腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的防治

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的防治UsedbyGSKMedicalispermittedonly.CNRX/NAD/0139/15,validuntilDec2017.多研究顯示：腫瘤患者VTE發(fā)病率高VTE年發(fā)生率：1/2001，是非腫瘤人群的4-7倍2腫瘤患者癥狀性VTE發(fā)生率1：15%尸檢VTE發(fā)生率3：50%VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高1：是非腫瘤患者的1.72倍1.BloodTransfus2011;9:120-38.2.JeanM,etal.NEnglJMed2014;370:2515-9.3.LymanGH,et

al.J

ClinOncol.2007;25(34):5490-5505.VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE高風(fēng)險(xiǎn)貫穿整個(gè)腫瘤病程3LymanGH.Cancer.

2011

Apr1;117(7):1334-49.StreiffMB.ClinAdvHematol

Oncol.

2013Jun;11(6):349-57.VTE：靜脈血栓栓塞癥診斷住院化療緩解轉(zhuǎn)移死亡惡性腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)普通人群的VTE風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)（OddsRatio）臨床上，無(wú)明顯誘因發(fā)生的DVT應(yīng)警惕腫瘤的存在4StreiffMB.ClinAdvHematol

Oncol.

2013Jun;11(6):349-57.Haematologica.2008Feb;93(2):273-8.(N=424)臨床經(jīng)驗(yàn)告訴我們，有時(shí)，DVT可作為惡性腫瘤的信使，當(dāng)無(wú)明顯誘因下發(fā)生DVT時(shí)，應(yīng)警惕患有惡性腫瘤的可能性，可建議患者篩查。臨床上被診斷為VTE的患者中，約有20%存在惡性腫瘤。DVT：深靜脈血栓為什么腫瘤與VTE關(guān)系如此密切？腫瘤及腫瘤的治療涵蓋了血栓形成的三大因素RudolfVirchow(1821-1902)血液淤滯血管壁損傷Virchow三角高凝狀態(tài)1.PrevitaliE,BucciarelliP,PassamontiSM,etal.Riskfactorsforvenousandarterialthrombosis.BloodTransfus.2011Apr;9(2):120-382.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.直接侵蝕、靜脈穿刺、手術(shù)操作、放化療損傷內(nèi)皮、細(xì)胞因子損傷內(nèi)皮促凝因子、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)感染、應(yīng)激反應(yīng)臥床、體弱、癌栓、腫瘤壓迫腫瘤患者VTE高風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制——慢性高凝狀態(tài)7Kuderer

NM,etal.Journalofclinicaloncology2009;27(29):4902-4911uPART-PAPAIuPA腫瘤抗原或免疫復(fù)合物細(xì)胞因子IL-1,TNF,VEGFTFTMPAITPA內(nèi)皮細(xì)胞T-PA：組織纖溶酶原激活物uPA：尿激酶纖溶酶原激活物PAI：纖溶酶原激活物抑制劑TF：組織因子IL-1：白介素1P：蛋白質(zhì)TM：血栓調(diào)節(jié)蛋白TNF：腫瘤壞死因子VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子F：因子FV-R：因子V受體uPA：尿激酶纖溶酶原激活物受體高凝激活血小板激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)血管內(nèi)皮處于易栓狀態(tài)腫瘤與VTE的密切關(guān)系帶來(lái)什么后果？惡性腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅上升一項(xiàng)對(duì)于美國(guó)Medicare數(shù)據(jù)庫(kù)的研究分析了惡性腫瘤、非惡性疾病、DVT/PE以及惡性腫瘤合并DVT/PE等幾種情況下的死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論提示，惡性腫瘤合并VTE的死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅上升（p=0.0001）。9LevitanN,etal.Medicine(Baltimore).

