭATERＩＡＬSＭANAGEMＥNT7。物料管理7.1GｅnerａlCoｎtrols7。1一般要求7。２ReceiptandQuarantinｅ7。2接收和待驗(yàn)7.3ＳamｐｌｉngａｎdＴestinｇofIncomingPｒodｕｃtｉｏnMａｔerials７．3來(lái)料的取樣與檢測(cè)7。4Storage7.4儲(chǔ)存7.5Re－ｅvaluaｔion7。5再評(píng)價(jià)８。PRODUCTIONAＮDIN-PRＯＣESSCＯNTＲOLS8。生產(chǎn)管理和生產(chǎn)過(guò)程控制８。1ＰroductioｎOｐeraｔions8.1生產(chǎn)管理8。2ＴimeLｉmits８。２時(shí)限８.3Ｉn-prｏcesｓSａmplinｇaｎdControls8.3生產(chǎn)過(guò)程中的取樣和控制8.4ＢleｎdｉngBatchｅsofInｔermediatｅｓoｒAPＩs８.４中間體或原料藥的混批8。5CoｎtａmiｎatｉoｎContｒｏl8。5污染控制9。PACKAGＩNGANＤＩDEＮTIＦICAＴION9.原料藥和中間體的包裝和貼簽LABELINGOFＡＰIｓＡＮDＩNＴEＲMEＤIATES9。1Genｅrａl９。1通則9.2PacｋaginｇMateriａls9。2包裝材料9。3LabelIssｕanceａndContｒol9.3標(biāo)簽發(fā)放與管理9。4PａｃkagingandＬaｂelingOpeｒatｉons9。４包裝和貼簽管理10.STORAGEANＤDＩSTＲＩBUＴION10.儲(chǔ)存和分發(fā)1０。1WarｅhousiｎｇProｃeduｒeｓ10.1入庫(kù)程序10.2DistｒｉｂutionProcedｕrｅｓ10．2分發(fā)程序11.LABOＲＡＴO(shè)RYCONTROLS11。實(shí)驗(yàn)室管理11。１GeｎerａlCｏntｒols11.1通則１1．2TｅstingｏｆIntermｅdiaｔeｓａnｄAPIｓ１1．２中間體和原料藥的檢測(cè)11.3ＶalidationofAnａlyticａlPrｏceｄureｓ11。3分析方法的驗(yàn)證１1。4CｅrｔｉficatesｏfＡnaｌysis11。４檢驗(yàn)報(bào)告11。5StａbiliｔｙMonｉｔorｉngｏfAPIs11。5原料藥的穩(wěn)定性考察11.6ＥxｐiryaｎｄReｔｅstDａt(yī)ｉｎg１1.6有效期和復(fù)驗(yàn)期1１.7Rｅseｒｖe/RｅteｎtiｏｎSａｍples11.7留樣12．VALIDAＴＩON1２。驗(yàn)證1２.１VａlidatiｏnPolicｙ12。1驗(yàn)證方針12．2Vaｌidａt(yī)ioｎDocｕmentａｔioｎ12。２驗(yàn)證文件１2．3Ｑualiｆiｃaｔion12.3確認(rèn)12。4AppｒｏaｃhｅstoProcｅｓsVａｌidａt(yī)ioｎ１２.４工藝驗(yàn)證的方法12。５ProcessＶalidaｔionProｇraｍ12。5工藝驗(yàn)證的程序１2.6PeｒiodicＲeviewofＶａlｉｄatedSyｓteｍs１２。６對(duì)已驗(yàn)證的系統(tǒng)的定期回顧12.７ＣleaningValidatｉon12。7清洗驗(yàn)證12。8ValidａｔｉoｎofAnalyticalＭethoｄs12.８分析方法的驗(yàn)證13.CHＡNGEＣONTROＬ１３.變更控制１4。RＥＪECTIＯNAＮＤRＥ-ＵSＥOFMATＥRIALS14.物料的拒收和再利用1４。1Rejectｉｏn1４.1拒收14．2Ｒeproceｓsinｇ１4.2返工14。3Rｅworking14．３重新加工14．4RｅｃoｖｅｒｙofＭateｒialsaｎdSolｖｅntｓ１4。４物料與溶劑的回收14。5Ｒeturnｓ１4．５退貨15。ＣOMPＬＡINTSANDRＥCＡＬLS15。投訴與召回１6。CONTRACTMAＮＵFACＴURＥRS１6.協(xié)議生產(chǎn)商(包括實(shí)驗(yàn)室）(IＮCLUDIＮGLABＯRATOＲＩＥS)1７。AGEＮTS，BＲOKＥRS，ＴRADEＲS,DISＴRIBＵTORS，17。代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者ＲEＰACKＥRＳ,ＡＮＤRＥＬABEＬLERS和重新貼簽者17。1Appｌicabｉｌiｔｙ１７.1適用性1７.2TrａceabilityoｆDistribｕｔedAPIsａndＩnteｒmediates１７．2已分發(fā)的原料藥和中間體的可追溯性17。3QuａlｉｔyManaｇemｅnt１７.3質(zhì)量管理１7。4Repａcｋaginｇ,Reｌabeｌing,andHoldingoｆAPIｓaｎdInteｒmeｄiateｓ17。４原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢１7.5Stａbility17．5穩(wěn)定性17．6TransferofInformａt(yī)ioｎ17．6信息的傳達(dá)1７。7HａｎdliｎgoｆCoｍplａinｔsａndRecalls17。7投訴和召回的處理１7。８HandlingofRｅtｕrｎs17.8退貨的處理18.ＳpeｃiｆｉcGuiｄaｎceｆoｒAPIｓMａnuｆactｕredbｙCｅll18.用細(xì)胞繁殖/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南Cｕltuｒｅ/Feｒｍeｎtation18。１Ｇeneral18.1總則１8。2CellBａnｋMaiｎteｎanceaｎdRecｏrｄKeeｐｉｎｇ18.2細(xì)胞庫(kù)的維護(hù)和記錄的保存18.3CellCultuｒe／Fermentaｔｉoｎ18。3細(xì)胞繁殖／發(fā)酵18。４Harvesｔinｇ,Isolａt(yī)ionanｄＰurificaｔion1８。4收取、分離和精制18.5ViｒalRｅｍovａl／Iｎaｃtivatｉonsｔｅps18.5病毒的去除/滅活步驟19。AＰＩsforＵｓeinClｉｎicalTriaｌs19。用于臨床研究的原料藥１9.１Genｅral１９。1總則１9．2Quａliｔｙ19。2質(zhì)量１9。3EqｕipmenｔandFaciliｔies19.3設(shè)備和設(shè)施19.4CｏntｒoloｆRawMａt(yī)erials19.4原料的控制1９.５Prｏdｕｃtion19．5生產(chǎn)1９.6Vａｌｉdａt(yī)ｉon19.6驗(yàn)證１９.７Ｃhangｅs19。7變更１9。8Laｂｏrａt(yī)oｒyContｒolｓ1９。8實(shí)驗(yàn)室控制1９。9Documｅntatｉoｎ19.9文件20。Glｏｓsaｒy20。術(shù)語(yǔ)1。ＩNTRODUCＴIＯN1.簡(jiǎn)介1.1Ｏbjectivｅ1．1目的Thiｓdｏcumeｎtendeｄtoproｖｉｄeｇuidanceregarｄinggoodｍaｎufａｃtｕｒingpracticｅ(GＭＰ)ｆortｈemanufａｃturiｎgｏfａcｔivepｈarmａceｕtｉcalｉnｇredients(APIs）underanapprｏpriatｅｓysｔemfoｒmanagingqｕａlｉty.Itiｓalｓoinｔendedtoｈelpeｎsurethａt(yī)ＡPIｓmeettｈequaｌityandpｕriｔyｃharａｃterｉsticｓthaｔtheypｕｒpｏrt，orareｒeｐｒesenｔed,ｔoｐosｓeｓs。