危險二重奏糖尿病高血壓的發(fā)病機(jī)制

危險二重奏－糖尿病高血壓的發(fā)病機(jī)制

從現(xiàn)象到本質(zhì)，RAS阻斷劑

在治療高血壓合并糖尿病中的重要意義：

改善胰島素抵抗DIO-PM011/01-9/2010現(xiàn)象：高血壓與糖尿病通常合并存在本質(zhì)：高血壓與糖尿病具有共同的土壤——胰島素抵抗RASS與胰島素抵抗之間的“對話”：兩者形成惡性循環(huán)RASI的重要意義：改善胰島素抵抗內(nèi)容提要高血壓與糖尿病通常合并存在ASCOT(N=19342)VALUE(N=15313)ALLHAT(N=33357)ASCC(N=26655中國人群)26.6%31.7%36.2%26.7%高血壓患者中合并糖尿病的比例（%）正常血糖IFGIGT糖尿病21.1%44.4%51.1%68.6%不同血糖水平合并高血壓的比例（%）超過1/4的高血壓患者合并糖尿病超過2/3的糖尿病患者合并高血壓N=11247ShawJE.MJA2003;179:379-383.高血壓與代謝綜合征通常合并存在1.García-PuigJ,etal.AmJMed.2006;119(4):318-26.2.ScholzeJ,etal.BMCPublicHealth.2010Sep2;10:529.3.聞靜,等.中華老年心腦血管病雜志2007;9(8):512-514.西班牙9%61%6%高血壓患者中合并代謝綜合征的比例（%）約一半的高血壓患者合并代謝綜合征德國中國

流行病學(xué)研究顯示：高血壓與糖尿病通常合并存在現(xiàn)象本質(zhì)高血壓與糖尿病具有“共同的土壤”——胰島素抵抗流行病學(xué)：高血壓患者合并IR的比例高機(jī)制研究：IR可導(dǎo)致高血壓1.肥胖癥2.2型糖尿病（或IGT）3.脂質(zhì)代謝異常4.高血壓5.高胰島素血癥1988年美國學(xué)者Reaven首先提出“SyndromeX”高血脂肥胖糖尿病高血壓Reaven認(rèn)為高血壓、2型糖尿病等具有共同的病理生理基礎(chǔ)——胰島素抵抗指南關(guān)于IR是MS根本機(jī)制的論述逐漸明確1988年美國學(xué)者Reaven首先提出“SyndromeX”，并認(rèn)為其基本病理生理機(jī)制為胰島素抵抗1998年WHO提出MS的工作定義，并強(qiáng)調(diào)了IR的核心作用2001年美國NCEP-ATPIII稱其所命名的“MS”植根于IR2003年美國ACE發(fā)表聲明直接稱其為“胰島素抵抗綜合征”2005年美國ACE和AACE堅持ACE2003的聲明，認(rèn)為對胰島素代謝作用的抵抗是促發(fā)CVD和T2DM的主要因素2007年第二屆糖尿病前期和代謝綜合征國際大會，強(qiáng)調(diào)就MS機(jī)制而言，最可能的解釋是胰島素抵抗高血壓患者中存在胰島素抵抗的比例高研究患者例數(shù)IR比例ZavaroniI,etal.1992原發(fā)性高血壓，接受或未接受降壓藥物治療41例(23例接受降壓藥物治療，18例為新診斷患者)41%StefíkováK,etal.1993原發(fā)性高血壓98例47%LindL,etal.1995原發(fā)性高血壓，未接受降壓藥物治療，無已知糖尿病或空腹高血糖420例27%IimuraO.1996日本原發(fā)性高血壓，未接受任何藥物治療44例45.4%高血壓患者血糖及胰島素水平均傾向高于正常受試者

提示高血壓患者存在胰島素抵抗在高血壓患者及正常受試者中進(jìn)行75gOGTT試驗，檢測其血漿葡萄糖及胰島素水平胰島素抵抗導(dǎo)致高血壓的可能機(jī)制DefronzoRA,etal.DiabetesVascDisRes2007;4:13-19.胰島素抵抗+高胰島素血癥內(nèi)皮素↑NO合成↓NE分泌↑SNS活性↑VSMC增生↑細(xì)胞膜內(nèi)外離子(Na+,Ca2+)轉(zhuǎn)運(yùn)異常高血壓RAS激活與IR彼此加劇，形成惡性循環(huán)SNS活性↑水鈉潴留↑

IR可通過促進(jìn)RAAS激活等途徑導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。在這過程中，RAAS激活發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：RAS激活可與IR彼此加劇，形成惡性循環(huán)between

RAAS

and

IRCrossTalk胰島素信號通路Dipl-PharmSG,etal.CanJDiabetes2005;29(3):239-245.PI3K途徑1MAPK途徑2IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-43注：IRS：胰島素受體亞單位4健康人群：