1999Sep;78(5):285-91.非惡性疾病包括：卒中、冠脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病、肺炎、糖尿病、腎病綜合征、充血性心力衰竭等天數(shù)死亡概率惡性腫瘤非惡性疾病僅DVT/PE惡性腫瘤合并DVT/PE9腫瘤患者術(shù)后30天內(nèi)的首要致死原因是VTEThe@RISTOSProject腫瘤患者術(shù)后死亡原因前瞻觀察性研究.共納入2373例腫瘤手術(shù)后患者,30天死亡率為1.72%（41人）AnnSurg2006;243:89-95因此，國(guó)內(nèi)外指南一致指出

要重視腫瘤相關(guān)VTE的防治NCCN2015（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）ASCO2013（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南（2015版）ACCP9（美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)）NHS（英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系）ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）如何預(yù)防腫瘤相關(guān)VTE？危險(xiǎn)因素得分：1分年齡41-60歲敗血癥（1個(gè)月內(nèi)）小手術(shù)靜脈曲張BMI>25kg/㎡肺功能異常下肢水腫急性心肌梗塞嚴(yán)重肺部疾病，包括肺炎（1個(gè)月內(nèi)）充血性心力衰竭（1個(gè)月內(nèi)）妊娠期或產(chǎn)后腸炎病史不明原因死產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)口服避孕藥或激素替代治療需要臥床休息的患者對(duì)于腫瘤手術(shù)患者

ACCP9推薦進(jìn)行Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分危險(xiǎn)因素得分：3分年齡≥75歲狼瘡抗凝物陽(yáng)性VTE病史抗心磷脂抗體陽(yáng)性VTE家族史血清同型半胱氨酸升高因子VLeiden陽(yáng)性肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥凝血酶原20210A陽(yáng)性其他先天性或獲得性血栓癥危險(xiǎn)因素得分：5分腦卒中（1個(gè)月內(nèi)）髖關(guān)節(jié)、骨盆或下肢骨折擇期關(guān)節(jié)置換術(shù)急性脊柱損傷（1個(gè)月內(nèi)）危險(xiǎn)因素得分：2分年齡61-74歲惡性腫瘤關(guān)節(jié)鏡手術(shù)臥床（>72h）開(kāi)放式大手術(shù)（>45min）石膏固定腹腔鏡手術(shù)（>45min）中央靜脈通路MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.ACCP9：腫瘤手術(shù)患者可根據(jù)

Caprini評(píng)分和出血風(fēng)險(xiǎn)選擇VTE預(yù)防策略MichaelK.Gould,etal.Chest2012;141;e227S-e277S.*VTE高危，有肝素類禁忌或無(wú)條件應(yīng)用，但無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦使用小劑量阿司匹林（160mg）;或機(jī)械性血栓預(yù)防措施，推薦IPC，或兩者聯(lián)用。Caprini評(píng)分VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一般出血風(fēng)險(xiǎn)人群高危出血風(fēng)險(xiǎn)或出血會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果的人群0非常低危無(wú)需預(yù)防1-2低危機(jī)械預(yù)防措施，推薦IPC3-4中危低分子肝素（LMWH），低劑量普通肝素或機(jī)械性血栓預(yù)防措施（推薦IPC）機(jī)械性血栓預(yù)防措施，推薦IPC≥5高危*LMWH或低劑量普通肝素，聯(lián)用機(jī)械性血栓預(yù)防措施，彈力襪或IPC機(jī)械性血栓預(yù)防措施，推薦IPC，直至出血降低可以加用抗凝藥物為止高危腫瘤手術(shù)*LMWH或低劑量普通肝素，聯(lián)用機(jī)械性血栓預(yù)防措施彈力襪或IPC，且延長(zhǎng)低分子肝素出院后的使用時(shí)間。因癌癥需要接受腹腔-盆腔手術(shù)患者，建議給予LMWH延期藥物預(yù)防（4周）優(yōu)于限期預(yù)防（1B級(jí)）NCCN2015：住院腫瘤患者的建議NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.CBC：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；PT：凝血酶原時(shí)間；aPTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；IPC：間歇式氣壓裝置；GCS：分級(jí)加壓彈力襪UFH：普通肝素；LMWH：低分子肝素*討論預(yù)防的可行性及抗凝藥物預(yù)防VTE的風(fēng)險(xiǎn)/獲益除標(biāo)明1類推薦外，其余均為2A類推薦，紅色為2015年更新部分風(fēng)險(xiǎn)人群診斷檢查初步預(yù)防成年內(nèi)外科患者診斷腫瘤或臨床可疑腫瘤鼓勵(lì)醫(yī)護(hù)人員討論VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，VTE預(yù)防，以及患者依從性的重要性首次診斷檢查：病史和體檢CBC，包括血小板計(jì)數(shù)PTaPTT肝腎功能檢查抗凝治療禁忌否是預(yù)防性抗凝治療（1類）*（高危手術(shù)患者，如腹盆腔手術(shù)，考慮術(shù)前給予UFH或LMWH）±IPC±GCS機(jī)械性預(yù)防IPC±GCS