本文件旨在提供在適當(dāng)?shù)捏w系下為了控制生產(chǎn)原料藥的質(zhì)量而實(shí)施的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP)的指南。它也有助于幫助確?；钚运幬锍煞?APIs）符合其應(yīng)有的質(zhì)量和純度要求。Ｉnthｉsｇuidaｎce,theｔｅrｍmanufacｔuringｉｓｄefineｄtoincｌudeallｏpｅｒatｉonsofreceiｐtoｆｍateｒｉals,prｏduction，packaｇiｎｇ，rｅpacｋaｇing，labeliｎｇ，relaｂeling，qｕalitｙcoｎｔrol,ｒelease,storagｅanｄdistｒibutｉｏｎoｆＡPIsaｎdtｈerelａｔedcoｎtrols。Inthisguｉｄaｎｃｅ,thetermshouｌｄidｅｎｔifiesrecomｍendationｓthat，whenｆollｏwed,willeｎsuｒｅcompｌiancewithCＧMPs。Aｎaｌterｎativeａpproaｃhmaｙｂeusedifｓuｃhapｐroａchsatisｆiesthereｑuiｒementsoｆtheappｌicabｌestatues．Fortｈepurｐosesｏfｔhisguidance,tｈetermｓｃurｒentｇｏodmanufactuｒiｎgpｒacｔiｃesaｎdgoodmanufaｃturinｇpｒａcticｅsaｒeｅquｉvaleｎt。本指南中的“生產(chǎn)”定義為包括物料接收、生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、原料藥的儲(chǔ)存和分發(fā)及其相關(guān)控制的所有操作.本指南中,“應(yīng)當(dāng)”一詞表示希望采用的建議，除非證明其不適用或者可用一種已證明有同等或更高質(zhì)量保證水平的供選物來(lái)替代。本指南中的“現(xiàn)行優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP）”和“優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范(GＭP)”是等同的.Thegｕiｄanｃeａｓａwholｅｄoesnｏtcｏveｒsafeｔyaspectsforthｅpersonnｅlengａｇｅdｉnｍaｎufaｃturinｇ,ｎoｒａspectsｒelaｔedtoｐrｏtectingthｅe(cuò)nvｉronment。Thｅsｅcontrolsareinherentreｓｐonsiｂiｌitｉｅsofthemanuｆacturerａnｄａregovernedbynationalｌａｗs.本指南在總體上未涉及生產(chǎn)人員的安全問(wèn)題，亦不包括環(huán)保方面的內(nèi)容．這方面的管理是生產(chǎn)者固有的責(zé)任,也是國(guó)家法律規(guī)定的。Thｉｓgｕｉdanceiｓnoｔintendｅdtodefinｅregｉstrａt(yī)ｉonanｄ/oｒfｉｌingｒeｑｕiｒeｍentｓormodifｙphａｒｍacopｏeialreqｕｉremenｔｓ.Thisｇｕｉdancedoesnotaｆfecｔtheａbｉlｉｔyｏｆｔhｅｒｅspｏnsｉbleregulatoryaｇenｃｙtoｅｓtaｂｌishspeｃiｆicrｅgistｒation／ｆilingｒequirementsｒｅｇaｒｄiｎgAPIsｗitｈinthecontｅxtｏfmaｒketing/ｍanufａctuｒingaｕｔhｏrizaｔｉｏnｓordrｕgapplicationｓ。Allcommitmｅｎｔsinreｇistration/filinｇdocｕmentｓsｈｏｕldbｅmeｔ．本指南未規(guī)定注冊(cè)/歸檔的要求、或修改藥典的要求。本指南不影響負(fù)責(zé)藥政審理部門在原料藥上市/制造授權(quán)或藥品申請(qǐng)方面建立特定注冊(cè)/歸檔要求的能力。注冊(cè)/歸檔的所有承諾必須做到。1。2ＲｅgulatoryＡpｐｌｉcabｉｌity1.2法規(guī)的適用性Wｉｔｈｉntheworldcommuniｔy，mateｒｉａlsmaｙvａryastｏtheiｒｌegalclassｉfｉcａt(yī)ioｎasaｎA(yù)PＩ.ＷｈｅnamａｔerialisclassｉfｉeｄasａnAPＩiｎｔｈeregionorｃountryinｗhｉchitismanufacturｅdｏruｓedinadrugproduct,itshouldbeｍanufａctｕredaｃcordｉｎgtothisｇuidａncｅ。在世界范圍內(nèi)對(duì)原料藥的法定定義是各不相同的。當(dāng)某種物料在其制造或用于藥品的地區(qū)或國(guó)家被稱為原料藥,就應(yīng)該按照本指南進(jìn)行生產(chǎn)。1.3Ｓcｏpｅ１.3范圍ＴhｉｓguｉdａｎｃeａpplieｓtothｅmａnufacｔurｅoｆAPIｓｆorusｅiｎhumaｎｄrug(mｅdiｃinal)prｏduｃtｓ.ItapｐlｉestothemａnｕfacｔureofｓterileAPIsonlyuptｏｔhｅpointiｍmediatｅlypｒｉortotｈeAPIｓbeingｒｅｎｄeｒedsteｒｉle.ThｅsteｒilizaｔｉonaｎｄcesｓiｎgoｆsterｉleＡPＩｓａｒenｏｔcovereｄｂｙthｉsｇuidanｃe，ｂｕtｓhouldbｅperformeｄｉnaccordａncewｉthGMＰg(shù)uidａncｅsｆｏrdｒug(medicinal)pｒｏｄuctsasdefiｎedbｙlocalaｕｔhorｉties。本文件適用于人用藥品(醫(yī)療用品)所含原料藥的生產(chǎn)。它適用于無(wú)菌原料藥在滅菌前的步驟。本指南不包括無(wú)菌原料藥的消毒和滅菌工藝,但是，應(yīng)當(dāng)符合地方當(dāng)局所規(guī)定的藥品（醫(yī)療用品)生產(chǎn)的ＧMＰ指南。ThisｇuidaｎcｅcｏｖerｓＡＰIｓｔｈataremａnufａctureｄbyｃｈemicalsyntｈeｓｉs,ｅxtｒａｃｔioｎ,celｌｃｕltuｒe/ｆeｒmｅntａｔion,ｒecoveryfｒomnａｔｕraｌｓoｕｒces，ｏranycoｍｂinａt(yī)ionofthesｅproｃesses。ＳpecificguidａｎcｅfoｒAPＩsmanufacturedｂycellculture／fermentａt(yī)ionisｄesｃrｉbedinＳｅｃｔion18。本文件適用于通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)／發(fā)酵,通過(guò)從自然資源回收,或通過(guò)這些工藝的結(jié)合而得到的原料藥。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南則在第18章論述。Ｔｈisguidanｃｅｅｘｃludeｓaｌlvａccines,wholecｅlls,whoｌｅblｏodandplasma,bloodaｎｄplａsmadｅｒiｖatiｖes(plasmａfrａctｉonaｔion）,andgenetｈerapyAPIs.Hoｗeveｒ，ｉtdoesiｎcludｅＡＰIｓthaｔａreｐroｄuｃedｕsinｇｂlｏoｄorpｌasmaａsrawmaterｉalｓ.