系統性硬化癥硬皮病

系統性硬化癥山東省立醫(yī)院曹金系統性硬化癥硬皮病1/66硬皮病(scleroderma)

概念不足或彌漫性皮膚增厚或纖維化血管內膜增生影響心、肺、腎和消化道等多器官病因尚不清楚系統性硬化癥硬皮病2/66硬皮病分類系統性硬皮?。⊿ystemicScleroderma）彌漫型系統性硬化癥局限型系統性硬化癥局灶性硬皮病（LocalizedScleroderma）硬斑病帶狀硬皮病點滴狀硬皮病系統性硬化癥硬皮病3/66彌漫型系統性硬化癥

（DiffusedSystemicSclerosis，dSSc）

——除面部、肢體遠端外，皮膚增厚還累及肢體近端和軀干。

局限型系統性硬化癥

（LimitedSystemicSclerosis，lSSc）

——皮膚增厚限于肘(膝)遠端.但可累及面部、頸部。

系統性硬化癥系統性硬化癥硬皮病4/66其它:1、無皮膚硬化SSc(SScsinescleroderma)：——無皮膚增厚表現，但有雷諾現象、SSc特征性內臟表現和血清學異常。2.重合綜合征(overlapsyndrome)：——彌漫或不足皮膚型SSc與其它診療明確結締組織病同時出現，包含系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎／皮肌炎或類風濕關節(jié)炎。系統性硬化癥硬皮病5/66病因感染（BiomedPharmacother.Jan;58(1):61-4）在MCTD和SSC病人血清中檢測到逆轉錄病毒保守序列（conservedpolsequences）結締組織代謝異常血管異常(ArthritisRheum.Jan;50(1):216-26)AngII:激活AT(1)----I型前膠原、TGF1免疫異常(JClinLabAnal.;18(1):19-26)anti-Fb(fibrillarin)結合U3,U8,U13,U15,andU22snoRNAs.（smallnucleolarRNAs)系統性硬化癥硬皮病6/66臨床表現系統性硬化癥硬皮病7/66雷諾現象（RaynaudPhenomenon）可恢復皮膚顏色改變:白-紫-紅微血管舒縮功效障礙因嚴寒或情緒波動誘發(fā)首發(fā)癥狀（90％）可見于其它疾病系統性硬化癥硬皮病8/66皮膚病變

經典皮膚病變經過三個時期:水腫期硬化期萎縮期

系統性硬化癥硬皮病9/66水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌感覺病理:真皮中、下層膠原纖維束腫脹和均質化，真皮及皮下血管周圍有淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起病理:真皮膠原纖維束肥厚硬化，血管壁內膜增生，管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。毛囊、皮脂腺及汗腺從屬器顯著降低甚或消失萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛。病理:表皮萎縮，真皮膠原纖維增厚可達汗腺及真皮深層和皮下組織系統性硬化癥硬皮病10/66萎縮期

皮膚光滑而細薄,緊貼于皮下骨面,皮紋消失,毛發(fā)脫落,硬化部位常有色素從容,間以脫色白斑,有毛細血管擴張及皮下組織鈣化面頸部皮膚受累時,可形成面具臉,其特征為鼻尖似鷹嘴、口唇變薄并收縮呈放射狀伴有張口困難,晚期皮膚能夠逐步變軟如正常皮膚系統性硬化癥硬皮病11/66系統性硬化癥硬皮病12/66消化系統早期即可出現食管損害（45%-90%）食管下段功效失調引發(fā)咽下困難括約肌受損發(fā)生反流性食管炎、狹窄胃十二指腸和空腸受累,少見、病情重可有胃擴張及十二指腸蠕動消失空腸損害則出現吸收不良綜合征舌肌萎縮變薄,舌活動可因系帶硬化攣縮而受限,使舌不能伸出口外。系統性硬化癥硬皮病13/66系統性硬化癥硬皮病14/66肺

SSc最常見表現之一主要是肺間質纖維化肺動脈高壓通氣功效和彌散功效障礙（70%）死亡主要原因之一少數患者有胸膜炎本病合并肺癌發(fā)生率較高系統性硬化癥硬皮病15/66腎

