糖尿病口服藥

糖尿病的口服降糖藥物

治療進(jìn)展

在2型糖尿病病人中僅有15%開始時(shí)單純飲食療法可達(dá)到滿意的控制標(biāo)準(zhǔn)一年以后，這15%的病人中大部分血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)上加口服降糖藥才能使血糖控制滿意。這意味著2型糖尿病發(fā)病一年后90%以上的病人必須使用口服降糖藥。

口服降糖藥物分類

(一）胰島素促泌劑磺酰脲類非磺酰脲類（二）雙胍類（三）糖苷酶抑制劑（四）噻唑烷二酮類（五）其他

01單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，請盡量言簡意賅地闡述觀點(diǎn)。格列苯脲02第二代格列吡嗪格列齊特03單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，請盡量言簡意賅地闡述觀點(diǎn)。格列喹酮04單擊此處添加正文，文字是您思想的提煉，請盡量言簡意賅地闡述觀點(diǎn)。格列美脲第一代氯磺丙脲甲苯磺丁脲胰島素促泌劑

磺酰脲類非磺脲類胰島素促泌劑為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，目前臨床上常用的為瑞格列奈（諾和龍0.5mg，1mg，2mg）那格列奈(唐力120mg)雙胍類二甲雙胍（格華止，迪化糖啶）苯乙雙胍（降糖靈）糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑（拜糖平，卡博平）雙糖苷酶抑制劑（倍欣）曲格列酮羅格列酮（文迪雅）吡格列酮（瑞彤）環(huán)格列酮恩格列酮（四）噻唑烷二酮類其他（正在研制開發(fā)的新藥）糖還原酶抑制劑激激動劑淀素拮抗劑糖素樣肽-1糖異生抑制劑（乙莫舍克，乙酰肉毒堿轉(zhuǎn)換酶抑制劑）磺酰脲類藥生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPATPK去極化鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流分泌顆粒胰島素分泌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2磺脲類藥物受體格列本脲（177ku）那格列奈磺脲類藥物受體瑞格列奈格列美脲（65ku）去極化(36ku)Kir2ATP磺脲類藥物受體鈣離子鈣離子磺酰脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素可與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，關(guān)閉K+通道，使膜電位改變，開啟Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗logo磺脲類藥物胰外作用的估計(jì)磺脲類藥物也可通過胰外作用降低血糖，Miller等通過測定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率△PI/△BG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明胰外作用越強(qiáng)磺脲類藥物適應(yīng)癥磺脲類藥物主要適應(yīng)于尚有一定胰島功能，經(jīng)飲食運(yùn)動療法仍不能滿意控制血糖的2型糖尿病病人，一般病程<5年；體重在理想體重的110%-160%范圍內(nèi)；過去未用過胰島素或每日用量<30u并能達(dá)到滿意控制；未治療，空腹血糖<10mmol/L(180mg%)的糖尿病患者用磺脲類藥物可能效果較好。