第一章 微生物制藥學概述課件

第一章微生物制藥學概述第一章微生物制藥學概述一、生物藥物的概念

1、生物藥物：泛指包括生物制品在內(nèi)的生物體的初級和次級代謝產(chǎn)物或生物體的某一組成部分，甚至整個生物體用作診斷和治療疾病的醫(yī)藥品。2、生物技術制藥：采用現(xiàn)代生物技術人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，叫做生物技術制藥。3、生物技術藥物：采用DNA重組技術或其他生物新技術研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物。第一章微生物制藥學概述現(xiàn)代生物技術醫(yī)藥生物技術生物技術診斷家畜生物技術海洋生物技術生物技術疫苗農(nóng)業(yè)生物技術微生物學

遺傳學

細胞生物學化學工程

生物化學

分子生物學第一章微生物制藥學概述二、生物藥物概述

（一）生物藥物的來源

1、定義指運用生物學、醫(yī)學、生物化學等的研究成果，從生物體、生物組織、細胞、體液等，綜合利用物理學、化學、生物化學、生物技術和藥學等學科的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。2、來源以天然的生物材料為主，包括人體、動物、植物、微生物和各種海洋生物等。如用免疫法制得的動物原料，用基因工程技術制得的微生物或其它細胞原料等。

第一章微生物制藥學概述（二）生物藥物的特性

1、藥理學特性（1）治療的針對性強，治療的生理、生化機制合理，療效可靠。（2）藥理活性高，（3）

毒副作用小，營養(yǎng)價值高。（4）生理副作用常有發(fā)生。如免疫反應、過敏反應等第一章微生物制藥學概述2、在生產(chǎn)、制備中的特殊性（1）原料中的有效物質(zhì)含量低，雜質(zhì)多且含量高。提取、純化工藝復雜。（2）

穩(wěn)定性差。如被自身的酶水解等；理化因素的破壞等，如溫度、壓力、pH、重金屬等。

（3）

易腐敗。因此生產(chǎn)過程中對低溫、無菌操作要求嚴格。

（4）

注射用藥有特殊要求。所以對藥品制劑的均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性等都有嚴格的要求。

3、檢驗上的特殊性

因此生物藥物不僅要理化檢驗指標，更要有生物活性檢驗指標。

第一章微生物制藥學概述（三）、生物藥物的分類

1、按藥物的化學本質(zhì)和化學特性來分（1）氨基酸及其衍生物類藥物（2）多肽和蛋白質(zhì)類藥物（3）酶與輔酶類藥物（4）核酸及其降解物和衍生物類藥物（5）糖類藥物（6）脂類藥物（7）細胞生長因子類（8）生物制品類

第一章微生物制藥學概述2、按原料來源來分（1）人體組織來源的生物藥物：

如：人血液制品類、人胎盤制品類、人尿制品類（2）動物組織來源的生物藥物：如：動物臟器制藥（3）植物組織來源的生物藥物:

如：常山堿、黃蓮素、白果酸等（4）微生物來源的生物藥物：如：抗生素、氨基酸、維生素、酶等。（5）

海洋生物來源的藥物如：海藻酸、螺旋藻等第一章微生物制藥學概述3、按生理功能和用途分類（1）治療藥物如：各種抗生素、藥用酶類等（2）預防藥物如：疫苗、抗菌劑等（3）診療藥物如：單克隆抗體、診斷試劑。（4）其它生物醫(yī)藥產(chǎn)品

如：生化制劑、保健品、化妝品、食品、醫(yī)用材料等。第一章微生物制藥學概述三、微生物藥物的概念

微生物藥物定義：由微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的具有生理活性（或稱藥理活性）的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。它包括：抗生素

酶抑制劑

免疫調(diào)節(jié)劑受體拮抗劑抗氧化劑

第一章微生物制藥學概述1、微生物是具有潛在治療效用的新結構化合物的無窮源泉

（1）

微生物分布廣。（2）

種類多。（3）易變異。（4）微生物的次級代謝產(chǎn)物的多樣性和新穎性。四、尋找微生物藥物的基本途徑和方法

第一章微生物制藥學概述2、涉及主要微生物類型

幾種主要放線菌產(chǎn)生的活性物質(zhì)數(shù)量

產(chǎn)生菌活性物質(zhì)的數(shù)目Streptomycesgriseus

灰色鏈霉菌187Streptomyceshygroscopicus

吸水鏈霉菌286Streptomyceslavendulae

淺紫灰鏈霉菌129Streptomycesantibioticus

抗生鏈霉菌95Streptomycesfradiae

弗氏鏈霉菌76Micromonosporaspp.小單孢菌386Nocardiaspp.