輕度或間歇性蛋白尿少有紅細胞或白細胞70％蛋白尿患者—高血壓—腎功效衰竭硬皮病腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著,其中最主要是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增殖、粘液樣變、酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質都有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。系統性硬化癥硬皮病16/66正常腎小球系統性硬化癥硬皮病17/66SSc“腎危象”（SclerosisRenalCrisis）腎損害發(fā)展急劇，快速演變?yōu)槟I功效衰竭SSc主要死亡原因之一臨床表現:急驟進展重度高血壓頭痛、視力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、顆粒管型微血管性溶血性貧血患者血漿腎素水平升高系統性硬化癥硬皮病18/66SRC危險原因:①系統性硬皮病;②病程小于4年;③疾病進展快;

④新出現不明原因貧血；⑤抗RNA多聚酶III抗體陽性;⑥服用大量激素或小劑量環(huán)孢素;⑦血清腎素水平突然升高。系統性硬化癥硬皮病19/66腎穿病理12個小球,1個腎小球呈球性硬化（為纖維性新月體）,2個階段硬化。腎小球細胞數增多,可見節(jié)段性系膜基質增多和系膜細胞增生,腎小球基底膜缺血性皺縮,腎小囊壁增厚。腎小管上皮細胞可見濁腫變性,可見小灶性腎小管基底膜（TBM）增厚和腎小管萎縮。間質可見小灶性纖維化和少許單個核炎性細胞浸潤。小葉間動脈管壁普遍性顯著增厚,部分呈洋蔥皮樣改變。管腔顯著變窄,部分閉塞。系統性硬化癥硬皮病20/66系統性硬化癥硬皮病21/66心臟60%心臟纖維化主要死亡原因之一心臟擴大、心力衰竭、心律失常、心包纖維化、心包積液,嚴重者發(fā)生心包填塞冠脈血運降低（AnnRheumDis.Feb;63(2):210-1）系統性硬化癥硬皮病22/66其它

神經系統（少見）:三叉神經痛多見橫紋肌常受侵犯:SSC/PM重合綜合征關節(jié)癥狀較多見對稱性關節(jié)痛骨膜炎病變:關節(jié)痛和活動障礙攣縮使關節(jié)固定在畸形位置可合并干燥綜合征、甲狀腺炎、膽汁性肝硬化等系統性硬化癥硬皮病23/66CREST綜合征CREST綜合征是lSSc一個亞型鈣質沉積（Calcinosis,C）雷諾現象（Raynaudphenomenon,R）食管功效障礙（Esophagealdysfunction,E）指（趾）硬化（Sclerodactyly,S）毛細血管擴張（Telangiectasia,T）常伴有抗著絲點抗體（ACA）陽性。內臟受累少,病情輕,進展慢,病程長,預后好系統性硬化癥硬皮病24/66輔助檢驗系統性硬化癥硬皮病25/66本身抗體

ANA:90％以上，核型:斑點、抗著絲點型或核仁型，后者更具診療意義抗Scl-70抗體:SSc特異性抗體，陽性率約30％該抗體陽性與彌漫性皮膚硬化、肺纖維化、指趾關節(jié)畸形、遠端骨質溶解相關。系統性硬化癥硬皮病26/66ACA:SSc相關抗體80％CREST綜合征患者陽性，常與嚴重雷諾現象、指端缺血、肺動脈高壓相關。系統性硬化癥硬皮病27/66其它SSc相關抗體:抗RNA聚合酶I/Ⅲ抗體陽性率為4%-20%常與彌漫性皮膚損害、SSc相關腎危象相關抗u3RNP抗體陽性率為8％,在男性患者中更多見與彌漫性皮膚受累相關。系統性硬化癥硬皮病28/66抗纖維蛋白Th／T0抗體陽性率約5％與不足皮膚受累和肺動脈高壓相關?？筆M／Scl抗體陽性率為l％見于不足皮膚型SSc和重合綜合征(多發(fā)性肌炎/皮肌炎)系統性硬化癥硬皮病29/66其它