中文名稱英文名稱常用藥物名稱日劑量（mg）達(dá)峰時(shí)間(h)半衰期(h)維持時(shí)間(h)清除途徑代謝物甲苯磺丁脲ToblutamideD860500-30003-436-10腎和肝無活性格列苯脲Glibenclamide優(yōu)降糖2.5-153-46-1216-2450%尿50%糞便有降糖作用格列齊特Gliclazide達(dá)美康40-2403-46-1210-2070-80%尿20%糞便抑制血小板聚集、降血脂格列吡嗪Glipizid美吡達(dá)2.5-301-22-48-1289%尿11%糞便抑制血小板聚集、降血脂格列喹酮Gliquidone糖適平15-1802-338-125%尿90%糞便無活性格列美脲Glimepiride亞莫利伊瑞1-83-54-724腎60%無活性常用磺脲類藥物作用一覽表磺脲類藥物中格列喹酮僅5%從腎排泄，因此，早期糖尿病腎病，腎功能正常者尚可選用，但應(yīng)觀測腎功能。格列苯脲（優(yōu)降糖，消渴丸）的降糖作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長，易發(fā)生蓄積作用。因此，年齡大有心血管并發(fā)癥者不作為首選藥物。藥物劑量應(yīng)從小劑量開始，每4-7天根據(jù)監(jiān)測血糖結(jié)果調(diào)整用藥劑量。餐前30’服用，半衰期短的可每餐前服用；半衰期長的每日劑量超過最大劑量的50%應(yīng)分次服用，原則上在早餐前和中餐前服用，避免晚間低血糖?；请孱愃幬锝砂Y嚴(yán)重肝腎功能不全者；01非酮癥高滲性昏迷，酮癥酸中毒者；02嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)及創(chuàng)傷者；03糖尿病妊娠和哺乳期，有近期妊娠意向；04磺脲類藥物過敏者；05磺胺類藥過敏者慎用。06注意老年人因腎排泄功能減退，用藥時(shí)應(yīng)選用從腎臟排泄率少的，作用時(shí)間較短的藥物為宜，如糖適平，瑞格列奈，那格列奈。尿酸高的患者不用列奈類藥物。因?yàn)橐掖家种聘翁窃纸?，可加?qiáng)空腹時(shí)磺脲類藥物的降糖作用，從而誘發(fā)低血糖或加重低血糖的發(fā)生，所以服磺脲類藥物的患者應(yīng)禁止空腹飲酒?；请孱愃幬锔弊饔贸Ｒ姷母弊饔糜械脱?、消化道反應(yīng)；少見副作用有肝功能損害、過敏、骨髓抑制。發(fā)生率<0.1%。副作用通常與劑量大小及與雙胍類藥合用有關(guān)，通常發(fā)生在藥物治療的前六周內(nèi)。與下列藥物同用易發(fā)生低血糖：阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、磺胺類、丙磺舒等。中等程度的體重增加。關(guān)于低血糖使用長效磺脲類降糖藥發(fā)生嚴(yán)重低血糖后患者需住院治療，因藥物完全從體內(nèi)排除需2-5天，因此低血糖的治療需輸入葡萄糖維持到藥物完全從體內(nèi)排除。嚴(yán)重低血糖并發(fā)心衰、偏癱、失語，故在老年人中要特別注意防止低血糖的發(fā)生。低血糖是磺脲類降糖藥治療中最嚴(yán)重的副作用，尤其是優(yōu)降糖等。這是由于藥物的半衰期較長，在老年患者中由于肝腎功能減退后藥物的清除率下降?；请孱愃幬锏脑l(fā)性失效治療是在飲食控制的基礎(chǔ)上改用胰島素或α-糖苷酶抑制劑治療。其原因可能有缺乏飲食控制，嚴(yán)重的β細(xì)胞功能損害等。糖尿病患者過去從未用過磺脲類藥物，應(yīng)用足量的磺脲類藥物1個(gè)月以后未見明顯降糖效應(yīng)，空腹血糖仍>14mmol/L稱為原發(fā)失效，發(fā)生率為20%-30%?；请孱愃幬锏睦^發(fā)性失效糖尿病患者服用磺脲類藥物治療初期能有效地控制血糖，但長期服用后療效逐漸下降，血糖不能控制，甚至無效。判定標(biāo)準(zhǔn)是每天應(yīng)用最大劑量、療程3個(gè)月、空腹血糖仍>10mmol/L、HbA1c>9.5%，稱為繼發(fā)性失效，其發(fā)生率約為20%-30%，年增長率為5%-10%。在診斷糖尿病時(shí)空腹血糖>12mmol/L者晚期發(fā)生口服降糖藥繼發(fā)失效的可能性較大。它的發(fā)生與胰島β細(xì)胞功能下降和外周組織的胰島素抵抗密切相關(guān)。其它導(dǎo)致口服降糖藥繼發(fā)失效的因素飲食控制不佳，活動量過少；未遵醫(yī)矚，或劑量不夠，或吸收障礙；同時(shí)發(fā)生了其他疾病，或發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)（精神刺激、焦慮）；使用了升高血糖的藥物，如糖皮質(zhì)激素、雌激素等；病例選擇不當(dāng)。