出院后VTE預(yù)防NCCN2015：已出院或非臥床腫瘤患者的建議NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:VenousThromboembolicDisease2015.風(fēng)險(xiǎn)人群成人內(nèi)外科患者確診腫瘤住院期間接受VTE預(yù)防的患者擬出院的腫瘤住院患者門診高?；颊吖膭?lì)醫(yī)護(hù)人員討論VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，VTE預(yù)防，以及患者依從性的重要性腫瘤手術(shù)患者出院后VTE一級(jí)預(yù)防，建議持續(xù)直至手術(shù)后4周（特別是高風(fēng)險(xiǎn)的腹部或盆腔腫瘤手術(shù)患者*）沙立度胺或來(lái)那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤高危：VTE抗凝預(yù)防低危：建議阿司匹林內(nèi)科腫瘤患者*VTE高危的腹部或骨盆癌癥手術(shù)的患者包括：胃腸惡性腫瘤手術(shù)既往VTE病史麻醉時(shí)間超過(guò)2h晚期癌癥圍手術(shù)期臥床休息>4d患者年齡在60歲或以上其他患者：除非臨床研究，否則不建議常規(guī)預(yù)防VTE如

Khorana評(píng)分≥3，考慮與患者討論VTE預(yù)防的獲益及風(fēng)險(xiǎn)均為2A類推薦，紅色為2015年更新部分NCCN2015與ACCP9指南

均推薦LMWH用于腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防推薦使用LMWH預(yù)防腫瘤相關(guān)VTE對(duì)于VTE高風(fēng)險(xiǎn)、因腫瘤需要接受腹腔-盆腔手術(shù)、且沒(méi)有其他大出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，LMWH預(yù)防應(yīng)持續(xù)四周那屈肝素（速碧林?）能顯著降低腫瘤手術(shù)患者

DVT發(fā)病率并且不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)MarassiA.etal.Int.Surg.1993;78:166-70.研究終點(diǎn)：DVT發(fā)生率失血及輸血量一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)對(duì)照，開(kāi)放性研究，1988年9月至1990年2月納入胃腸惡性腫瘤腹部手術(shù)的患者61名，分別接受速碧林?7500ICU（0.3ml）,qd.sc.（n=30）或不接受任何血栓預(yù)防措施治療（n=31）。研究目的是評(píng)估LMWH的療效安全性。研究終點(diǎn)為DVT發(fā)生率（放射性纖維蛋白原攝取試驗(yàn)檢測(cè)）。p<0.01DVT發(fā)生率（%）NSNSFX140：那屈肝素（速碧林?）預(yù)防腫瘤相關(guān)VTE

兼顧療效和安全性FX140研究：預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者VTE，速碧林?在癥狀性VTE發(fā)生率更低的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)低于依諾肝素。速碧林?組12天時(shí)癥狀性VTE發(fā)生率顯著低于依諾肝素組速碧林?組12天時(shí)大出血發(fā)生率顯著低于依諾肝素組p=0.012，NNH=247.3%11.5%024681012速碧林?組n=643依諾肝素組n=628發(fā)生率（％）36%SimonneauG,etal.JThromb