Ｎｏtethatcelｌｓubstrates（ｍammalian,plａｎt,inseｃtoｒmicrobiaｌｃeｌls,tissｕeoranimaｌsourcesincludingｔransｇｅnicaｎimalｓ)andeａrｌｙｐrｏｃｅｓｓstepsmａybｅsｕｂjecttoGＭPbｕtarenotcoveｒeｄｂytｈisｇuidａnｃe。Iｎａddｉtion,theguｉｄancedoｅsnotapplytｏmediｃalgａses，buｌk－pacｋagｅｄdｒug（mediｃinaｌ)prｏduｃts(e。g．,taｂlｅtsoｒcａｐsｕｌesinbuｌkcｏntａineｒs），oｒradｉophａｒmaceｕｔiｃals。本指南不包括所有疫苗、完整細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物（血漿成分)和基因治療的原料藥．但是卻包括以血或血漿為原材料生產(chǎn)的原料藥。值得注意的是細(xì)胞培養(yǎng)基（哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲(chóng)或微生物的細(xì)胞、組織或動(dòng)物源包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物）和前期生產(chǎn)可能應(yīng)遵循GMP規(guī)范，但不包括在本指南之內(nèi)。另外,本指南不適用于醫(yī)用氣體、散裝的制劑藥（例如，散裝的片劑和膠囊)和放射性藥物的生產(chǎn).Sｅctioｎ１9cｏｎｔainsguidaｎcｅtｈａt(yī)onlyaｐｐｌｉesｔothemａｎufactuｒeofAPＩsuｓedｉnthｅproｄuctiｏnofｄrug（medicinａl）prodｕctsspecｉｆｉcalｌyforcliniｃalｔriaｌs(iｎvestigａｔｉonａｌmedicｉｎｄuctｓ)．第19章的指南只適用于用在藥品(醫(yī)療用品）生產(chǎn)中的原料藥制造,特別是臨床實(shí)驗(yàn)用藥（研究用醫(yī)療產(chǎn)品)的原料藥制造。ＡnAPＩstarｔinｇmａt(yī)ｅｒialiｓaｒａwmａt(yī)erｉaｌ,aｎiｎtｅrｍediate,orａnAPIthaｔｉsuseｄｉnthepｒｏdｕctionｏfaｎＡＰIandthatisｉncｏrporateｄasasigniｆicanｔstrucｔuｒalfraｇｍeｎtiｎtoｔhestruｃtureoftｈeAPI。ＡnAPIstａrｔingｍaｔｅrialcanｂeａnａrticleofcomｍercｅ，ａmaｔerialｐurｃhasedfromoneｏｒmoresuｐｐｌiｅrsundercoｎtractorｃommercialａgrｅe(cuò)ment，orprｏdｕcedin－h(huán)ouse.APIsｔaｒｔｉｎｇｍateriａlsnｏrmaｌlyｈavedefinｅｄｃhｅmicalｐｒoｐertiesanｄstructuｒｅ。“原料藥的起始物料”是指一種原料、中間體或原料藥，用來(lái)生產(chǎn)一種原料藥,或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售、能夠通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由生產(chǎn)廠家自制。原料藥的起始物料一般來(lái)說(shuō)有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)．TheｃｏmpaｎｙshｏulddesigｎａｔeａｎｄdocｕmeｎttheｒaｔｉonaleｆortheｐoinｔaｔwhiｃduｃtionoftheAPIbegiｎs。Ｆorsynthetｉcprocessｅs,thiｓiｓｋｎｏwnaｓｔheｐointatwhiｃｈAPIsｔarｔｉngmatｅriaｌsareeｎｔeｒｅdintoｔhｅｐrocess。Forotherprocesses（e。g。,fermenｔａt(yī)ion,exｔraction,ｐurificaｔiｏn)，thisｒatioｎalｅshouldｂeeｓｔablishedｏnacａsｅ—bｙ－caseｂａsis.Tａｂｌｅ1ｇivesｇuidaｎceoｎthepointatwhicｈｔｈｅＡＰＩstａrtingｍateriａｌisｎoｒｍallyintroducｅdintotheｐｒocess。生產(chǎn)廠商要指定并用書(shū)面文件說(shuō)明原料藥的生產(chǎn)從何處開(kāi)始的理論依據(jù)。對(duì)于合成工藝而言,就是“原料藥的起始物料”進(jìn)入工藝的那一點(diǎn)。對(duì)其他工藝(如:發(fā)酵,提取，純化等)可能需要具體問(wèn)題具體對(duì)待.表1給出了原料藥的起始物料從哪一點(diǎn)引入工藝過(guò)程的指導(dǎo)原則.Fromｔhiｓpｏｉnton，apprｏpｒiateGＭPasdｅfinediｎthiｓguidanceｓhｏuｌdbｅapｐlieｄtoｔheｓeinterｍeｄｉａt(yī)ｅand/ｏrAPＩmanufａctuｒingsteps.ThiｓwoulｄinｃｌudｅｔｈevaliｄａｔioｎofcrｉtｉcalpｒocesｓstepｓdeｔｅrｍinｅｄtｏｉmpactthequalityoｆｔｈeAＰI。Ｈoweｖer,iｔshｏuｌｄｂｅｎotedtｈaｔthefacｔthaｔacoｍｐanychooｓeｓtoｖalidateaｐｒoｃesｓstepdoｅsｎｏtｎeｃessarｉlｙdｅfinｅthａt(yī)stｅpsascrｉtical.從這步開(kāi)始，本指南中的有關(guān)GMP規(guī)范應(yīng)當(dāng)應(yīng)用在這些中間體和/或原料藥的制造中。這包括對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證。但是，值得注意的是廠商選擇某一步驟進(jìn)行驗(yàn)證，并不一定將該步驟定為關(guān)鍵步驟.TｈｅgｕidanｃeｉnｔhｉsｄocｕmeｎtwoｕldnｏrmallｙｂｅappliｅdｔoｔｈeｓｔepｓshownｉngraｙinＴable1．Hoｗｅver,allｓtepsshoｗnmaynｏtbecompleted。ＴheｓtringｅnｃyｏfＧMPinAPＩｍａnuｆacｔuriｎgｓｈｏｕｌdincｒeaseａｓthepｒocesｓｐrｏceeｄｓfromｅaｒlyＡPＩｓtｅpｓtｏfiｎalstepｓ，ｐuriｆicatioｎ，aｎdｐａckaｇiｎg.ＰhｙｓiｃalｐｒocessingｏfＡPIs，suchasｇｒanulation,coａt(yī)ｉｎgorphyｓｉｃalmanipulatｉoｎofpａrticｌesize（ｅ。ｇ．,mｉｌｌｉng,mｉcｒｏniｚｉｎｇ)shouldbecondｕctｅdａccｏｒdingtｏthisｇuｉdance。本文件的指南通常適用于表1中的灰色步驟。但在表中體現(xiàn)的所有步驟并不是將應(yīng)用GMP管理的所有步驟全部體現(xiàn)出來(lái)了。原料藥生產(chǎn)中的GMP要求應(yīng)當(dāng)隨著工藝的進(jìn)行,從原料藥的前幾步到最后幾步,精制和包裝,越來(lái)越嚴(yán)格。原料藥的物理加工，如制粒、包衣或顆粒度的物理處理（例如制粉、微粉化）應(yīng)當(dāng)按本指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。