RAAS和胰島素信號系統(tǒng)在血管張力調(diào)節(jié)中的對話RASS與胰島素抵抗之間的“對話”RASS激活促進(jìn)IRIR促進(jìn)RASS激活CrossTalkbetweenRAASandIRRAAS激活促進(jìn)胰島素抵抗的機(jī)制RAAS激活，AngⅡ升高，通過AT1受體介導(dǎo)：抑制PI3K途徑（主要途徑）激活MAPK途徑減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取促進(jìn)胰島素抵抗AngⅡ通過AT1受體介導(dǎo)，抑制PI3K，激活MAPKAngⅡ通過AT1受體介導(dǎo)，

對胰島素信號通路PI3K途徑產(chǎn)生抑制作用AngⅡAngⅡ促進(jìn)胰島素抵抗的作用位點(diǎn)HenriksenEJ,etal.JCellPhysiol2003;196(1):171-9.Dipl-PharmSG,etal.CanJDiabetes2005;29(3):239-245.HoriuchiM,etal.EndocrJ2006;53(1):1-5.HenriksenEJ,JacobS.JCellPhysiol.2003;196:171-9.胰島素胰島素受體+IRS激活，其酪氨酸殘基磷酸化PI3K激活：P85和P110Glut-4上調(diào)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取及代謝IRS與Grb2結(jié)合激活MAPK調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和血管收縮PI3K途徑MAPK途徑AngⅡ抑制IRS酪氨酸殘基磷酸化AngⅡ促進(jìn)IRS與Grb2結(jié)合，激活MAPK，促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管收縮刺激AngⅡ抑制PI3K活性AngⅡ下調(diào)Glut-4AngII顯著抑制胰島素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化?p<0.05vs.胰島素和AngII治療的消瘦大鼠;*p<0.05vs.未治療消瘦大鼠;?p<0.05vs.胰島素治療的消瘦大鼠;аp<0.05vs.AngII治療的消瘦大鼠;§p<0.05vs.胰島素和AngII治療的肥胖大鼠;#p<0.05vs.未治療肥胖大鼠;∫p<0.05vs.胰島素治療的肥胖大鼠采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸主動脈作為研究對象，取其平滑肌細(xì)胞在DMEM培養(yǎng)液中培養(yǎng)AngII顯著抑制胰島素刺激的PI3K活性*P<0.05vs.AngII及胰島素治療的大鼠PI3K與IRS-1偶聯(lián)活性增加的倍數(shù)PI3K與IRS-2偶聯(lián)活性增加的倍數(shù)0.50.41.03.23.41.81.6研究對象為Zucker大鼠（n=4），給大鼠注射AngII及胰島素，5min后用免疫沉淀法測定PI3K與IRS-1/2偶聯(lián)的活性結(jié)果：與基礎(chǔ)值相比，注射AngⅡ后PI3K與IRS-1及IRS-2偶聯(lián)的活性分別下降50%及60%；而注射胰島素后，其活性分別較基礎(chǔ)值增加3.2倍及3.4倍。同時給予胰島素及AngⅡ后，其的活性僅為基礎(chǔ)值的1.6倍及1.8倍，明顯低于單獨(dú)注射胰島素組。說明AngⅡ?qū)I3K活性具有抑制作用。1.0AngII可刺激IRS-1/2與Grb2結(jié)合，從而激活MAPK途徑*P<0.05vs.AngII治療的大鼠研究對象為雄性Zucker大鼠（n=4），給大鼠注射AngII及胰島素，5min后用免疫沉淀法測定IRS-1/2與Grb2的結(jié)合率1.03.12.85.11.02.72.4RAAS激活減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取

——RASI可抑制此作用骨骼肌血流和糖攝取↑緩激肽一氧化氮ACE抑制劑ARBACE抑制劑血管緊張素II血管緊張素I腎素血管緊張素原緩激肽降解產(chǎn)物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶⊕⊕⊕⊕RASS與胰島素抵抗之間的“對話”RASS激活促進(jìn)IRIR促進(jìn)RASS激活CrossTalkbetweenRAASandIR胰島素抵抗激活RAAS的機(jī)制HenriksenEJ.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2007;293(3):R974-80.胰島素抵抗高胰島素高血糖RAAS激活A(yù)ngⅡ↑高胰島素水平可顯著升高血管緊張素原及其產(chǎn)物分離大鼠胸主動脈的血管平滑肌細(xì)胞，在細(xì)胞培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)胰島素抵抗、RAAS激活：惡性循環(huán)

降低NO合成，促進(jìn)ET-1合成，導(dǎo)致血管收縮、內(nèi)皮損傷高胰島素水平激活RAS高血糖增加血管Ang

II的合成1胰島素抵抗對RAS的作用2RAS系統(tǒng)激活加劇胰島素抵抗LiuZQ.CurrentDiabetesReports2007,7:34–42抑制PI3K途徑（主要途徑）激活MAPK途徑減少骨骼肌血流和葡萄糖攝取因此，RASI對于高血壓合并糖尿病患者的重要意義在于：改善胰島素抵抗機(jī)制研究：RASI阻斷AT1R介導(dǎo)的不利作用，改善IR臨床研究：RASI可改善高血壓患者的胰島素抵抗循證證據(jù)：RASI可預(yù)防新發(fā)糖尿病高血壓與糖尿病具有共同的土壤：胰島素抵抗RAAS激活與胰島素抵抗相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)RASI通過阻斷AT1受體介導(dǎo)的不利作用，改善胰島素抵抗：RAS阻斷劑改善胰島素抵抗的可能機(jī)制HenriksenEJ,etal.JCellPhysiol2003;196(1):171-9.Dipl-PharmSG,etal.CanJDiabetes2005;29(3):239-245.HoriuchiM,etal.EndocrJ2006;53(1):1-5.HenriksenEJ,JacobS.JCellPhysiol.2003;196:171-9.