Haemost2006;4(8):1693-1700.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，比較速碧林?2850IU(0.3ml)和依諾肝素4000IU(40mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性。入選1288例擇期接受結(jié)直腸癌手術(shù)的患者，分別接受速碧林?2850IU(0.3ml)，qd，皮下注射（n=653），或依諾肝素4000IU(40mg)，qd，皮下注射（n=635）。首劑術(shù)前2-4h給藥，之后每日早晨給藥，療程為9±2天。研究主要有效終點(diǎn)是第12天靜脈造影證實(shí)的DVT、有癥狀DVT或PE的復(fù)合事件的發(fā)生率；主要安全性終點(diǎn)為12天內(nèi)大出血，包括致死性。如何治療腫瘤相關(guān)VTE？研究或亞組LMWHn/NVKAn/NRR(固定)95%CI權(quán)重%RR(固定)95%CI總數(shù)（95%CI）事件總數(shù)：40(LMWH)，73（VKA）異質(zhì)性檢測(cè)：整體效應(yīng)檢測(cè)：比較：LMWHvsVKA結(jié)果：VTE復(fù)發(fā)研究或亞組LMWHn/NVKAn/NRR(固定)95%CI權(quán)重%RR(固定)95%CI總數(shù)（95%CI）事件總數(shù)：37(LMWH)，34（VKA）異質(zhì)性檢測(cè)：整體效應(yīng)檢測(cè)：比較：LMWHvsVKA結(jié)果：大出血系統(tǒng)性綜述支持長(zhǎng)期低分子肝素

治療惡性腫瘤相關(guān)VTE21LouzadaML,etal.Thromb

Res.2009Apr;123(6):837-44.LMWH：低分子肝素；VKA：維生素K拮抗劑與傳統(tǒng)口服抗凝藥相比，低分子肝素在降低VTE復(fù)發(fā)率的同時(shí)，不顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)威指南推薦低分子肝素一線治療腫瘤相關(guān)VTE對(duì)于伴有癌癥的下肢DVT或者PE患者，建議LMWH優(yōu)于VKA治療（2B級(jí)）。對(duì)于癌癥合并DVT/PE，且沒(méi)有接受LMWH治療的患者，建議VKA長(zhǎng)期治療優(yōu)于達(dá)比加群或利伐沙班（2B級(jí)）。對(duì)于發(fā)生下肢DVT或者PE，且合并活動(dòng)期癌癥的患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)不高，推薦延長(zhǎng)抗凝治療優(yōu)于限期3個(gè)月的治療（1B級(jí)）；如果存在高度出血風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)抗凝治療的推薦為2B級(jí)。所有接受延長(zhǎng)抗凝治療的患者，都應(yīng)該定期評(píng)估（如，每年）?！狝CCP922指南對(duì)不同情況下的抗凝強(qiáng)度、抗凝藥物的選擇和治療時(shí)間做了推薦KearonC,etal.Chest.

2012Feb;141(2Suppl):e419S-94S.ACCP：美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)權(quán)威指南推薦低分子肝素一線治療腫瘤相關(guān)VTE急性期管理（5-7天）：推薦LMWH（優(yōu)選）或普通肝素，不推薦直接口服抗凝藥（阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班、利伐沙班需要更多臨床經(jīng)驗(yàn)及研究評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)）（2A類）。長(zhǎng)期管理：優(yōu)選LMWH單藥治療（不聯(lián)合華法林）用于近段DVT或者PE的初始6個(gè)月治療，以及無(wú)抗凝禁忌癥的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的復(fù)發(fā)性VTE預(yù)防（1類）。不推薦直接口服抗凝藥（2A類）?？鼓委煏r(shí)間：至少3個(gè)月；治療中的活動(dòng)性癌癥或風(fēng)險(xiǎn)因素持續(xù)存在的非導(dǎo)管相關(guān)DVT/PE患者，應(yīng)考慮非限期的抗凝治療；醫(yī)護(hù)人員應(yīng)與患者討論抗凝治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)，以決定合適的治療維持時(shí)間（2A類）?！狽CCN201523指南對(duì)不同情況下的抗凝強(qiáng)度、抗凝藥物的選擇和治療時(shí)間做了推薦NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Cancer-AssociatedVenousThromboembolicDisease(2015V1).NCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦：延長(zhǎng)抗凝治療但是，HowLong?那屈肝素（速碧林?）探索更優(yōu)的

腫瘤相關(guān)DVT的治療策略25RVT：殘余靜脈血栓形成：CUS：加壓超聲成像；BI：出血；F：隨訪結(jié)束時(shí)的患者數(shù)量在347名已經(jīng)接受那屈肝素治療6個(gè)月的惡性腫瘤（活動(dòng)期）合并近端DVT患者中，通過(guò)超聲檢查篩選出242名RVT陽(yáng)性的患者，隨機(jī)分成2組，A1組繼續(xù)給予那屈肝素治療6個(gè)月，A2組停止那屈肝素治療。主要終點(diǎn)為VTE復(fù)發(fā)，次要終點(diǎn)為大出血。NapolitanoM,etal.JClinOncol.

