胰島素和抗糖尿病藥

33胰島素和抗糖尿病藥

Insulin&AntidiabeticDrugs毛一卿Tel：82805003Email：本章內(nèi)容1、糖尿病(DiabetesMellitus)2、胰島素(Insulin)3、口服降血糖藥(OralHypoglycemicDrugs)3-1磺酰脲類(Sulfonylureas)3-2雙胍類(Biguanides)3-3α-葡萄糖苷酶抑制劑

(α-glucosidaseinhibitors)3-4噻唑烷二酮類(thiazolidinediones)糖尿病(diabetesmellitus)：由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對或相對不足引起的代謝性疾病。01以慢性高血糖為特征。02顯著高血糖的癥狀：多尿、多飲、多食及體重減輕。03DiabetesMellitus1999年，WHO提出的新分型標準：臨床階段分型：正常血糖、正常糖耐量階段高血糖階段——糖耐量減退（IGT）及（或）糖耐量異常(IFG)；糖尿病。12DiabetesMellitusDiabetesMellitus7.8FPG(mmol/L)7.05.611.12-hourOGTT(mmol/L)IFHIsolatedFastingHyperglycemiaCombinedHyperglycemiaIFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIsolatedPost-challengeHyperglycemiEuglycemiaIGTIsolatedImpairedGlucoseTolerance以病因為依據(jù):（四型）DiabetesMellitusType1diabetesmellitus由于β細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏.自身免疫性（免疫介導糖尿?。┨匕l(fā)性糖尿?。ㄔ蛭疵鞔_）Type2diabetesmellitus以胰島素抵抗為主伴有胰島素相對缺乏以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗DiabetesMellitusTypeITypeIIAgeOnset<30>40BodyWeightNormalorLessObesityInsulinLevelLowerNormalorLowerorHigherAutoimmunityYesNo胰島β細胞功能基因異常胰島素作用基因異常胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿病藥物和化學制劑誘導的糖尿病內(nèi)分泌疾病感染非常見型免疫介導性糖尿病其他伴有糖尿病的遺傳綜合征Type3diabetesmellitusDiabetesMellitus懷孕前并無糖尿病病史，妊娠時發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病。01懷孕前已有糖尿病史者，稱為糖尿病合并妊娠。02Type4diabetesmellitusDiabetesMellitusDiabetesMellitus急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒；代謝紊亂綜合癥：胰島素→高血糖→多飲,多食,多尿,體重減輕；【臨床表現(xiàn)】DiabetesMellitusDiabetesMellitus【臨床表現(xiàn)】慢性并發(fā)癥：糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病性心臟病變糖尿病性腦血管病變糖尿病神經(jīng)病變眼的其他病變糖尿病足DiabetesMellitus尿腎糖閾：血糖160—180mg/ml口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）血糖：判斷糖尿病病情和療效的主要指標糖化血紅蛋白A1（GHbA1）反映取血前8～12周的平均血糖狀況【實驗室檢查】DiabetesMellitusDiabetesMellitus【實驗室檢查】自身免疫反應的標志性抗體胰島細胞抗體（ICA）；胰島素自身抗體（IAA）；谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）血漿胰島素和C肽測定血漿胰島素：β細胞分泌胰島素功能的參考指標。血漿C肽測定：不受外源胰島素影響，能較準確反映胰島β細胞功能。糖尿病的診斷步驟OGTT＝口服葡萄糖耐量試驗NGT＝糖耐量正常IGT＝糖耐量減低治療糖尿病藥物的分類胰島素口服降糖藥：磺酰脲類：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，格列喹酮，格列齊特，格列吡嗪；雙胍類：苯乙福明，二甲雙胍；-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖胰島素增敏劑：羅格列酮InsulinA細胞分泌：胰高血糖素B細胞分泌：胰島素D細胞分泌：生長抑素胰島Insulin:A鏈：21aa殘基B鏈：30aa殘基二硫鍵相連。相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。Insulinsulfonylureadrugs1、分泌：血糖濃度2、調(diào)節(jié)

-糖

-激素調(diào)節(jié)

