中國肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南要點(diǎn)解讀

中國肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南要點(diǎn)解讀肺血栓栓塞癥(PTE)與深靜脈血栓形成(DVT)合稱為靜脈血栓栓塞癥(VTE)，兩者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同階段的兩種表現(xiàn)形式。肺血栓栓塞后，血栓機(jī)化、肺血管重構(gòu)致血管狹窄或閉塞，引起肺血管阻力(PVR)增加、肺動脈高壓和右心衰竭，稱為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)。目前我國PTE防治存在諸多不規(guī)范之處，包括影像學(xué)診斷、生物學(xué)標(biāo)記物應(yīng)用、危險(xiǎn)評估、抗栓策略、療程及預(yù)防等。雖然現(xiàn)有歐美指南和國內(nèi)共識對上述問題有所推薦，但肺栓塞防治領(lǐng)域的新研究和新證據(jù)不斷涌現(xiàn)，我國2001年版肺栓塞指南亟待更新、補(bǔ)充和完善。為更好指導(dǎo)相關(guān)專科醫(yī)師的臨床實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作組，結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)指南、循證證據(jù)及臨床現(xiàn)狀，包括特殊患者人群實(shí)踐需要，制訂了2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》，以期進(jìn)一步規(guī)范和提高我國肺栓塞的防治水平。本指南有以下幾個(gè)方面值得重點(diǎn)關(guān)注。

一、首次將歐美指南格式和表述方法與中國臨床實(shí)際相結(jié)合新版指南開篇即明確了其使用對象和目標(biāo)人群，而且將每條推薦意見單獨(dú)列出，以便讀者迅速查閱。推薦意見后標(biāo)記GRADE分級符號，明確區(qū)分推薦意見的方向與強(qiáng)度，并應(yīng)用“建議”或“推薦”字樣，以便讀者進(jìn)一步明確推薦級別。整體格式與表述簡潔明晰，涵蓋主題、標(biāo)題、推薦及說明等，尤其值得稱道的是備注說明文字、解釋推薦理由及證據(jù)來源。

二、提出符合中國醫(yī)師臨床實(shí)踐習(xí)慣的診斷四步曲

1、疑診：提出了符合中國醫(yī)師臨床實(shí)踐習(xí)慣的診斷流程，包括疑診、確診、求因及危險(xiǎn)分層四步曲。推薦基于臨床經(jīng)驗(yàn)或應(yīng)用臨床可能性評分（簡化Wells和修訂Geneva評分）對急性PTE進(jìn)行疑診的臨床評估，不再跟風(fēng)歐美指南強(qiáng)求基于模型的臨床可能性評估。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，推薦聯(lián)合D-二聚檢測篩查急性PTE。臨床評估低度可能的，如D-二聚體陰性（正常閾值應(yīng)根據(jù)年齡進(jìn)行修正），可基本除外急性PTE；如D-二聚體陽性，建議行確診相關(guān)檢查。臨床評估高度可能的患者，建議直接行確診相關(guān)檢查。

2、診斷：指南對疑診和確診相關(guān)檢查方法分門別類，推薦根據(jù)血流動力學(xué)狀態(tài)選取不同的診斷策略。血流動力學(xué)不穩(wěn)定的PTE疑診患者：如條件允許，建議完善CTPA檢查以明確有無PTE。如無條件或不適合行CTPA檢查，建議行床旁超聲心動圖檢查，如發(fā)現(xiàn)右心室負(fù)荷增加和（或）發(fā)現(xiàn)肺動脈或右心腔內(nèi)血栓證據(jù)，在排除其他疾病可能性后，建議按PTE進(jìn)行治療。建議行下肢CUS，如發(fā)現(xiàn)DVT的證據(jù)，則VTE診斷成立，并可啟動治療，臨床情況穩(wěn)定后行確診相關(guān)檢查。血流動力學(xué)穩(wěn)定的PTE疑診患者：推薦將CTPA作為首選的確診檢查手段；如果存在CTPA檢查禁忌，建議選擇V/Q顯像或MRPA。3、求因：急性PTE應(yīng)積極尋求相關(guān)的危險(xiǎn)因素，尤其是各種可逆性危險(xiǎn)因素（如手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折、急性內(nèi)科疾病等）。不存在可逆誘發(fā)因素的患者，注意探尋潛在血流動力學(xué)不穩(wěn)定疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、抗磷脂綜合征、炎性腸病、腎病綜合征等）。家族性VTE、年齡較輕（＜50歲）且無可逆性誘發(fā)因素的急性PTE，建議行易栓癥篩查。充分評估仍然找不到危險(xiǎn)因素，考慮特發(fā)性VTE。4、危險(xiǎn)分層：危險(xiǎn)分層的主要變量包括：血液動力學(xué)、右心功能、心臟生物標(biāo)記物及肺栓塞面積。其中，血流動力學(xué)狀態(tài)是區(qū)分PTE危險(xiǎn)度的核心變量：血流動力學(xué)不穩(wěn)定者定義為高危PTE，血流動力學(xué)穩(wěn)定者定義為非高危PTE。類同與歐洲相關(guān)指南，血流動力學(xué)穩(wěn)定的急性PTE，建議根據(jù)是否存在右心功能不全和（或）心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高將其區(qū)分為中危和低危。推薦PESI或sPESI評分作為評估病情嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，但不做必須要求。