諾卡氏菌270第一章微生物制藥學概述不同來源的微生物

所產(chǎn)生的具有各種結構的活性物質(zhì)

結構分類化合物數(shù)放線菌霉菌灰色鏈霉菌吸水鏈霉菌諾卡氏菌曲霉菌，青霉菌核苷酸2552β-內(nèi)酰胺類2872酮類163138肽類17201255糖肽類12220大環(huán)內(nèi)酯類1177104氨基糖苷類722180安莎類15720聚酯類14250萜類00021其它1128055190合計170264219282第一章微生物制藥學概述

分子生物學、藥理學作用靶選擇

篩選方法設計/實施

高產(chǎn)出篩選系統(tǒng)

活性的鑒定有效性研究

3、篩選途徑及方法

微生物學樣品的采集（土樣）各種各樣菌種的分離發(fā)酵培養(yǎng)以增加代謝產(chǎn)物多樣化再次發(fā)酵

化學

活性化合物的鑒別

理化屬性/排重

分離/純化

結構闡明第一章微生物制藥學概述第一章微生物制藥學概述五、微生物工程

（一）“發(fā)酵”一詞的涵義1、起源源自拉丁文“fervere”，原意是“沸騰”，用于描述酵母作用于果汁或發(fā)芽谷物浸出物（如麥汁）時所呈現(xiàn)的外觀。糖類經(jīng)厭氧代謝而產(chǎn)生CO2。2、生化：厭氧的產(chǎn)能分解代謝。3、發(fā)酵工業(yè)：泛指通過微生物的大量培養(yǎng)而形成產(chǎn)物的過程，可以是無氧或有氧代謝，產(chǎn)品可以是菌體本身，或是代謝產(chǎn)物。4、涵義擴展：泛指培養(yǎng)生物細胞（含動物、植物和微生物細胞）來制得產(chǎn)物的所有過程。第一章微生物制藥學概述（二）、發(fā)酵工業(yè)發(fā)展簡史1680年荷蘭呂文虎克制成了顯微鏡，直接觀察到微生物的存在。1857年法國著名的生物學家巴斯德用實驗證明酒精發(fā)酵是由活的酵母引起的，酒的變質(zhì)是因雜菌污染的結果，同時發(fā)明了加入滅菌的方法，即巴斯德滅菌法。1、微生物學基礎發(fā)展階段第一章微生物制藥學概述

柯赫建立了單種微生物的分離和純培養(yǎng)技術，使混合菌種的發(fā)酵→單一菌種的純種發(fā)酵。

1897年德國的畢希納進一步發(fā)現(xiàn)磨碎了的酵母壓榨汁仍能使糖發(fā)酵形成酒精，將此含有的具有發(fā)酵能力的物質(zhì)稱為酶，第一個提出酶的概念，這就是近代發(fā)酵的酶學基礎，從生化反應的角度去認識發(fā)酵現(xiàn)象的本質(zhì)，在理論上是一個重大的進步，它對指導各種發(fā)酵產(chǎn)品的生產(chǎn)起了重大的作用。第一章微生物制藥學概述2、發(fā)酵工業(yè)的發(fā)展階段初期生物技術產(chǎn)品時期：由于上述科研成果的啟示，19世紀末到20世紀30年代，不少工業(yè)發(fā)酵過程陸續(xù)出現(xiàn)，開創(chuàng)了工業(yè)微生物的新世紀。這個時期產(chǎn)品的特點：大多數(shù)嫌氣發(fā)酵過程產(chǎn)物，多屬于初級代謝產(chǎn)物，過程簡單，對生產(chǎn)設備的要求不高，規(guī)模一般不大。多采用表面培養(yǎng)法：即將菌種接到滅菌過的液體（或半固體、固體）培養(yǎng)基上，在一定的溫度下進行培養(yǎng)的方法，產(chǎn)量取決于培養(yǎng)基的厚度和表面積之間的比例和培養(yǎng)基的量。第一章微生物制藥學概述近代生物技術產(chǎn)品時期：20世紀40年代開始出現(xiàn)。如50年代氨基酸工業(yè)

60年代酶制劑工業(yè)