繼發(fā)性失效的處理方法加用胰島素治療；加用二甲雙胍0.25tid；加用糖苷酶抑制劑50-100mgtid；改用胰島素治療；消除上述引起繼發(fā)磺脲藥失效的因素?；请孱愃幬锏淖饔霉纼r(jià)中等強(qiáng)度的磺脲類藥物刺激胰島素釋放約2倍左右對中等程度的高血糖，F(xiàn)BG<14mmol/L一般可使血糖下降4mmol/L,若FBG8mmol/L左右，可降到5-6mmol/L,若FBG>10mmol/L則不易降到<6mmol/L。若空腹血糖>11.1mmol/L時(shí)，則磺脲類藥物的作用相應(yīng)減弱。雙胍類降糖藥雙胍類藥物的作用機(jī)制尚未完全闡明目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)：1減少肝臟葡萄糖的輸出；降低空腹血糖；2促進(jìn)外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉；5IGT高胰島素血癥期，口服二甲雙胍可能延緩糖尿病的進(jìn)程。4抑制小腸葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)換，有動物實(shí)驗(yàn)證明可使腸道葡萄糖的吸收量下降1倍以上；3降低脂肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游離脂肪酸水平；雙胍類作用機(jī)理01胰島素分泌減少05胰腺04增加肌肉葡萄糖攝取02控制血糖03減少肝糖輸出06肝臟07肌肉雙胍類藥物的藥代動力學(xué)攝取：6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收單擊此處添加小標(biāo)題達(dá)峰時(shí)間：1-2小時(shí)單擊此處添加小標(biāo)題半衰期：2-4小時(shí)單擊此處添加小標(biāo)題主要從腎臟中清除單擊此處添加小標(biāo)題二甲雙胍對血管的保護(hù)作用抗動脈粥樣硬化作用纖溶活性增強(qiáng)對血小板凝聚劑的敏感性降低增加動脈血流量，減輕動物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞減輕胰島素抵抗對心血管的不良影響雙胍類藥物適應(yīng)癥肥胖型2型糖尿病病人，經(jīng)飲食、運(yùn)動后血糖控制不理想者，可作為首選藥；非肥胖型2型糖尿病病人與磺脲類或糖苷酶抑制劑合用可增強(qiáng)降糖效果；1型糖尿病單用胰島素控制不佳者，尤其是不穩(wěn)定型糖尿病患者加用雙胍類有助于血糖穩(wěn)定控制；可用于嚴(yán)重多囊卵巢綜合癥和肥胖的非糖尿病人。雙胍類藥物禁忌癥酮癥酸中毒、非酮癥性高滲昏迷、乳酸酸中毒等急性并發(fā)癥；嚴(yán)重肝腎功能不全者，嚴(yán)重貧血、缺氧、心衰等，嚴(yán)重的慢性心、腦、肝、腎疾??；感染、手術(shù)、大的創(chuàng)傷等和各種應(yīng)激狀態(tài)，嚴(yán)重高血壓、明顯的視網(wǎng)膜病變，進(jìn)食量少的患者；妊娠、哺乳期婦女和有近期妊娠意向的婦女；5、雙胍類藥物過敏者。雙胍類藥物分類、藥代動力學(xué)及用法見下表中文名英文名最強(qiáng)時(shí)間(h)半衰期(h)持續(xù)時(shí)間(h)每片量(mg)）最大量(mg/日）排出途徑用藥方法苯乙雙胍（降糖靈）DBIphenformin22-46-1025150腎排50%25mg-50mg每日三次口服二甲雙胍（甲福明、降糖片、美迪康、迪化糖錠、格華止）metformin21.7-4.55-62501500腎排80%糞便排20%12h清除125mg-500mg每日三次口服雙胍類藥物副作用消化道癥狀：惡心、嘔吐、食欲差、腹部不適、腹瀉、口內(nèi)存金屬味。二甲雙胍有20%有胃腸道反應(yīng)，減量或進(jìn)餐后服用，一段時(shí)間后部分能緩解。乳酸酸中毒：二甲雙胍比苯乙雙胍少見，僅為降糖靈的1/50，主要表現(xiàn)為厭食、乏力。α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制(-)(-)(-)(-)