三、重視DVT的探尋在PTE診斷和臨床處理中的價(jià)值

PTE與DVT具有相同易患因素和發(fā)病土壤，是VTE在不同部位、不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式。多數(shù)情況下PTE繼發(fā)于DVT，約70%PTE患者合并下肢DVT；近端DVT中，50%的患者存在癥狀性或無癥狀性PET。此外，反復(fù)發(fā)生DVT、多次脫落或復(fù)發(fā)亦是形成慢性肺栓塞或復(fù)發(fā)、CTEPH的主要原因。推薦首選D-二聚體和下肢CUS進(jìn)行DVT篩查和確診。

四、強(qiáng)調(diào)求因在PTE臨床處理中的價(jià)值求因?qū)τ诖_定PTE治療策略、抗凝療程及預(yù)防至關(guān)重要。任何導(dǎo)致靜脈血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的遺傳性和獲得性致病因素，均可能導(dǎo)致PTE。推薦對急性PTE患者積極尋找相關(guān)的危險(xiǎn)因素，尤其是某些可逆的危險(xiǎn)因素。不存在可逆誘發(fā)因素的患者，注意探尋潛在血流動力學(xué)不穩(wěn)定疾病。年齡輕（＜50歲）且無可逆誘發(fā)因素的急性PTE患者，建議易栓癥篩查。家族性VTE、沒有確切可逆誘發(fā)因素的急性PTE患者，建議易栓癥篩查。充分評估仍然找不到危險(xiǎn)因素，考慮特發(fā)性VTE。對這部分患者，應(yīng)密切隨訪，特別注意潛在的惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫病、骨髓增殖性疾病等。兒童和青少年，應(yīng)注意尋找潛在的抗磷脂綜合征、炎性腸病、腎病綜合征等。育齡期女性，應(yīng)注意長期口服避孕藥和雌激素藥物相關(guān)病史。

五、DOACs在PTE治療和預(yù)防中的推薦

抗凝治療是肺血栓栓塞防治成敗的基礎(chǔ)。高度可疑的急性PTE，在等待確診時(shí)即應(yīng)開始胃腸外抗凝治療。一旦確診，如果無禁忌，應(yīng)盡早啟動抗凝治療。初始抗凝推薦選用LMWH、UFH、磺達(dá)肝癸鈉或負(fù)荷量利伐沙班、阿哌沙班。DOACs是抗凝治療的“阻擊手”，作用于單一靶點(diǎn)而不依賴于其他蛋白。應(yīng)用方便、起效快、無需特殊監(jiān)測，而且大出血風(fēng)險(xiǎn)較低，不僅有利于急性期治療，而且長期抗凝也有助于提高患者依從性。目前的DOACs主要包括Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑。如果選用利伐沙班或阿哌沙班，初始需給予負(fù)荷劑量；如果選擇達(dá)比加群酯或依度沙班，應(yīng)先給予胃腸外抗凝藥物5~14d。由于目前國內(nèi)尚無DOACs特異性拮抗劑，一旦發(fā)生出血事件，應(yīng)立即停藥，可給予凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿等。接受抗凝治療時(shí)應(yīng)基于患者自身因素、合并癥、并發(fā)癥、治療相關(guān)因素等評估患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