2014Nov10;32(32):3607-12.已經(jīng)接受那屈肝素治療6個(gè)月繼續(xù)那屈肝素治療6個(gè)月已停止那屈肝素治療隨訪6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月分組大出血輕微出血大出血輕微出血大出血輕微出血對(duì)于腫瘤相關(guān)DVT的患者

使用那屈肝素延長(zhǎng)抗凝治療至6個(gè)月可能更為合理26NapolitanoM,etal.JClinOncol.

2014Nov10;32(32):3607-12.A1組（n=119）A2組（n=123）事件數(shù)量%數(shù)量%P所有VTE復(fù)發(fā)事件18/11915.127/12321.90.175僅DVT9/185019/2770.4NS之前未受累下肢出現(xiàn)的DVT4/1822.27/2725.9NS大出血75.821.6NS輕微出血97.686.5NS死亡（癌癥進(jìn)展的結(jié)果）1210.11915.4NS注：A1組，RVT陽(yáng)性患者繼續(xù)接受那屈肝素治療6個(gè)月；A2組，RVT陽(yáng)性患者停用那屈肝素。VTE，靜脈血栓栓塞癥；DVT，深靜脈血栓。那屈肝素治療中止后的事件：VTE，18；大出血，3；輕微出血，7。研究結(jié)論：對(duì)于惡性腫瘤合并DVT患者來(lái)說(shuō)，使用12個(gè)月那屈肝素與使用6個(gè)月相比，沒(méi)有帶來(lái)更大的獲益。A1、A2兩組的血栓復(fù)發(fā)和出血事件小結(jié)271腫瘤相關(guān)VTE發(fā)生率高，后果嚴(yán)重，臨床需給予足夠重視。2LMWH是腫瘤相關(guān)VTE防治的優(yōu)選。謝謝！UsedbyGSKMedicalispermittedonly.CNRX/NAD/0139/15,validuntilDec2017.速碧林?產(chǎn)品關(guān)鍵安全性信息29安全性信息1已被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥或使用指征在外科手術(shù)中，用于靜脈血栓形成中度或高度危險(xiǎn)的情況，預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病。治療已形成的深靜脈血栓。聯(lián)合阿司匹林用于不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治療。在血液透析中預(yù)防體外循環(huán)中的血凝塊形成。劑量和使用方法1ml低分子肝素相當(dāng)于9500IU抗凝血因子X(jué)a。在預(yù)防和治療中，低分子肝素應(yīng)通過(guò)皮下注射給藥。在血透中，通過(guò)血管內(nèi)注射給藥。不能用于肌肉注射脊髓/硬膜外麻醉或脊髓腰椎穿刺時(shí)，低分子肝素的給藥時(shí)機(jī)應(yīng)遵循特殊注意事項(xiàng)。預(yù)防性治療下列推薦內(nèi)容常規(guī)適用于所有全麻下施行手術(shù)的患者硬膜外麻醉施行手術(shù)的患者，因理論上有增加硬膜外血腫形成的可能性，術(shù)前是否注射應(yīng)酌情考慮。使用頻率：每日注射一次劑量：對(duì)于中度血栓栓塞形成危險(xiǎn)的手術(shù)，而且患者沒(méi)有顯示有嚴(yán)重的血栓栓塞危險(xiǎn)，每日注射2850IU（0.3ml）就可有效起到預(yù)防作用。大約在術(shù)前2小時(shí)進(jìn)行第一次注射。高度血栓栓塞形成危險(xiǎn)的手術(shù)：髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)手術(shù)，使用的劑量應(yīng)該隨患者的體重進(jìn)行調(diào)節(jié)。每日注射的劑量是：38IU/kg（詳見(jiàn)后頁(yè)表格）術(shù)前，例如手術(shù)前12小時(shí)術(shù)后，例如手術(shù)后12小時(shí)以后每日使用，一直到手術(shù)后第三天從手術(shù)后第四天起劑量調(diào)整為57IU/kg。其他情況：對(duì)一些具有高度血栓栓塞形成危險(xiǎn)的手術(shù)（尤其是腫瘤）和/或患者（尤其是有血栓栓塞疾病病史），2850IU（0.3ml）低分子肝素就足夠了。治療持續(xù)時(shí)間：依據(jù)血栓栓塞形成危險(xiǎn)度來(lái)選擇抗凝治療時(shí)間。對(duì)所有病例，這個(gè)治療可輔助其他一些標(biāo)準(zhǔn)的治療方法如下肢用彈力襪，一直到患者能完全走路為止。對(duì)于普外手術(shù)，肝素的平均使用時(shí)間小于10天。