HenriksenEJ.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2007;293(3):R974-80.RASI通過作用于胰島素信號通路，直接改善胰島素抵抗：AngⅡ抑制PI3K活性，而RASI則可提高PI3K活性AngⅡ抑制IRS酪氨酸殘基磷酸化，而RASI則可拮抗此作用AngⅡ下調(diào)Glut-4，而RASI則可上調(diào)Glut-4RASI可通過增加骨骼肌血流和葡萄糖的攝取，間接改善胰島素抵抗ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著促進(jìn)IRS-1酪氨酸磷酸化，而對胰島素受體酪氨酸磷酸化則無顯著影響采用KK-Ay雄性大鼠作為研究對象，在年齡8周時給予輸注Ang2720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測*P<0.05vs對照；**P<0.01vs對照A和B圖顯示，纈沙坦可在胰島素刺激的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步顯著刺激IRS-1酪氨酸磷酸化ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著增加PI3K活性采用KK-Ay雄性大鼠作為研究對象，在年齡8周時給予輸注Ang2720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測*P<0.05vs對照；**P<0.01vs對照注：PI3K主要由p85與p110兩個亞基構(gòu)成，其中p110為催化亞基，而p85為調(diào)節(jié)亞基ARB(纈沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素刺激的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著上調(diào)Glut-4ShiuchiT,etal.Hypertension.2004;43:1003-1010.研究對象為KK-Ay雄性大鼠（T2DM），在年齡8周時給予輸注Ang2720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天。骨骼肌細(xì)胞膜準(zhǔn)備：隔夜空腹后，0.2mL0.9%NaCl與1U/kg胰島素同時注射或單獨(dú)注射，注射3分鐘后立即提取后肢肌肉作為標(biāo)本進(jìn)行免疫印記和免疫沉淀法檢測*P<0.05vs對照；**P<0.01vs對照ARB(纈沙坦)顯著增加T2DM大鼠骨骼肌胰島素介導(dǎo)的

2-脫氧葡萄糖的攝取ShiuchiT,etal.Hypertension.2004;43:1003-1010.*P<0.05vs對照；PD123319為AT2受體拮抗劑GASTRO-W：腓腸肌白色部分；GASTRO-R：腓腸肌紅色部分；SOLEUS：比目魚??；EDL：趾長伸肌研究對象為KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年齡8周時給予輸注Ang2720ug/kg/d連續(xù)14天，并同時給予纈沙坦1mg/kg/d或AT2受體拮抗劑，連續(xù)14天作用機(jī)制研究顯示RASI可改善胰島素抵抗：RASI通過作用于胰島素信號通路直接改善胰島素抵抗RASI通過改善骨骼肌血流和葡萄糖攝取間接改善胰島素抵抗從機(jī)制→臨床研究：

RASI改善胰島素抵抗臨床研究同樣顯示，RASI可改善臨床患者的胰島素抵抗ARB(纈沙坦)改善高血壓患者的胰島素抵抗**Allpatientsinstudygroupreceivedvalsartan80mgoncedaily.?P<0.001vshypertensivepretreatment.HOMA-IR=homeostasismodelassessment–estimatedinsulinresistance.05101520259.8?19.68.7空腹胰島素水平(μlU/mL)HOMA-IR2.2?1.94.40510152025正常血壓(n=20)應(yīng)用纈沙坦治療前(n=20)應(yīng)用纈沙坦治療后(n=20)ARB(纈沙坦)顯著改善肥胖高血壓患者的胰島素抵抗*P<0.01，**P<0.05，***P=NSvs.安慰劑；§P<0.01vs.纈沙坦

BMI=體重指數(shù)；HOMA-IR=體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系較基線變化率(%)BMI血漿瘦素HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）血漿去甲腎上腺素纈沙坦

80-160mg/d

(n=46)非洛地平5-10mg/d(n=45)-20-10010203040-4.7*0.1-10.1**0.6-20.0**-3.8-13.8***38.8*§作用機(jī)制研究顯示RASI可改善胰島素抵抗：RASI通過作用于胰島素信號通路直接改善胰島素抵抗RASI通過改善骨骼肌血流和葡萄糖攝取間接改善胰島素抵抗從機(jī)制→臨床研究→循證證據(jù)：

RASI改善胰島素抵抗臨床研究證實(shí)：