ThisGMPｇuidancedoesnoｔapplytｏｓteｐｓｐｒiortｏｔheｉｎtroducｔioｎofthedefinedAPIstaｒtiｎｇmａt(yī)eｒiaｌ．本ＧMＰ指南不適用于引入定義了的“原料藥的起始物料"以前的步驟。Tａble1:AppliｃationofｔｈisGuidanｃｅtoAPＩＭanufaｃtuｒｉｎgTypeofＡｐplicatioｎoftｈisｇuidａｎceｔostｅpｓ(sｈownｉngray）ｕsedinｔｈisｔypeｏfmａｎｕｆａcturingＭanufａctuｒinｇCｈeｍｉcaｌPｒｏｄucｔｉｏｎoftｈeＩｎtroductｉonofｔheProdｕctｉonofIsolatｉoｎandPhｙｓicalprｏcessing，maｎｕfａcturｉngAPＩStarｔingAＰIstartingmａt(yī)eriaｌＩntermeｄｉate(s）ｐurifiｃationａｎdpａｃｋａgiｎｇmaｔerialiｎtopｒoceｓｓＡPＩderivedｆromCｏlｌｅctionoｆCuｔtiｎg,mixinｇ,InｔｒoｄucｔｉonｏftheIｓoｌａt(yī)ionaｎｄPｈcessｉng,animａlｓｏuｒcesoｒgan，flｕid,oranｄ/orinｉtialAPＩstａrtｉngpurificationandｐaｃｋaｇiｎgtiｓｓｕｅprｏｃｅssｉngｍaterialiｎtoｐｒoｃessAPIｅxtracteｄColｌectiｏnoｆCuttｉnｇandinｉtialInｔroductionoftｈeIｓolatｉｏnａndPｈyｓicaｌｐrocesｓinｇ,fromplaｎｔｐlanｔexｔraction(s)APIstａｒtｉｎgpurificａt(yī)ionａndｐaｃkａｇingsourcesmateriａoprocessＨerbａｌextractsＣoｌlectｉoｎｏfCuｔtingａndinitiaｌFｕrtherPhyｓｉcａlprocessｉng，ｕsedasAPIpｌantｓextractiｏnｅxtrａctiｏnanｄpaｃkaginｇAPIcoｎsｉｓｔingofcomminutedorｐowｄeredhｅrbｓCoｌlecｔionｏｆplantsand/orcｕltivaｔionａndｈarvｅstingＣutting／ｃomminｕtｉngPhｙｃesｓiｎｇ，andpａckagingBioteｃｈnoloｇy:fermentaｔioｎ/cｅllcultureEsｔablｉshｍｅntofmasteｒｃellｂａnkandwｏrkingcellbankＭainｔenanceofｗoｒkingcellbａnkＣellｃｕltuｒeaｎｄ／orfｅrmentatioｎI(lǐng)ｓolaｔioｎanｄpurificationPhysicalprocessinｇ，andｐackａgiｎg“Cｌaｓsical”fｅｒｍeｎtaｔioｎtoproduceanＡPIＥstabliｓｈmｅntofｃｅllbankＭaintｅnａｎｃｅofthｅceｌlbankInｔｒoducｔionofthecｅｌｌsｉntｏfermentationIｓolationandpuｒｉfiｃaｔｉonPhysｉｃalpｒoｃeｓｓｉnｇ，andpaｃkａgiｎg表1：本指南在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用生產(chǎn)類型本指南在用于各類生產(chǎn)的工藝步驟（灰色背景)中的應(yīng)用化學(xué)品的生產(chǎn)原料藥起始物料原料藥起始物料引中間體的生產(chǎn)分離和純化物理加工和包裝的生產(chǎn)入工藝過(guò)程動(dòng)物源原料藥器官、分泌物或組織的收集切割、混合和/或初步加工原料藥起始物料引入工藝過(guò)程分離和純化物理加工和包裝從植物源提取的植物的收集切割和初步提取原料藥起始物料引分離和純化物理加工和包裝原料藥入工藝過(guò)程草藥提取物用作植物的收集切割和初步提取進(jìn)一步提取物理加工和包裝原料藥由粉碎的或粉末狀草藥組成的原植物的收集和／或培養(yǎng)和收獲切割/粉碎物理加工和包裝料藥生物技術(shù)：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的建立工作細(xì)胞庫(kù)的維護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理加工和包裝“經(jīng)典”發(fā)酵生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù)的建立細(xì)胞庫(kù)的維護(hù)細(xì)胞引入發(fā)酵分離和純化物理加工和包裝原料藥２．QUALITYＭAＮAGEMENT2．質(zhì)量管理2.1Principlｅs2.1總則2.10Qualitysｈoulｄｂeｔherespｏｎsibilitiesoｆaｌｌpeｒsoｎsinvｏlvｅdinmａｎｕfaｃturｉng。2。10參與原料藥生產(chǎn)的每一個(gè)人都應(yīng)當(dāng)對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)。2。１1Eachmａnufacturershouldesｔａblｉsｈ，documeｎｔ，andimplemｅｎtaneffectivｅsyｓtemｆｏrmanａgingqｕａlitythaｔｉnvolvestheactiveｐａrｔiciｐaｔionoｆmanａgemｅｎｔandappropｒｉaｔｅmanｕfaｃturiｎgpｅrsonｎel.2。１1每一個(gè)生產(chǎn)商都應(yīng)當(dāng)建立并執(zhí)行一套有管理人員和有關(guān)員工積極參與的有效的質(zhì)量管理體系,并使其文件化.2.12Theｓｙsｔemfｏrmanａgｉnｇquａlitysｈoｕldencｏmpassthｅorｇaniｚationalstrｕｃtuｒe,proｃeｄｕres,pｒoｃｅｓｓanｄrｅsｏurcｅｓ，aｓｗｅllasacｔivｉtiestoｅｎsureconｆidencｅthattｈｅAPIｗillｍeetitｓｉntendｅdｓpecifｉcationｓfoｒqｕaliｔyandpｕrｉty．Ａｌlqualｉty—relaｔedａctiｖiｔieｓｓｈouldbedefｉneｄanｄdocumｅnｔed.2。12質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)包括組織機(jī)構(gòu)、規(guī)程、工藝和資源，以及確保原料藥會(huì)符合其預(yù)期的質(zhì)量與純度要求所必需的活動(dòng)。所有涉及質(zhì)量管理的活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定,并使其文件化。2．１３Thereshouldbeａqualｉtyunit(s)thatisindepenｄeｎｔｏfｐrｏdｕctｉｏnandthatｆｕlfｉllｓbｏｔhquaｌityassuｒａnce(QA)andqｕalｉｔycｏnｔroｌ(QC）ｒesｐonsibilitiｅs。ＴhequａｌｉtｙｕｎｉtcaｎbeｉnｔhefｏｒmofｓeｐaraｔeQAaｎdQCunitsoraｓinglｅiｎdividuａlｏｒgｒouｐ,ｄｅpeｎdinｇupoｎthesizｅａｎdstrｕctｕreoftｈeoｒganizａｔｉon。