這一時期產(chǎn)品的特點是：

產(chǎn)品類型多。技術要求高。規(guī)模大。技術發(fā)展速度快第一章微生物制藥學概述現(xiàn)代生物技術產(chǎn)品時期這一時期的特點：應用現(xiàn)代生物技術－DNA重組技術、細胞融合技術等成果進行生產(chǎn)的產(chǎn)品。如：粒細胞集落刺激因子（CSF，ColonyStimulatingFactor）、干擾素、生長激素、胰島素、乙肝疫苗、淋巴細胞活素－白細胞介素－2等。第一章微生物制藥學概述

對發(fā)酵產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，大致可分為兩個階段：原料培養(yǎng)基發(fā)酵提取、精制擴大培養(yǎng)菌種第一章微生物制藥學概述發(fā)酵階段：微生物發(fā)酵過程，經(jīng)EMP途徑、TCA循環(huán)、HMP途徑等代謝途徑合成產(chǎn)物的過程。又稱為上游過程（upstreamprocess)或生物反應過程（Bioprocess）。提供和制備高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)，足夠數(shù)量的生物催化劑（游離、固定化），包括原料處理、培養(yǎng)基配制、滅菌、發(fā)酵過程控制等工藝。產(chǎn)物提?。航?jīng)一系列單元操作，提取、精制得到成品的過程。又叫化學過程、后處理技術或下游過程（downstreamprocess)。第一章微生物制藥學概述（三）生物催化劑的特性：

生物催化劑是游離的或固定化的細胞或酶的總稱。分類如下：生物催化劑細胞（微生物、動物或植物細胞）酶固定化活細胞（增殖細胞）游離游離活細胞（休止細胞）固定化第一章微生物制藥學概述與化學催化劑比較：

1、優(yōu)點：

（1）常溫、常壓反應，（2）反應速率大，（3）專一性強，（4）一般情況下價廉。

2、缺點：（1）易失活（受熱、化學物質(zhì)、雜菌破壞），穩(wěn)定性差。（2）對T、pH變化敏感，嚴格控制條件。（3）活細胞存在個體差異，遺傳變異等生物學上特有的問題（波動性）。

第一章微生物制藥學概述七、微生物工業(yè)的應用范圍

（一）按產(chǎn)品類型分1、

微生物菌體發(fā)酵：以獲得菌體為目的傳統(tǒng)的面包酵母，單細胞蛋白SCP（以烴類為碳源）。

藥用真菌通過發(fā)酵培養(yǎng)的手段生產(chǎn)出與天然產(chǎn)品具有同等療效的產(chǎn)物，如蟲草頭孢菌－冬蟲夏草產(chǎn)品、靈芝、香菇菌體發(fā)酵等。微生物菌體作生物防治劑：如蘇云金桿菌殺蟲劑Bt。第一章微生物制藥學概述2、微生物酶發(fā)酵

現(xiàn)代工業(yè)應用的酶大都來自微生物發(fā)酵。如脂肪酶、淀粉酶、堿性蛋白酶、尿激酶、蚓激酶、鏈激酶、納豆激酶等。酶反應實例：葡萄糖果糖固定化葡萄糖異構酶芐青霉素芐青霉素?；?-APAN-酰基DL-氨基酸＋H2O固定化氨基酸?；窵-氨基酸＋N-酰基D-氨基酸第一章微生物制藥學概述3、微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵初級代謝產(chǎn)物和次級代謝產(chǎn)物。如：初級代謝產(chǎn)物是微生物生長繁殖所必須的代謝產(chǎn)物，它們的生源和生物合成過程在各種微生物體內(nèi)基本相同。如：氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、核酸、類脂、糖類等。次級代謝產(chǎn)物是微生物代謝產(chǎn)生的，而與菌體生長、繁殖無明確關系的代謝產(chǎn)物，如抗生素、生物堿、色素、植物生長激素等，它們的生物合成有種的特異型。如：抗生素、生物堿、細菌毒素、植物生長因子、色素（紅曲色素）等。

第一章微生物制藥學概述4、微生物轉化發(fā)酵

指利用微生物細胞的一種酶或多種酶或多種酶把一種化合物轉變?yōu)榻Y構相關的更有經(jīng)濟價值的產(chǎn)物的生化反應。它的優(yōu)點：專一性好。產(chǎn)量高。反應條件溫和?？稍谀骋换衔锾囟ǖ姆肿硬课贿M行反應，而這些部位往往用化學方法難以進行反應?？衫脦追N微生物聯(lián)合在不同部位進行反應。第一章微生物制藥學概述5、生物技術的生物細胞發(fā)酵