一些骨科手術(shù)尤其是髖關(guān)節(jié)手術(shù)，如果需長(zhǎng)時(shí)間抗凝治療，可持續(xù)使用肝素或隨后口服抗凝藥物。盡管如此，這些治療中所伴隨的相對(duì)危險(xiǎn)至今仍未評(píng)估。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：在整個(gè)肝素治療過(guò)程中，必需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。安全性信息2對(duì)已形成的深靜脈栓塞的治療對(duì)深靜脈血栓形成有任何懷疑，就應(yīng)盡快用適當(dāng)?shù)臋z測(cè)手段予以確定。使用頻率：每日2次注射，間隔12小時(shí)劑量：每次注射劑量85IU/kg可依據(jù)患者的體重范圍，按0.1ml/10kg的劑量每12小時(shí)注射（詳見(jiàn)后頁(yè)表格）當(dāng)選擇了對(duì)應(yīng)于患者體重的劑量后，應(yīng)將注射器垂直，調(diào)整推桿至所需刻度，從而獲取所需的注射劑量。應(yīng)當(dāng)注意對(duì)體重大于100kg或低于40kg的患者，估計(jì)用量比較困難，可能出現(xiàn)低分子肝素用量不足或出血癥狀，對(duì)這些患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床觀察。治療持續(xù)時(shí)間：低分子肝素的使用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)10天，包括用抗VitK制劑平衡的時(shí)間。除非禁忌，口服抗凝藥物應(yīng)盡早使用治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波性心肌梗塞每日2次皮下注射86IU抗Xa因子/kg的低分子肝素（間隔12小時(shí)），聯(lián)合使用阿司匹林（推薦劑量：在160～325mg的負(fù)荷劑量后，口服劑量75～325mg）初始的86IU抗Xa因子/kg劑量可通過(guò)一次性靜脈推注和皮下注射給藥。治療時(shí)間一般在6天左右達(dá)到臨床穩(wěn)定。依據(jù)患者體重范圍調(diào)整劑量（詳見(jiàn)后頁(yè)表格）因?yàn)闆](méi)有低分子肝素同溶栓藥物聯(lián)合使用的臨床資料，故如有必要進(jìn)行溶栓治療，建議停止低分子肝素治療，并隨訪患者。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：在整個(gè)肝素治療期間，必需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)血液透析通過(guò)血管注射對(duì)于無(wú)出血危險(xiǎn)或血透持續(xù)4小時(shí)左右的患者，應(yīng)在透析開(kāi)始時(shí)通過(guò)動(dòng)脈端單次注射大約65IU/kg劑量的低分子肝素。（詳見(jiàn)下方表格）如有必要，可依據(jù)患者個(gè)體情況或血透技術(shù)條件調(diào)整使用劑量。如有出血危險(xiǎn)，可將標(biāo)準(zhǔn)劑量減半安全性信息3禁忌癥和注意事項(xiàng)1禁忌癥：低分子肝素禁用于下列情況：對(duì)低分子肝素或低分子肝素注射液中任何賦形劑過(guò)敏有使用低分子肝素發(fā)生血小板減少的病史。與止血異常有關(guān)的活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，不是由肝素引起的彌散性血管內(nèi)凝血除外?？赡芤鸪鲅钠髻|(zhì)性損傷(如活動(dòng)的消化性潰瘍)。出血性腦血管意外。急性感染性心內(nèi)膜炎。接受血栓栓塞疾病，不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療的嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。一般不適宜在下列情況中使用本藥：嚴(yán)重的腎功能損害、出血性腦血管意外、未控制的高血壓。一般不能同以下藥物共同使用乙酰水楊酸（鎮(zhèn)痛、解熱劑量）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥右旋糖酐噻氯匹啶注意事項(xiàng)不能肌肉注射肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥由于存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的可能，在使用低分子肝素的治療過(guò)程中，應(yīng)全程監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。