2。1３應(yīng)當(dāng)設(shè)立一個(gè)獨(dú)立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，同時(shí)履行質(zhì)量保證(ＱA)和質(zhì)量控制（QC）的職責(zé)。依照組織機(jī)構(gòu)的大小，可以是分開(kāi)的ＱＡ和QC部門,或者只是一個(gè)人或小組。2。14ThepersｏnsaｕtｈoｒｉzedtorelｅaseiｎｔeｒｍeｄiatｅsａndAPIｓshoulｄbesｐｅciｆied。2。14應(yīng)當(dāng)指定授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥的人員。2.15Allｑuaｌity—relatedａcｔiｖiｔieｓsｈoｕldｂｅreｃorｄedattheｔｉmetｈｅyarepeｒformｅd。２。15所有有關(guān)質(zhì)量的活動(dòng)應(yīng)當(dāng)在其執(zhí)行時(shí)就記錄。2。16Anyｄevｉatiｏnfｒｏｍeｓｔabliｓhedproceduｒeｓsｈouｌdｂedocuｍenｔedandexplained。Ｃriticaｌdeｖiatiｏnｓsｈｏuldbｅiｎvestigated,aｎdtheinvestigａt(yī)ｉonanditsconｃｌusiｏnsｓｈoｕｌdbedｏcｕｍeｎtｅd。2.１6任何偏離既定規(guī)程的情況都應(yīng)當(dāng)有文字記錄并加以解釋．對(duì)于關(guān)鍵性偏差應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查經(jīng)過(guò)及其結(jié)果.2。17Nomaｔerialsｓhoｕlｄbereleasｅｄoruseｄｂeｆoｒethesaｔisfactoｒycoｍｐletionofevａlｕａt(yī)ｉｏnbyｔhｅquaｌityｕｎit(ｓ）uｎlｅｓｓtheｒeａｒeａｐpropriatesｙｓtemｓinplａcetoallowforsｕcｈuｓe（e。g.，ｒｅｌeaｓeundｅrquarantineasｄescｒibeｄinＳectiｏｎ1０ortｈeｕｓeｏfrawｍａt(yī)eｒiａlsｏrintｅrｍediatespendingcompletioｎofevａｌuatiｏｎ)。2。17在質(zhì)量部門對(duì)物料完成滿意的評(píng)價(jià)之前,任何物料都不應(yīng)當(dāng)發(fā)放或使用，除非有合適的系統(tǒng)允許此類使用(如1０.20條款所述的待檢情況下的使用，或是原料或中間體在等待評(píng)價(jià)結(jié)束時(shí)的使用）.2。1８Procedｕｒessｈｏuldexisｔｆorｎｏtifyｉngrespoｎsiｂlｅmanaｇemｅｎtiｎatｉｍeｌyｍannerofrｅgulａｔoryinspｅctionｓ，serioｕsGＭPdeficieｎｃieｓ，ｐroductdefeｃtsａndrelatｅdactions(ｅ。ｇ.,qｕaｌiｔy-ｒelatｅdcomplaｉｎｔs,recallｓ,ａndregulatoryaｃtｉonｓ).2。１8應(yīng)當(dāng)有規(guī)程能確保公司的責(zé)任管理部門能及時(shí)得到有關(guān)藥政檢查、嚴(yán)重的GＭP缺陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動(dòng)（如質(zhì)量投訴,召回，藥政活動(dòng)等）的通知。2.２ResponsibｉliｔiesｏｆthｅQualiｔyUnit(ｓ)2。２質(zhì)量部門的責(zé)任2.20Ｔhｅqualiｔyｕnit（s)shoｕlｄbeinvｏlvediｎalｌquａlｉty－relatｅｄｍatters．２。20質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的事物。2.２1Ｔheｑｕａlｉtyｕｎit（ｓ）shouldrｅvｉewaｎdａpprｏveallappropriateｑualiｔy-rｅｌａt(yī)edｄocumentｓ.２．21所有與質(zhì)量有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。2。2２Thｅmainｒｅsponsｉｂilitiesoｆtheｉndependｅntｑuａlitｙuniｔ(s)shｏuｌdnoｔbｅdelegated。Thｅseresｐonｓibｉｌitｉｅsshｏulｄbedescriｂedinwriｔinｇaｎｄｓhouldincluｄe，ｂｕｔnotnｅcessarilｙｂeｌimitedtｏ：1。RｅleaｓingｏrｒejeｃtｉngａllＡPＩs.Releasiｎｇoｒｒejｅctｉngintｅrmediaｔesfｏruseoｕtsiｄethecｏntｒoloftｈeｍanufaｃturｉpany2。Ｅｓｔaｂlｉｓhingasyｓtemtoreleaｓeorｒejeｃtrawｍａｔｅrｉals,ｉｎtermｅdiａt(yī)es，pａｃkagｉng，andlaｂeliｎgmaｔｅrｉals３.Reviewｉnｇcｏmｐlｅtｅdbａt(yī)chproducｔiｏｎanｄlabｏraｔoryｃonｔrolreｃｏrｄsofcｒｉtｉcaｌproceｓｓｓtepsbｅforeｒeleaseoｆtheAPIｆordistｒｉbutｉｏｎ４。Makｉnｇsuｒeｔｈaｔcrｉticaldeｖiatｉonｓａreinvｅｓtigａt(yī)eｄandresｏlved5.Aｐｐroviｎgａllspecificaｔionsandmaｓterｐrｏductiｏnｉnstructｉonｓ6.Ａpprovingaｌlｐｒoceｄureｓａffｅｃｔingthｅｑualityoｆｉntermediａt(yī)esorAPＩｓ7.Makingsureｔhaｔiｎtｅrnａlａuｄits（ｓｅｌｆ-ｉｎsｐectioｎs)areｐｅrfｏrｍｅd8.AppｒovingintermediateaｎdAPＩcontracｔｍanufacturerｓ９。ApｐｒovｉngｃｈangesthatpotentiａlｌyaｆfeｃｔintermediateｏrAPIquａliｔy１0.Rｅviewingandaｐprｏvingvaliｄationprｏｔｏcｏlsandreｐoｒts11。Mａkiｎｇｓurethaｔquaｌｉty—ｒelatedｃompｌaｉnｔsａｒeiｎveｓtigａt(yī)edandresolvｅｄ12.Ｍakｉngsuretｈatｅｆfｅctiｖｅｓｙstｅmsareuseｄfｏrmａiｎｔａiｎingandcaliｂraｔingcｒitiｃaｌequipment1３。Makｉngsuｒethatｍaterialsａreaｐｐroｐriａt(yī)elytesteｄａｎdtｈereｓultｓaｒereｐorted14。ＭakiｎgsｕrethaｔｔｈerｅisstabilｉtydataｔosuｐportreteｓtorexpirｙｄatesandｓtoragecoｎdｉtiｏnｓonAPIsand／oｒintｅｒｍｅｄiaｔes，whereapproｐｒiaｔe15。Pｅrformｉnｇproductqualityｒeviewｓ(asdefｉｎeｄinSeｃtion2.５)2.2２獨(dú)立的質(zhì)量部門的主要職責(zé)不應(yīng)當(dāng)委派給他人。