利用生物技術所獲得到生物細胞，如DNA重組的“工程菌”，細胞融合所得到的“雜交”細胞，以及動植物細胞或固定化活細胞等進行培養(yǎng)的新型發(fā)酵，其產(chǎn)物可以是各種各樣的，所用的發(fā)酵設備是各種類型的新型生物反應器，發(fā)酵工藝也與傳統(tǒng)的工藝有所不同。

如:Erythropoietin（EPO，促紅細胞生成素），insulin（胰島素)，Interferon-α（α-IFN，α-干擾素），Hepatitis-B（乙肝疫苗），TissuePlasminogenActivator（t-PA，組織血纖維蛋白溶酶原激活素），Growthhormone（生長激素）。第一章微生物制藥學概述實例抗貧血藥物----EPO促紅細胞生成素(EPO)屬于”糖蛋白激素類”內(nèi)源性生理物質(zhì),能直接促進紅細胞的生成，對人體來說是一種極其重要的生理物質(zhì)．腎臟是人體內(nèi)生成EPO的主要源泉，肝臟里也能合成少量EPO，正常人體內(nèi)一般不缺EPO，腎衰患者腎臟中EPO分泌量急劇減少，從而出現(xiàn)貧血現(xiàn)象．補充外源性EPO可挽救嚴重腎衰病人的生命．EPO已成為人體血紅細胞減少癥及抗貧血市場中一類當紅品種．第一章微生物制藥學概述促紅細胞生長素純品最初從再生障礙性貧血患者尿液中獲得。采用基因工程技術研制的促紅細胞生長素獲得成功。第一章微生物制藥學概述（二）按產(chǎn)業(yè)范圍分1、食品工業(yè)

（1）調(diào)味品：醬油、醋、味精（谷氨酸一鈉）、泡菜、豆腐乳。

（2）含醇飲料：葡萄酒、黃酒、各種白酒、啤酒等，白蘭地、威士忌、伏特加及新型發(fā)酵飲料，活性乳酸飲料，發(fā)酵乳制品：干酪、酸奶。

第一章微生物制藥學概述（3）

食品添加劑：

a、酸味劑：乳酸、檸檬酸、蘋果酸等（汽水、糖果、飲料）b、氨基酸：賴氨酸（食品強化劑：小麥＋0.1％Lys，營養(yǎng)價值提高10倍；大米＋0.1％Lys＋0.2％Thr，提高30倍。）c、保鮮劑：異維生素C（啤酒防止混濁方面效果很好），葡萄糖氧化酶（抗氧劑，防止食品變褐色、產(chǎn)生異味、混濁）。第一章微生物制藥學概述d

甜味劑：淀粉→制糖（葡萄糖）（a－淀粉酶，糖化酶），葡萄糖→果糖（甜度為葡萄糖的二倍）（葡萄糖異構酶）轉化后者為前者是節(jié)約用糖的途徑。生產(chǎn)高果糖漿、果葡糖漿（含部分果糖、葡萄糖）e、助鮮劑：肌苷酸，鳥苷酸，強力味精（呈味核苷酸）f、增稠劑：右旋糖酐葡聚糖、茁霉多糖（普魯蘭多糖）g、色素：食用色素主要為黃色與紅色。微生物生產(chǎn)這類色素的潛力很大，如B-胡蘿卜素可用Choanephorusp.發(fā)酵法生產(chǎn)（紅曲霉）h、葡萄糖酸內(nèi)酯：黑曲霉生產(chǎn)，凝固劑，用于制作內(nèi)酯豆腐。i、

食品防腐劑：乳鏈菌肽（Nisins）第一章微生物制藥學概述實例：納他霉素

納他霉素是由納塔爾鏈霉菌（Streptomycesnatalensis）、恰塔努加鏈霉菌（Streptomyceschatanoogensis）和褐黃孢鏈霉菌（Streptomycesgilvosporeus）等鏈霉菌合成，幾乎對全部的真菌都具有抑制和殺滅活性，抑菌譜系廣泛,但無抗細菌活性。納他霉素對人體無害，很難被人體消化道吸收，而且微生物很難對其產(chǎn)生抗性。多烯烴大環(huán)內(nèi)酯類抗真菌劑

第一章微生物制藥學概述作為天然的防腐劑，納他霉素具有以下許多優(yōu)點：延長食品的保質(zhì)期，防止酵母和霉菌引起的變質(zhì)；減少因為變質(zhì)而引起的食品回收，降低生產(chǎn)成本；滿足消費者對天然食品的要求；不改變食品的風味；低劑量、高效率；抗菌作用時間長。納他霉素已作為一種天然的生物食品防腐劑可以廣泛應用于易受真菌污染的食品工業(yè)各領域。