(-)

(-)糖苷酶阿卡波糖雙糖酶伏格列波糖多糖單糖寡糖或雙糖α-糖苷酶抑制劑主要是通過抑制小腸α-糖苷酶，進(jìn)而阻礙糖類分解為單糖，延緩葡萄糖的吸收。這種抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影響電解質(zhì)、維生素B12的吸收，也不影響碳水化合物的吸收。由于持續(xù)抑制餐后高血糖而減少了胰島素的需要量，因此減輕了胰島β細(xì)胞的負(fù)荷。應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑后，由于胰島素的早期分泌反應(yīng)的改善，血糖降低，胰島素的遲發(fā)性分泌過剩得到抑制。糖尿病人對本藥的耐受性好，無體重增加和低血糖反應(yīng)。拜糖平是多糖苷酶抑制劑，倍欣是雙糖苷酶抑制劑，主要在腸道降解。拜糖平尿排出僅占藥量的1.7%，基本無藥物蓄積性。α-糖苷酶抑制劑藥代動力學(xué)：添加標(biāo)題達(dá)峰時(shí)間：1-1.5小時(shí)添加標(biāo)題半衰期:2.7-9.6小時(shí)添加標(biāo)題特點(diǎn)：添加標(biāo)題降低餐后血糖添加標(biāo)題單獨(dú)應(yīng)用無低血糖發(fā)生添加標(biāo)題不損害肝、腎及胰島分泌功能添加標(biāo)題可以避免高胰島素血癥的發(fā)生添加標(biāo)題可以與任何一種降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用添加標(biāo)題α-糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥適用于各型糖尿病患者。1型、2型糖尿病餐后血糖控制不佳者均可應(yīng)用。應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑后，注射胰島素可與進(jìn)食同時(shí)進(jìn)行。添加標(biāo)題糖耐量異常（IGT）的干預(yù)治療。幾乎所有的糖尿病患者在發(fā)病前期都要經(jīng)過IGT階段，因此對IGT進(jìn)行干預(yù)治療成了糖尿?、窦夘A(yù)防的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。添加標(biāo)題α-糖苷酶抑制劑用于治療反應(yīng)性低血糖和傾倒綜合癥。添加標(biāo)題國外有報(bào)道α-糖苷酶抑制劑可用于治療妊娠糖尿病。也有報(bào)道，不能應(yīng)用于妊娠和哺乳期婦女。添加標(biāo)題α-糖苷酶抑制劑副作用和禁忌癥在下列情況下禁用此藥（1）糖尿病酮癥酸中毒；（2）炎癥性腸道疾??；（3）消化道潰瘍；（4）部分性腸梗阻或有腸梗阻傾向的病人。主要為消化道副作用。由于抑制了小腸的α-葡萄糖苷酶延緩了糖吸收，糖在腸道內(nèi)細(xì)菌和酶的作用下發(fā)酵，產(chǎn)氣，臨床表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、腹部痙攣性疼痛，肛門排氣過多。由于拜糖平經(jīng)腸吸收<1%，因此全身副作用少。目前國內(nèi)常用的糖苷酶抑制劑的分類及用法見下表：商品名倍欣拜糖平、卡博平分類選擇性雙糖水解酶抑制劑多糖酶抑制劑化學(xué)名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose片劑量0.2mg50mg日劑量0.2mgtid-0.4mgtid50mgtid-100mgtid作用機(jī)制選擇性抑制雙糖水解酶抑制多糖水解酶、雙糖水解酶胰島素增敏劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類藥物通過激活核受體PPAR