這些責(zé)任應(yīng)當(dāng)以文字形式加以說(shuō)明，而且應(yīng)當(dāng)包括，但不限于:1.所有原料藥的放行與否。用于生產(chǎn)商控制范圍以外的中間體的放行與否;2．建立一個(gè)放行與拒收原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的系統(tǒng)；３。在供銷售的原料藥放行前，審核已完成的關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄;４.確保已對(duì)重大偏差進(jìn)行了調(diào)查并已解決;５。批準(zhǔn)所有的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和主生產(chǎn)指令；6。批準(zhǔn)所有可能影響原料藥和中間體質(zhì)量的規(guī)程；7。確保進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)(自檢)；8.批準(zhǔn)中間體或原料藥的委托生產(chǎn)商；9。批準(zhǔn)可能影響到中間體或原料藥質(zhì)量的變更;10。審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告;1１。確保調(diào)查并解決質(zhì)量問(wèn)題的投訴；12.確保用有效的體系來(lái)維護(hù)和校驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備;１３。確保物料都經(jīng)過(guò)了適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)并報(bào)告結(jié)果；１４.確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗(yàn)期或有效期和儲(chǔ)存條件;15.開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量審核(詳見(jiàn)2.5節(jié))。２.3RｅsponsibｉlityｆorProdｕctｉｏｎＡctiｖitiｅs2.3生產(chǎn)作業(yè)的職責(zé)Tｈｅrespｏnsibilityｆoｒprｏducｔionａctivitiｅｓｓhouldｂｅdｅｓｃribedinｗriｔinganｄsｈouldｉｎclｕde,butnoｔnecessａrilyｂeｌiｍitedto:１。Ｐreｐarinｇ,rｅｖiｅwinｇ,apｐrｏviｎg，anddｉstribｕtinｇｔheinstructｉonsforthepｒodｕctiｏnofinterｍｅdiａｔesoｒAPIsａccordinｇtowrittenprｏceｄures2。ProducｉnｇＡPＩｓand,whenａｐpｒｏpｒiａt(yī)ｅ,iｎteｒmeｄiａt(yī)eｓaｃcorｄｉngｔopre—ａpprovedｉnstructｉons３。Rｅvieｗinｇallprｏduｃtioｎbatcｈreｃordsandｅnsｕrinｇｔｈatｔhｅｓearecomplｅｔedaｎdsigｎed4.Makinｇｓuｒｅthatductionｄevｉａt(yī)ｉoｎsａrereportｅｄaｎdｅvalｕａｔｅdandtｈａt(yī)ｃriｔiｃａldevｉationsａｒｅinvestigatedandｔhｅｃonclｕｓｉonsarｅｒecorded5。Maｋｉｎｇsuｒｅthatｐroductioｎfａcilitｉesareｃｌeananｄ,whｅnapproｐriａt(yī)e,ｄisinfectｅｄ6.Makｉngsurethatｔhenecｅｓsａrｙcａｌｉｂｒationsarepeｒformedａndｒecｏrdskeｐt7.Makｉngsurethattheｐreｍisesａndｅquipｍentaｒemaintaｉnedaｎｄrecordｓkept８.Mａkingsｕｒethatｖａlidationｐrotｏcolsａｎｄreｐortsaｒereｖiewｅdanｄaｐproveｄ9。Eｖaluａｔiｎgprｏposｅdcｈangesinproduct，ｐrocessorｅｑuｉｐmｅnt10.Mａkiｎgsuｒｅthatnewand,wｈenａppｒoｐrｉａｔe，modｉfiｅdｆacilｉtiesandeｑuipmeｎtarequａlified生產(chǎn)作業(yè)的職責(zé)應(yīng)當(dāng)以文字形式加以說(shuō)明,并應(yīng)當(dāng)包括，但不限于以下內(nèi)容：1。按書(shū)面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的生產(chǎn)指令;2。按照已批準(zhǔn)的指令生產(chǎn)原料藥或者中間體；３。審核所有的批生產(chǎn)記錄確保其完整并有簽名;４.確保所有的生產(chǎn)偏差都已報(bào)告、評(píng)價(jià)，對(duì)關(guān)鍵的偏差已做了調(diào)查，并記錄結(jié)論；５.確保生產(chǎn)設(shè)施的清潔,必要時(shí)要消毒；６。確保進(jìn)行必要的校驗(yàn),并有記錄;7。確保對(duì)廠房和設(shè)備進(jìn)行保養(yǎng),并有記錄；8。確保驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核與批準(zhǔn)；9。對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備擬作的變更進(jìn)行評(píng)估;10。確保新的或已改進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過(guò)了確認(rèn)。2.4ＩｎterｎaｌAudiｔｓ(ＳelｆＩｎsｐeｃtion)2。4內(nèi)部審計(jì)（自檢）2。40ToverifｙcomｐliancｅwiｔhtheｐriｎciｐlｅｓofＧＭPfｏrAPIs，regularｉntｅrnalauｄiｔｓｓhouldbepeｒformediｎａｃcordａｎceｗiｔhanapproveｄscｈeduｌe。2。40為確實(shí)符合原料藥ＧMP原則,應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行定期的內(nèi)部審計(jì).2。41Ａudｉtfinｄingsａnｄcｏｒrｅｃtｉveaｃtionssｈouｌdbeｄoｃuｍeｎteｄandbroｕｇhtｔｏtｈeatｔentionofrespoｎsiblｅmａnagemeｎtoｆtｈefirｍ.Ａgｒeeｄｃorrectiｖeａｃtiｏnsshouｌdbecｏｍpｌetediｎatｉmelyanｄeffeｃtｉvemanｎｅr。２。41審計(jì)結(jié)果及整改措施應(yīng)當(dāng)形成文件,并引起公司責(zé)任管理人員的重視.獲準(zhǔn)的整改措施應(yīng)當(dāng)及時(shí)、有效地完成.2．5ＰｒoｄuctQualｉtyＲeview2。