第一章微生物制藥學概述關于食品添加劑的報道1.都市快報2012年2月7日報道：“砂糖的毒性真相”---糖對人體的危害與煙酒相當。引自《Nature》發(fā)表文章。2.都市快報2012年2月11日報道：紅牛功能飲料含6種添加劑，3種未獲批，苯甲酸鈉和咖啡因反應生成國家一類精神藥品安納咖（又稱苯甲酸鈉咖啡因）第一章微生物制藥學概述2、醫(yī)藥工業(yè)

（1）抗生素：如青霉素、制霉素、井岡霉素等抗細菌、真菌、原蟲、腫瘤病毒等抗生素。（2）各種氨基酸：如r－酪氨酸有治療腦震蕩作用，精氨酸增強肝功能。

（3）維生素：如抗壞血酸（維生素C），抗壞血??；B胡蘿卜素，維生素A元（前體），維生素A－抗干眼病維生素的前體（4）甾體激素：如可的松、氫化可的松（調(diào)節(jié)糖代謝，又有消炎功用）。第一章微生物制藥學概述（5）核苷酸：如肌苷：治療心臟病、白血病、血小板下降、肝病等。（6）多糖類：如右旋糖酐葡聚糖（代血漿）。在食品工業(yè)上用作增稠劑，聚合氨基酸作人造皮膚。第一章微生物制藥學概述第一章微生物制藥學概述3、化工原料

（1）醇及溶劑：如乙醇（醫(yī)用、食用、工業(yè)溶劑；甘油（丙三醇）、丙酮、丁醇等。

（2）有機酸：如乳酸、酒石酸、檸檬酸、醋酸、衣康酸（用在塑料工業(yè)上），蘋果酸、葡萄糖酸等。

（3）多糖：如右旋糖酐、黃原膠（可用于油田三次采油），茁霉多糖。（4）酶制劑：如蛋白酶（洗滌劑）、日用化工、脂肪酶。第一章微生物制藥學概述4、農(nóng)業(yè)

（1）生物農(nóng)藥：如春雷霉素、多氧霉素、井岡霉素、依維霉素、鏈霉素等醫(yī)用抗生素也可防治植物病蟲害，蘇云金桿菌，赤霉素等。

（2）微生物除草劑：如環(huán)己酰胺、雙丙磷A、谷氨酰胺合成酶等。

12-16C的烷烴可被微生物利用生產(chǎn)單細胞蛋白（SCP，SingleCellProtein）石油代糧發(fā)酵

5、石油發(fā)酵

第一章微生物制藥學概述6、污水處理（指生化處理）

生物需氧量BOD、化學需氧量COD（代表污水的清潔程度），污水排放的國際標準是BOD<60mg/l，COD<100mg/l。（1）沼氣發(fā)酵：有機廢棄物嫌氣發(fā)酵產(chǎn)物－甲烷。（2）乙醇發(fā)酵：摻入汽油制含醇汽油－汽車燃料，解決燃料不足。（3）纖維水解利用：自然界存在許多未開發(fā)利用的纖維素。

（4）生物柴油—微藻培養(yǎng)7、能源開發(fā)

第一章微生物制藥學概述八、工業(yè)微生物的特點

1、微生物生長快、周期短，可以在短時間得到大量產(chǎn)品。2、生產(chǎn)條件要求不苛刻，反應條件溫和，設備要求低，不需用到有毒溶劑。3、易獲得新菌種，基因工程和細胞工程還可構建自然界不存在的新菌種。

4、原料來源豐富、價廉易得，主要是一些可再生的農(nóng)副原料或某些工業(yè)廢料5、產(chǎn)品多種多樣，可生產(chǎn)結構復雜，無法用其它方法生產(chǎn)的貴重藥物、生理活性物質(zhì)、特殊功能物質(zhì)等。第一章微生物制藥學概述《微生物制藥學》課程簡介

課程性質(zhì)—專業(yè)學位課學習方法授課計劃(課程內(nèi)容)課程考核答疑地點:東配樓223室教師聯(lián)系方式：短號：668191第一章微生物制藥學概述課程建設情況●《微生物制藥學》是國家特色專業(yè)---制藥工程專業(yè)一門重要的專業(yè)必修課●校級精品課程●課程網(wǎng)站及網(wǎng)絡課程建設相關網(wǎng)址鏈接:浙工大主頁→→精品課程→→微生物制藥學（任課教師：王普）→用戶名→密碼→進入第一