罕見(jiàn)有發(fā)生血小板減少癥的病例報(bào)道，有時(shí)很嚴(yán)重，可能與靜脈或者動(dòng)脈血栓有關(guān)。當(dāng)在下列情況下使用低分子肝素時(shí)應(yīng)特別注意，因?yàn)樗鼈兛赡芘c增加出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)：肝功能衰竭嚴(yán)重動(dòng)脈性高血壓消化性潰瘍病史或者其他可能引起出血的器質(zhì)性損傷絨毛膜‐視網(wǎng)膜血管疾病腦部、脊髓或眼外科手術(shù)的術(shù)后期脊髓/硬膜外麻醉/脊髓腰椎穿刺和伴隨用藥放置硬膜外導(dǎo)管或合并使用可能影響止血的其他藥物如NSAIDs,血小板抑制劑或其他抗凝藥物會(huì)增加脊髓/硬膜外血腫的風(fēng)險(xiǎn)。外傷或反復(fù)硬膜外或脊髓穿刺也會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。因此，下列情況下應(yīng)該對(duì)個(gè)人受益/風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎評(píng)估后再?zèng)Q定是否合用一種神經(jīng)軸麻醉劑和抗凝藥物治療:對(duì)于已經(jīng)使用抗凝藥物治療的患者，使用神經(jīng)軸麻醉劑的益處和風(fēng)險(xiǎn)必須經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎權(quán)衡。對(duì)于計(jì)劃使用神經(jīng)軸麻醉進(jìn)行選擇性外科手術(shù)的患者，必須謹(jǐn)慎權(quán)衡使用抗凝藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于進(jìn)行脊髓腰椎穿刺、脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外導(dǎo)管或穿刺針的插入或去除操作之間應(yīng)至少間隔12小時(shí)（注射預(yù)防劑量的低分子肝素時(shí)）或24小時(shí)（注射治療劑量的低分子肝素時(shí)）。腎功能損害患者應(yīng)考慮給予更長(zhǎng)的時(shí)間間隔。應(yīng)該經(jīng)常監(jiān)測(cè)患者有關(guān)神經(jīng)損害的癥狀和體征。如果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷，必須進(jìn)行緊急治療。水楊酸，非甾體抗炎藥和抗血小板藥物在預(yù)防或治療靜脈性血栓栓塞疾病以及防止血液透析中發(fā)生凝血時(shí)，不建議合并使用阿司匹林，其他水楊酸類藥物，非甾體類抗炎藥物以及抗血小板藥物，因?yàn)檫@些藥物可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)這些聯(lián)合用藥不可避免時(shí)，應(yīng)進(jìn)行謹(jǐn)慎的臨床和生物學(xué)監(jiān)測(cè)。在治療不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞的臨床研究中，每日給予低分子肝素和325mg阿司匹林。皮膚壞死皮膚壞死的報(bào)道非常罕見(jiàn)。皮膚壞死的部位先出現(xiàn)紫癜或浸潤(rùn)性或疼痛性紅斑點(diǎn)，伴有或不伴有全身體征。這種情況下，應(yīng)該立即終止治療。藥物相互作用-不建議同以下藥物聯(lián)合使用乙酰水楊酸以解熱鎮(zhèn)痛劑量使用時(shí)（包括其衍生物和其他水楊酸制劑）增加出血危險(xiǎn)（水楊酸制劑抑制血小板功能和對(duì)胃十二指腸粘膜的侵蝕作用）。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（全身性）:增加出血危險(xiǎn)（非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥抑制血小板功能和對(duì)胃十二指腸粘膜的侵蝕作用），如果必需聯(lián)合使用，應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)右旋糖酐40（胃腸外途徑）:增加出血危險(xiǎn)（右旋糖酐40抑制血小板功能）。噻氯匹啶:增加出血危險(xiǎn)（噻氯匹啶抑制血小板功能）安全性信息4禁忌癥和注意事項(xiàng)2同以下藥物聯(lián)合使用時(shí)要特別注意皮質(zhì)類固醇