5產(chǎn)品質(zhì)量審核2.5０Regularquality-rｅviewｓｏfＡPIｓsｈoｕldｂeconduｃtedｗiththｅobｊectｉvｅofverifyingthｅcoｎsiｓtencyoftｈeproｃess.Suchrevieｗsshｏuｌｄnormａllybｅｃonductedanddocuｍeｎｔedaｎnuａllyanｄshouldiｎｃｌｕdeatleaｓt：●Arevieｗofcrｉticaliｎ—processcontrolaｎdｃriticaｌAPItesｔreｓuｌｔs●Arevｉeｗofａlｌｂａt(yī)ｃhesｔhａｔfａilｅｄtomeetｅstablishedｓｐecifｉcａt(yī)iｏn（s)●Arevｉewofallｃriｔicaｌｄevｉatｉoｎsornoncoｎforｍaｎcesandrｅlatｅdinveｓtｉgatioｎｓ●Arevieｗofanychangesｃａrｒｉｅdouttｏthｅprocesseｓoranalｙticalmｅthods●Arevｉewofrｅsuｌｔsoｆｔｈestａbiliｔymｏniｔorｉngｐrｏｇｒam●Aｒeviｅwofalｌqｕaｌitｙ-relatｅｄｒｅturns,cｏｍｐｌaｉｎtsandｒeｃalls●Aｒｅｖiｅwofaｄeqｕacyofｃｏrｒectiveaｃtions2。50原料藥的定期質(zhì)量審核應(yīng)當(dāng)以證實(shí)工藝的一致性為目的來(lái)進(jìn)行。此種審核通常應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行一次,并記錄，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：●關(guān)鍵工藝控制以及原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)果的審核；●所有不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批號(hào)的審核;●所有關(guān)鍵的偏差或違規(guī)行為及有關(guān)調(diào)查的審核;●任何工藝或分析方法變動(dòng)的審核;●穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)的審核；●所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨、投訴和召回的審核；●整改措施的適當(dāng)性的審核。2.5１Theｒesｕltsofｔｈiｓrevｉｅwｓhouldbeevalｕaｔeｄanｄanaｓsesｓｍentmａdｅofwheｔhercｏrｒecｔiｖeａcｔｉoｎoraｎｙrevaliｄａt(yī)ｉonshouldbeuｎｄｅrtａｋen．Reaｓonsfoｒsuchcｏrrｅｃtiveacｔｉoｎshｏuｌｄbｅdocumented。Agreeｄcorreｃtiｖeactionsshｏｕldplｅtedinａｔｉmｅｌｙandeｆfectｉｖeｍanｎｅr．2.51應(yīng)當(dāng)對(duì)質(zhì)量審核結(jié)果進(jìn)行評(píng)估,并做出是否需要整改或做任何再驗(yàn)證的評(píng)價(jià)。此類整改措施的理由應(yīng)當(dāng)文件化。獲準(zhǔn)的整改措施應(yīng)當(dāng)及時(shí)、有效地完成。3。ＰERSONNEL3．人員３．1PｅrsonnelQualifications３．１員工的資質(zhì)3。１0Thｅｒesｈouｌdbeanaｄequａt(yī)ｅnumbeｒofpersonnelｑualifiedｂｙappropriaｔeｅｄucation，traｉnｉng，ａnd/oｒexperieｎｃetoperｆｏrmaｎdsｕpｅｒｖisｅthemanｕfacturｅofｉnteｒmeｄiatesａndAＰIs。３.10應(yīng)當(dāng)有足夠數(shù)量的員工具備從事和監(jiān)管原料藥和中間體生產(chǎn)的教育、培訓(xùn)和／或經(jīng)歷等資格。3。1１ThereｓｐoｎsｉbilitｉesｏfaｌlpｅrsonnｅlengａgｅdintｈｅｍａｎufactureoｆinｔｅｒmｅdiaｔeｓandAPＩsｓhouｌdbespecifieｄinwrｉtｉｎg.3．11參與原料藥和中間體生產(chǎn)的所有人員的職責(zé)應(yīng)當(dāng)書(shū)面規(guī)定.3.１2Trainiｎｇsｈoｕlｄbｅregulaｒlyｃoｎｄuｃtedbｙqualｉfieｄinｄｉviｄｕａlsａｎdshouｌｄcoｖer,ａｔａmiｎｉmｕm,theｐartiｃularoｐｅrationsthａt(yī)tｈeｅmplｏｙｅｅｐerｆormsaｎdＧMＰasitｒｅｌaｔestotｈeｅｍploｙeｅ＇ｓfuｎctions。Rｅcｏrdｓｏftrainｉngshｏuldbemainｔａinｅd。Traiｎingsｈｏuldbeperiodicalｌyassessed.3。12應(yīng)當(dāng)由有資格的人員定期進(jìn)行培訓(xùn)，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括員工所從事的特定操作和與其職能有關(guān)的GMP。培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)保存,并應(yīng)當(dāng)定期對(duì)培訓(xùn)進(jìn)行評(píng)估。3.2PｅrsonnelＨｙｇｉeｎe３。2員工的衛(wèi)生3.２0Ｐerｓonneｌｓhｏuldｐracｔｉcｅｇoodｓaｎitatiｏｎanｄhealthhabits。3。2０員工應(yīng)當(dāng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣.3．21Personnelshoulｄwearcｌeanclothiｎgsuitａbｌefoｒthemanufaｃｔuringａcｔｉvityｗithwhichｔheyaｒｅinvoｌｖｅdａnｄtｈiscｌothｉngshouldbechａｎｇed，whｅnappｒoｐriate。Addｉｔionａlproｔecｔivｅapparｅl,sucｈashead，ｆａｃe，hａnd,aｎdarｍcoveｒings，shouldbeｗorn，whennecesｓary，toprｏｔeｃtintermｅdiaｔesandＡＰIｓfrｏmcontａmｉｎaｔion。3．2１員工應(yīng)當(dāng)穿著適合其所從事生產(chǎn)操作的干凈服裝,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)更換。其它保護(hù)性用品如頭、臉、手和臂等遮護(hù)用品必要時(shí)也應(yīng)當(dāng)佩帶,以免原料藥和中間體受到污染。3.22PerｓonnｅlshouldａvoiddirectcoｎｔactwitｈintermedｉatｅsanｄAPIs.３。２2員工應(yīng)當(dāng)避免與中間體或原料藥的直接接觸.３.23Sｍoｋing,eatｉnｇ,ｄrinkｉng,chewinｇandtｈeｓｔｏrageoffｏｏdshoulｄbeｒestrｉctｅdtocｅrtaindeｓiｇnａｔedarｅassｅparatefromthｅｍａnｕfactｕriｎgareaｓ。3.23吸煙、吃、喝、咀嚼及存放食品僅限于與生產(chǎn)區(qū)隔開(kāi)的指定區(qū)域。３。24Ｐｅｒsonnelsufｆeriｎgｆromaninfectiousdiseaseorhａvinｇｏpenleｓionsｏntheexｐosedsurfaceｏfｔｈeboｄysｈｏｕｌdnoｔengagein3。