減小胰島素抵抗類固醇TH類固醇甲狀腺受體配體

孤兒受體過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)RARRXRPPAR

視磺酸

PPAR

PPAR

噻唑烷二酮類藥物PPAR是噻唑烷二酮類藥物的

主要分子靶噻唑烷二酮直接與PPAR配體結(jié)合，不對PPAR或PPAR起作用激活PPAR調(diào)節(jié)PPAR感應(yīng)基因的表達(dá)作為抗糖尿病藥物的效力，可能與PPAR結(jié)合的親和力/顯效能力高度相關(guān)噻唑烷二酮類藥物

激活前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的PPAR

前脂肪細(xì)胞葡萄糖脂肪細(xì)胞葡萄糖

特定脂肪基因的表達(dá)增強(qiáng)如aP2,LPL,FAS,PEPCKPPAR

特定基因的表達(dá)增強(qiáng)

如

GLUTs胰島素刺激葡萄糖分化噻唑烷二酮噻唑烷二酮類藥物臨床應(yīng)用適用于IGT和2型糖尿病人，特別是對胰島素抵抗者，對肥胖的2型糖尿病病人和高C肽血癥者的效果更明顯，可單獨(dú)使用，也可與其它降糖藥或胰島素合用。目前臨床上有兩種：羅格列酮（文迪雅）、吡格列酮（瑞彤）每天服用一次或兩次服用，空腹或進(jìn)餐時(shí)服用均可，但與食物同服可降低該藥的吸收率。在腎功能損害者及老年病人，單用時(shí)無須調(diào)整劑量，但有腎功能損害時(shí)，禁忌合并應(yīng)用二甲雙胍。有活動性肝臟功能疾病者或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT>正常上限2.5倍）時(shí)、明顯浮腫、心衰和肺感染的病人不應(yīng)服用本藥。不推薦<18歲的病人服用本藥。與其它藥物一樣妊娠、哺乳期婦女和近期有意向妊娠者應(yīng)避免服用，本藥不影響汽車駕駛員和機(jī)器操作。噻唑烷二酮類藥物不良反應(yīng)羅格列酮的不良反應(yīng)比較少見，（1）最常見的是上呼吸道感染，（2）其次為水腫，（3）很少有腹瀉、頭暈、頭痛，單藥不會引起低血糖反應(yīng)。注意：患呼吸道感染的病人和心衰等全身疾病引起水腫的病人不推薦用此類藥物。非磺脲類胰島素促分泌劑去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP非磺脲類胰島素促分泌劑結(jié)合位點(diǎn)Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn)

非磺脲類胰島素促分泌劑的結(jié)合位點(diǎn)Fuhlendorff,Diabetes1998;47Ca＋＋非磺脲類胰島素促分泌劑的作用機(jī)理

ATP敏感的鉀通道電壓依賴的鈣離子通道細(xì)胞膜電位Ca

2+ATP胰島素葡萄糖依賴鈣離子的鉀通道代謝蛋白質(zhì)合成胰島素顆粒細(xì)胞核鈉離子通道氯離子通道123非磺脲類胰島素促分泌劑Fuhlendorff,Diabetes1998;47非磺脲類胰島素促分泌劑作用機(jī)制非磺脲類促胰島素分泌藥為苯甲酸衍生物（目前常用諾和龍，孚來迪），其促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素的作用機(jī)制基本上同磺脲類，但是存在以下不同點(diǎn)此類藥物與胰島素β細(xì)胞膜上36kd受體結(jié)合，而格列本脲是與胰島素β細(xì)胞膜上177kd受體結(jié)合。此類藥物不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，起效快，作用時(shí)間短，不易發(fā)生低血糖。單擊此處添加標(biāo)題此類藥物不直接刺激β細(xì)胞的胞吐作用，其刺激β細(xì)胞釋放胰島素的作用依賴于血中葡萄糖水平。單擊此處添加標(biāo)題此類藥物能恢復(fù)由二硝基苯酚造成的胰島素釋放損傷，而格列本脲等磺脲類藥物則不能。單擊此處添加標(biāo)題MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/l–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成