高球蛋白血癥及類風濕因子陽性BUN和Cr異常:警覺SRC影像學檢驗:X片、高分辨CT、食道吞鋇、肌電圖、腎及肌肉活檢、心臟超聲、肺功效（Rheumatology(Oxford).Jan6[Epubaheadofprint]，ArthritisRheumFeb;48(2):516-22）系統性硬化癥硬皮病30/66影像學檢驗X線檢驗:可有兩肺紋理增強，也可見網狀或結節(jié)狀致密影，以肺底為著，或有小囊狀改變。雙手指端骨質吸收，軟組織內有鈣鹽沉積。高分辨率CT是檢測和隨訪間質性肺病主要伎倆。鋇餐檢驗可顯示食管、胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動亦降低，近側小腸擴張，結腸袋可呈球形改變。系統性硬化癥硬皮病31/66系統性硬化癥硬皮病32/66病理檢驗:硬變皮膚活檢:網狀真皮致密膠原纖維增多。表皮變薄，表皮突消失，皮膚從屬器萎縮。真皮和皮下組織內(也可在廣泛纖維化部位)可見T細胞大量聚集。內臟損害:主要為間質及血管壁膠原纖維增生和硬化甲褶毛細血管顯微鏡檢驗:顯示毛細血管袢擴張與正常血管消失系統性硬化癥硬皮病33/66系統性硬化癥硬皮病34/66系統性硬化癥診療1980年美國ACR分類標準,凡具備一個主要標準或兩個次要標準即可診療為SSc雷諾現象、多發(fā)性關節(jié)炎或關節(jié)痛、食管蠕動異常、皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化、血清有抗核抗體、抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體陽性都有利于診療。系統性硬化癥硬皮病35/66主要標準

近端皮膚硬化: 掌指或跖趾近端皮膚對稱性增厚、變緊和硬化皮膚改變可累及全部肢體、面部、頸部和軀干(胸部和腹部)系統性硬化癥硬皮病36/66次要標準1.硬指:皮膚改變局限于手指指尖凹陷性疤痕

2.指腹消失（缺血所致）

3.雙側肺基底纖維化雙肺呈線性網狀或線性結節(jié)，肺基底部最為顯著，可呈彌漫性斑點樣表現，稱為“蜂窩”肺肺部改變應除外其它肺部疾病所致系統性硬化癥硬皮病37/66“早期硬皮病”

概念及診療標準——即假如存在：①雷諾現象；②手指腫脹；③抗核抗體陽性，應高度懷疑早期硬皮病可能；應進行深入檢驗；假如存在以下2項中任何一項就能夠確診為早期硬皮?。孩偌状裁氀茜R檢驗異?；颌谟财げ√禺愋钥贵w，如抗著絲點抗體陽性或抗Scl-70抗體陽性。但早期硬皮病可能與UCTD.MCTD不易判別系統性硬化癥硬皮病38/66判別診療1.硬腫病2.不足硬皮病3.嗜酸性筋膜炎4.混合性結締組織?。∕CTD）5.其它:化學物、毒物所致硬皮樣綜合征系統性硬化癥硬皮病39/661.硬腫病常發(fā)生于感染、發(fā)燒性疾病后硬腫病特征表現為皮損呈對稱,彌漫性非凹陷性腫脹、發(fā)硬,與正常皮膚界限比較不清,膚色正常。多自頸后皮膚深層呈堅實性硬腫,漸延至面部、軀干及肩臂部,無毛細血管擴張。色素改變、萎縮和雷諾現象等。病程有自限性,可在1～2年消退,不留痕跡。系統性硬化癥硬皮病40/662.不足硬皮病(1)硬斑病:發(fā)生在腰、背部，其次為四肢及面頸部，表現為圓形、橢圓形或不規(guī)則形水腫性斑片，初呈淡紅或紫紅，經數周或數月逐步擴大硬化，顏色變?yōu)榈S色或象牙色，局部無汗、毛發(fā)脫落，多年后轉化為白色或淡褐色萎縮性疤痕。皮膚活檢符合硬皮病改變。系統性硬化癥硬皮病41/66系統性硬化癥硬皮病42/66(2)線狀硬斑病多見于兒童和青少年常沿單側肢體呈線狀或帶狀分布初發(fā)時常為一帶狀紅斑,發(fā)展快速可累及皮膚、皮下組織、肌肉和筋膜,最終硬化固定于下方組織,致嚴重畸形、運動受限,或引發(fā)肢體攣縮及骨發(fā)育障礙在額部和頭皮,皮損常呈刀劈狀皮膚、皮下組織及骨逐步萎縮、凹陷,頭發(fā)脫落,嚴重者同側面部萎縮甚至同側舌萎縮系統性硬化癥硬皮病43/66系統性硬化癥硬皮病44/66(3)點滴狀硬斑病:多發(fā)于頸、胸、肩背等處,約綠豆至五分硬幣大小,呈集簇性線狀排列,其演變過程似硬斑病。