-神經(jīng)調(diào)節(jié)3、消除

60%-肝臟

40%-腎

-Insulin-treated60%-腎

40%-肝臟【生理及藥理作用】代謝作用糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運、有氧氧化、無氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、異生→血糖↓；脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓，酮體↓；Insulin【生理及藥理作用】代謝作用蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；促K+內(nèi)流，提高細胞內(nèi)K+濃度。Insulin促生長作用：結(jié)構(gòu)似生長因子，對胎兒生長，組織修復或再生尤為重要，與其促進蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)?！旧砑八幚碜饔谩縄nsulinInsulin【作用機制】通過與細胞膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體：兩個a亞單位膜外含Insulin結(jié)合部位兩個?亞單位跨膜蛋白有TPK活性與受體的親和力可受氫化可的松、生長激素等影響。03040201糖尿病各型均有效。Ⅰ型；飲食及口服藥物不能控制的Ⅱ型（重癥），酮癥酸中毒時；合并感染、應激時；全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。細胞內(nèi)缺K+（GIP）防治心梗時心律失常。【臨床應用】InsulinInsulin【不良反應】糖過低嚴重可致低血糖昏迷，處置不當可致死。過敏一般輕微、短暫，偶致過敏性休克。胰島素耐受（抵抗性）急性：多見于應激時，抗胰島素物質(zhì)增加。慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。脂肪萎縮（注射部位，女>男）。應用高純度反應↓。增強其作用：保泰松，乙醇（抑制糖異生）；0101020304拮抗其作用：噻嗪類、速尿（抑制胰島素分泌）；糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，β受體激動藥（升高血糖）。020304【藥物相互作用】InsulinInsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulinOralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）格列喹酮（gliqridone，糖適平）格列齊特（gliclazide，達美康）磺酰脲類：OralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas.降血糖：對功能尚存者促B細胞釋放Insulin；增強其作用（降低代謝）；久用促生長抑素釋放，使胰高血糖素↓。.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。.影響凝血功能：格列齊特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降低微血管對血管活性胺類的敏感性→預防、減少并發(fā)癥?！舅幚碜饔门c機制】OralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas口服吸收好，2-6h達峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。【體內(nèi)過程】OralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas尿病：胰島素功能未全喪失的輕、中度病人。尿崩癥（氯磺丙脲）。【臨床應用】OralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas【不良反應】胃腸、肝損傷（氯磺丙脲更易發(fā)生），應定期查肝功。低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過敏、共濟失調(diào)、白細胞減少，血小板減少等。長效制劑→突發(fā)性嚴重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復注射GS解救。OralHypoglycemicDrugs

---sulfonylureas【相互作用】蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強。酶誘導劑、抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機酸競爭腎小管分泌排泄。OralHypoglycemicDrugs

---biguanides二甲雙胍（甲福明、降糖片）丁雙胍（丁福明）；苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）—有些國停用。雙胍類：OralHypoglycemicDrugs

---biguanides僅降糖尿病患者血糖，對正常人無影響。.促組織攝取葡萄糖糖；②.增加無氧酵解；.減少腸道GS吸收；④.減少肝內(nèi)糖異生；.增強胰島素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。01二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.02【藥理作用】【臨床應用】用于輕、中度II型糖尿病，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類合用于中、重度病人→增強療效，減少胰島素用量。OralHypoglycemicDrugs

---biguanidesOralHypoglycemicDrugs

---biguanides一般：口臭，胃腸道反應發(fā)生率高。抑制VB12吸收→巨幼紅細胞貧血。嚴重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽性者。苯乙雙胍控制使用（每日不超過75mg）?！静涣挤磻縊ralHypoglycemicDrugs

-α-glucosidaseinhibitors阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【藥理作用】在小腸競爭抑制α-葡萄糖苷酶→延緩葡萄糖產(chǎn)生→血糖↓?！九R床應用】輕，中度Ⅱ型病人，單用→餐后血糖值↓，波動↓。用胰島素，磺酰脲治療效果不佳時，可加用本藥。OralHypoglycemicDrugs

-α-glucosidaseinhibitors【不良反應】產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。本身不宜低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補葡萄糖。OralHypoglycemicDrugs

-thiazolidinediones胰島素增敏劑：一類新型的治療糖尿病的藥物。羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)OralHypoglycemicDrugs

-thiazolidinediones糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)