六、明確推薦半量溶栓方案用于APE治療

再灌注治療是挽救高危肺栓塞患者病死率和復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。溶栓時(shí)間窗一般定為14d內(nèi)，但鑒于可能存在血栓的動態(tài)形成過程，溶栓時(shí)間窗不宜作嚴(yán)格限定。溶栓治療的主要風(fēng)險(xiǎn)為致命性出血。但對致命性高危PTE，溶栓治療的絕對禁忌證亦應(yīng)視為相對禁忌證。溶栓藥物及方案建議：rt-PA50mg、尿激酶2萬U/kg或重組鏈激酶150萬U，2h持續(xù)靜脈滴注。無論對于高危還是某些中高危PTE，基于中國人循證證據(jù)，rt-PA可能有更快的溶栓作用，低劑量溶栓(50mgrt-PA)與FDA推薦劑量(100mgrt-PA)相比療效相似，而安全性更好。

急性PTE溶栓后如效果欠佳或中高危急性PTE患者出現(xiàn)臨床惡化，可考慮適當(dāng)追加溶栓藥物劑量或?qū)嵤┭a(bǔ)救性再灌注治療。臨床惡化的標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中發(fā)生低血壓、休克；或尚未進(jìn)展至低血壓、休克，但出現(xiàn)心肺功能惡化，如癥狀加重、生命體征惡化、組織缺氧、嚴(yán)重低氧血癥、心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高等。存在溶栓禁忌，如條件允許，建議介入治療或手術(shù)治療。

七、特殊情況下PTE臨床處理的指導(dǎo)性建議

1、妊娠合并PTE：診斷首選D-二聚體和下肢CUS。單純D-二聚體升高不具有診斷價(jià)值，但陰性可基本除外PTE。一旦超聲發(fā)現(xiàn)DVT，結(jié)合臨床表現(xiàn)即可按照VTE進(jìn)行處理，無需進(jìn)行肺V/Q顯像或CTPA檢查。如若必須放射線檢查，優(yōu)選肺V/Q顯像。初始抗凝首選LMWH。分娩12h前停用LMWH。妊娠期間不建議使用華法林?；沁_(dá)肝癸鈉、DOACs在妊娠合并PTE的治療中缺乏相關(guān)證據(jù)。抗凝療程至少3個(gè)月。鑒于出血風(fēng)險(xiǎn)和對胎兒的影響，妊娠合并PTE溶栓應(yīng)極其慎重，僅限于危及生命的高危PTE。

2、惡性腫瘤合并PTE：惡性腫瘤并發(fā)PTE風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，與其部位、類型、分期及治療方案等因素密切相關(guān)。而且，惡性腫瘤原發(fā)病可掩蓋PTE癥狀，容易漏診和誤診。惡性腫瘤患者D-二聚體可顯著升高，但其仍具重要的陰性預(yù)測價(jià)值。如果在臨床上出現(xiàn)用原發(fā)病不能解釋的臨床表現(xiàn)應(yīng)進(jìn)一步排查。偶發(fā)PTE應(yīng)用與癥狀性PTE相同的處理策略。急性期抗凝首選LMWH，不推薦華法令，磺達(dá)肝癸鈉和DOACs證據(jù)仍十分有限。LMWH抗凝3-6個(gè)月后，是否需要繼續(xù)抗凝治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，綜合考慮惡性腫瘤治療的效果、VTE復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期生存時(shí)間和患者意愿，動態(tài)評估延展期抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

3、PTE合并活動性出血：活動性出血是抗凝治療的禁忌。對于PTE合并大出血、臨床相關(guān)非大出血首先應(yīng)停止抗凝治療，針對出血原因進(jìn)行相關(guān)治療，為重啟抗凝創(chuàng)造條件。小出血對于全身影響較小，如能通過局部治療起到止血作用，可暫時(shí)不停用抗凝治療；如局部處理無效，應(yīng)權(quán)衡對全身的影響、抗凝治療的必要性，制定治療方案。有效控制活動性出血的同時(shí)，應(yīng)平衡相關(guān)治療措施的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，尋找重啟抗凝的合適時(shí)機(jī)。