系統性硬化癥硬皮病45/663.嗜酸性筋膜炎①常發(fā)于秋冬季節(jié)。發(fā)病前可有肌肉負重病史、過分勞累史或外傷史等誘因。②皮損突然發(fā)作,為彌漫性水腫,繼而硬化與下部組織緊貼?；继幇纪共黄?呈橘皮樣外觀。③多發(fā)于四肢,也可累及軀干,面部及指（趾）極少受累。關節(jié)活動常受限制,甚至關節(jié)攣縮。④末梢血嗜酸粒細胞顯著增高；⑤皮膚組織病理示深筋膜炎癥伴嗜酸性粒細胞浸潤,而表皮、真皮無顯著改變。系統性硬化癥硬皮病46/66系統性硬化癥硬皮病47/664.混合性結締組織病（MCTD）可出現雷諾現象,面、手非凹陷性浮腫,手指呈臘腸狀腫脹,發(fā)燒,非破壞性多關節(jié)炎,肌無力或肌痛等癥狀?？购丝贵w(ANA)和U1RNP抗體均可呈高滴度陽性反應。系統性硬化癥硬皮病48/665.化學物、毒物所致硬皮樣綜合征接觸聚氯乙烯、苯等化學物,以及食用毒性油或一些藥品和接收硅膠乳房隆起術人能夠出現硬皮以及硬皮病一些其它癥狀。但這些人臨床無經典硬皮病表現,血清中無特異本身抗體,停頓接觸,癥狀可漸消失。系統性硬化癥硬皮病49/66治

療尚無特效藥品治療辦法病人教育抗炎及免疫調整治療血管病變治療抗纖維化治療對癥處理系統性硬化癥硬皮病50/66普通治療

病人教育保暖是針對雷諾現象主要辦法防止擔心、激動

系統性硬化癥硬皮病51/66一、抗炎及免疫調整治療

1.糖皮質激素2.免疫抑制劑系統性硬化癥硬皮病52/66糖皮質激素

有內臟損害彌漫型SSc患者肌炎、間質性肺炎、心肌病變、心包積液、腎炎強松30～40mg.d-1,連用3～4周后逐步減量,以＜15mg.d-1維持不能阻止本病進展大劑量可能誘發(fā)SRC系統性硬化癥硬皮病53/66免疫抑制劑

對彌漫型SSc尤其是伴有腎臟、肺臟等內臟損傷患者，在給予強松同時需聯合使用免疫抑制劑慣用有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A.硫唑嘌呤及雷公藤等甲氨蝶呤可能對改進早期皮膚硬化有效，而對其它臟器受累無效。系統性硬化癥硬皮病54/66二、血管病變治療1、SSc相關指端血管病變(雷諾現象和指端潰瘍)2、SSc相關肺動脈高壓3.SSe相關腎危象系統性硬化癥硬皮病55/661.SSc相關指端血管病變包含:雷諾現象和指端潰瘍（1）普通治療:應戒煙，手足避冷保暖。（2）藥品治療:慣用藥品為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，如硝苯地平(10～20mg，每日3次)，能夠降低SSc相關雷諾現象發(fā)生和嚴重程度，常作為SSc相關雷諾現象一線治療藥品靜脈注射伊洛前列素0.5-3ng/kg·min,連續(xù)使用3-5d，或口服50～150mg，每日2次，可用于治療SSc相關嚴重雷諾現象和局部缺血。系統性硬化癥硬皮病56/662.SSc相關肺動脈高壓①氧療:對低氧血癥患者應給予吸氧②利尿劑和強心劑:地高辛用于治療收縮功效不全充血性心力衰竭；另外，右心室顯著擴張，基礎心率>100次/min，合并快速心房顫動等也是應用地高辛指征。對于合并右心功效不全肺動脈高壓患者，初始治療應給予利尿劑。但應注意肺動脈高壓患者有低鉀傾向，補鉀應主動且需親密監(jiān)測血鉀系統性硬化癥硬皮病57/66③肺動脈血管擴張劑:當前臨床上應用血管擴張劑有:鈣離子拮抗劑:二氫吡啶類、地爾硫卓前列環(huán)素及其類似物:吸入性伊洛前列素內皮素-l受體拮抗劑5-磷酸二酯酶抑制劑:西地那非一氧化氮系統性硬化癥硬皮病58/663.SSe相關腎危象腎危象是SSc重癥激素與SSc腎危象風險增加相關,使用激素患者應親密監(jiān)測血壓和腎功效20年隨診,無腎臟損害表現者,死亡率10％；有腎損害者死亡率60％SRC一年存活率SRC五年存活率應用ACEI之前22%18%應用ACEI之后76%65%系統性硬化癥硬皮病59/66SRCACEI治療早期主動使用ACEI能夠使部