24患傳染性疾病或身體表面有開(kāi)放性創(chuàng)傷的員工不應(yīng)當(dāng)從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活動(dòng).在任何時(shí)候(經(jīng)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)或監(jiān)控檢查)activitｉｅsthatcｏuldｒesultincoｍpｒoｍisiｎgtheqｕａlityofAPＩs。Aｎypｅrｓoｎｓｈowｎatanytime(eitｈerbｙmｅdiｃaleｘamｉｎatioｎorsupｅｒｖisoｒyoｂsｅrｖatiｏｎ)tohａvｅａnapｐaｒentiｌlnessoｒopｅｎleｓionssｈouldbeｅxcludeｄｆromaｃtivitiｅswherethｅconditｉoncouldadｖerseｌyａｆfｅｃtｔheqｕaｌｉtyofthｅAPＩsuntiltheconｄitｉｏｎiscorrｅctedｏrqualifiedｍedｉcalpeｒsonneldeterminｅthaｔthｅperson’sｉnｃｌusionwoulｄｎotｊeopａｒｄiｚeｔｈesafetｙorqualｉtyoftｈeＡPIs.任何患有危及到原料藥質(zhì)量的疾病或創(chuàng)傷的人員都不應(yīng)當(dāng)參與作業(yè)，直到健康狀況已恢復(fù),或者有資格的醫(yī)學(xué)人員確認(rèn)該員工不會(huì)危及到原料藥的安全性和質(zhì)量。３.3Ｃonsｕltants3.３顧問(wèn)3.3０ConsuｌtanｔｓadｖisinｇｏntｈemaｎuｆactureandｃoｎtrolofｉntｅrmediatesｏｒＡPIsshouｌｄhavesｕｆｆiｃiｅcaｔｉon,ｔrａiniｎg，andｅxpｅrience,orａnyｃoｍbiｎatioｎthereoｆ,ｔoadvｉｓeｏnthesｕｂｊectｆorwhichｔheyareretainｅd。3.30中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的顧問(wèn)應(yīng)當(dāng)有足夠的學(xué)歷,受訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，能勝任所承擔(dān)的工作。3。3１Recorｄsshｏuldbｅmaiｎtaｉneｄstatｉｎgtｈenaｍe，address，quａliｆicatioｎｓ,andtｙpeofseｒviceproviｄｅdbytｈesｅcｏｎsultants。3。３1顧問(wèn)的姓名、地址、資格和提供服務(wù)的類型都應(yīng)當(dāng)有文字記錄。4.BUILDIＮGSＡNDＦACIＬITIES4.建筑和設(shè)施4。１DｅsiｇｎandConｓｔructiｏn4。1設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)4。1０BuildｉngｓandfａciliｔｉesusｅdｉntｈｅｍａｎuｆactｕreofintermｅｄｉateｓａndＡPＩsshｏuldbｅloｃateｄ，designed，andconstrucｔedtofaciｌiｔaｔecleaｎiｎg，maiｎteｎanｃｅ,ａndoｐeratｉonsasappｒｏpriatetｏthｅtypeanｄｓｔaｇeoｆｍａｎufacｔure．Ｆaciｌiｔｉeｓsｈouldａlｓobedesignedtｏｍinｉmｉzepｏtenｔｉalcontaminatｉoｎ.ＷheｒｅmiｃrobiolｏgicalspｅｃiｆｉcatiｏｎshavebeeｎestabｌishedｆorｔermｅdｉａｔeorAPI，facilitｉesshoｕlｄalsoｂedeｓignedｔｏlｉｍitexｐｏsurｅｔooｂjectionablemicrobiologｉcalｃontaminants，ａsａpｐroprｉatｅ。4。10用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)當(dāng)便于清潔,維護(hù)和適應(yīng)一定類型和階段的生產(chǎn)操作。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)盡量減少潛在的污染.如果中間體或原料藥的生產(chǎn)有微生物限度要求,那么設(shè)施設(shè)計(jì)應(yīng)相應(yīng)的限制有害微生物的污染。４.11Ｂｕｉldingsandfaｃiｌiｔiｅｓsｈoulｄhaveadeqｕaｔｅｓpaｃefｏrｔheordeｒlyplａcemｅntofｅquipmentandmaterialstopreveｎtmix—upsandcｏｎtaｍination.４。11廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間,以便有秩序地放置設(shè)備和物料，防止混淆和污染。４。12Ｗherethｅe(cuò)qｕipｍentitｓelｆ(e.g。，clｏｓedｏrｃｏntａｉnｅdｓystｅm）ｐｒoviｄesａdｅqｕateprｏｔeｃｔioｎofthemateｒial,ｓｕｃhｅquipmｅnｔｃanbelｏcａt(yī)edoｕtdoors。4。12自身能對(duì)物料提供足夠保護(hù)的設(shè)備（如關(guān)閉的或封閉的系統(tǒng))，可以在戶外放置。4.13Thｅfｌｏwofmaｔerｉaｌsandpersonneｌthrｏuｇhthebuildingorfacilitiesｓhouldbedesiｇnedｔｏｐｒeventmiｘ-ｕpsanｄcontaminatioｎ.4。1３通過(guò)廠房和設(shè)施的物流和人流的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能防止混雜和污染。4。1４Thereｓhouldbeｄｅfiｎeｄareasorothercontrolsystemsｆorthｅfｏllowinｇactiｖｉtｉes:●Receipt,identifｉcatiｏｎ,saｍｐlinｇ，anｄquarａｎtineoｆincomiｎgmaterｉals,penｄｉnｇｒeleａseｏrrｅjｅction●Quarantineｂeｆoreｒeleaseoｒｒeｊｅcｔｉonofｉｎtｅrmeｄiａt(yī)ｅsanｄAPＩｓ●SaｍplｉngofinｔeｒmedｉateｓanｄＡPIｓ●Hｏldingreｊeｃteｄmatｅriａlｓｂeforefurtｈerｄisｐoｓitiｏn(ｅ。g.,returｎ,repｒoceｓsiｎｇｏrdestrｕctiｏn)●Stoｒageofreｌｅasedｍaｔeｒials●Pｒodｕctioｎoｐerations●Paｃｋaｇinｇanｄlａbｅlingｏｐｅｒａt(yī)ｉonｓ●Lａboraｔｏryopeｒatiｏｎs4。14以下活動(dòng)應(yīng)當(dāng)有指定區(qū)域或其它控制系統(tǒng):●來(lái)料的接收、鑒別、取樣和待驗(yàn)，等待放行或拒收;●中間體和原料藥放行或拒收前的待驗(yàn);●中間體和原料藥的取樣●不合格物料處理（如退貨、返工或銷毀)前的貯存；●已放行物料的貯存；●生產(chǎn)操作；●包裝及貼標(biāo)簽操作;●實(shí)驗(yàn)室操作。4。１5Adequａt(yī)eandｃleaｎwashｉngandｔｏileｔfaciliｔie