4、圍手術(shù)期PTE：圍手術(shù)期急顯著增加性PTE風(fēng)險(xiǎn)。如血流動力學(xué)不穩(wěn)定，盡量選擇床旁超聲檢查；病情平穩(wěn)后積極行確診相關(guān)檢查。高度VTE風(fēng)險(xiǎn)且無大出血風(fēng)險(xiǎn)者考慮橋接抗凝；低度VTE風(fēng)險(xiǎn)者不應(yīng)橋接抗凝；中度VTE風(fēng)險(xiǎn)需根據(jù)出血和血栓栓塞進(jìn)行個(gè)體化考量。如使用華法林、VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、無大出血風(fēng)險(xiǎn)，建議術(shù)前停用華法林5d并橋接抗凝。如使用UFH，建議術(shù)前4-6h停用。如使用LMWH，建議術(shù)前24h停用，術(shù)后24h重啟；如出血風(fēng)險(xiǎn)高，建議術(shù)后48~72h重啟。如使用DOACs，術(shù)前暫時(shí)中斷治療，不建議橋接治療，應(yīng)根據(jù)腎功能、藥物半衰期、出血風(fēng)險(xiǎn)決定停用及重啟。圍手術(shù)期并發(fā)高危急性PTE，若發(fā)生術(shù)后1周以內(nèi)，不建議溶栓治療，推薦介入治療；若發(fā)生術(shù)后1周以上或出血風(fēng)險(xiǎn)較低，可考慮溶栓。

5、PTE合并右心血栓：既可由DVT脫落而來，也可原位血栓形成。右心血栓通常缺乏典型癥狀和體征，首選超聲心動圖評估，同時(shí)注意鑒別非血栓性疾病或心臟腫瘤?？鼓煶讨辽?個(gè)月。體積較大的右心新鮮血栓，建議UFH抗凝治療，如出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定，建議行溶栓治療。條件允許，建議外科取栓治療，外科手術(shù)適應(yīng)癥包括：體積較大的A型血栓；體積較大的C型血栓，并具有潛在堵塞右心房或右心室流出道的風(fēng)險(xiǎn)；騎跨于卵圓孔的右心血栓等。

6、血小板減少合并PTE：積極篩查血小板減少的病因。若有肝素接觸史，4Ts評分是評估HIT臨床可能性的有效工具。4Ts評分為低度可能性，尋找其他原因；中高度可能性，推薦檢測HIT抗體。HIT混合抗體或IgG抗體陰性，可除外HIT；IgG特異性抗體陽性可確診HIT。若診斷HIT需立即停用UFH或LMWH，更換為阿加曲班、比伐盧定或磺達(dá)肝癸鈉。血小板恢復(fù)正常后可啟用小劑量華法林。HIT不伴血栓形成，建議抗凝療程至少4周；HIT伴血栓形成，建議抗凝治療至少3個(gè)月。

八、強(qiáng)調(diào)預(yù)防的重要性，特別是對血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)并存的患者

VTE是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因，已經(jīng)成為醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴(yán)峻問題。研究顯示，無論是外科手術(shù)還是內(nèi)科住院患者，40%-60%的患者存在VTE風(fēng)險(xiǎn)。早期識別高?；颊撸皶r(shí)有效預(yù)防，可以明顯降低院內(nèi)VTE的發(fā)生率和死亡率。

1、VTE風(fēng)險(xiǎn)評估：（1）外科手術(shù)患者：準(zhǔn)確評估外科手術(shù)患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并給予恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施可以降低VTE發(fā)生率及相關(guān)的病死率。國際指南推薦Caprini風(fēng)險(xiǎn)評估模型用于外科手術(shù)患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評估。國內(nèi)研究顯示該模型同樣適用于國人。（2）內(nèi)科住院患者：主要有2種評估方法，Padua評分模型（總分≥4分為VTE高危患者）。另外，對于年齡≥40歲，臥床＞3d同時(shí)合并DVT危險(xiǎn)因素者，則認(rèn)為是VTE高?；颊?。

2、出血風(fēng)險(xiǎn)評估：評估內(nèi)容應(yīng)包括：(l)患者因素：年齡≥75歲；凝血功能障礙；血小板＜50x109個(gè)/L等。(2)基礎(chǔ)疾病：活動性出血；既往顱內(nèi)出血史或其他大出血史；未控制的高血壓（SBP＞180mmHg或DBP＞110mmHg）；嚴(yán)重顱腦或脊髓疾病；糖尿病；惡性腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能衰竭。(3)合并用藥：正在使