臨床月經(jīng)性偏頭痛流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制及藥物治療

臨床月經(jīng)性偏頭痛流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制及藥物治療

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛之一，女性的患病率為男性4～8倍，其中60%

的病人頭痛發(fā)作與月經(jīng)周期密切相關(guān)，因而稱之為月經(jīng)性偏頭痛。目前根據(jù)2013年ICHD-3(beta)

診斷月經(jīng)性偏頭痛分為單純性月經(jīng)性偏頭痛

(PMM)

及月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛

(MRM)。月經(jīng)性偏頭痛一般不伴有先兆癥狀，其較非月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作程度更劇烈，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，導(dǎo)致其對(duì)藥物治療常不敏感。且有研究表明，月經(jīng)性偏頭痛的疼痛程度、致殘水平及疼痛發(fā)作時(shí)長(zhǎng)在月經(jīng)周期第1～2天最嚴(yán)重。發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，發(fā)現(xiàn)存在雌激素撤退機(jī)制及前列腺素釋放機(jī)制，且在雌激素撤退機(jī)制理論背景下發(fā)現(xiàn)雌激素撤退使得5-羥色胺水平降低，因此引發(fā)并加劇了偏頭痛。目前針對(duì)月經(jīng)性偏頭痛治療藥物分類有曲普坦類（5-

羥色胺受體激動(dòng)劑）、激素類及前列腺素合成抑制劑。綜上所述，不斷深入探索月經(jīng)性偏頭痛發(fā)病機(jī)制及采取規(guī)范有效的措施預(yù)防和治療，對(duì)解除病人的痛苦、提高生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

流行病學(xué)在偏頭痛病人群體中，單純性月經(jīng)性偏頭痛的患病率為0.85～14.1%，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛的患病率為3%～71.4%，月經(jīng)性偏頭痛的患病率為3.85%～78.6%。大于20%的女性偏頭痛發(fā)生在30～34歲，此時(shí)段是育齡女性偏頭痛發(fā)生的峰值期。在我國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)偏頭痛患病率約為9.3%，但目前尚未有我國(guó)范圍內(nèi)的月經(jīng)性偏頭痛流行病學(xué)研究。

診斷月經(jīng)性偏頭痛作為無先兆性偏頭痛的一個(gè)亞型，根據(jù)2013年ICHD-3(beta)診斷附錄將其分為2個(gè)類型：?jiǎn)渭冃栽陆?jīng)性偏頭痛(PMM)、月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛(MRM)。按照慣例，月經(jīng)第1天記作+1d，前1天記作-1d。其中，月經(jīng)是指子宮內(nèi)膜的規(guī)律性出血，可以是正常的月經(jīng)周期所致，也可以是口服復(fù)方激素類避孕藥及周期性的激素替代療法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。當(dāng)病人的PMM/MRM與外源性雌激素撤退相關(guān)時(shí)，可以診斷PMM/MRM或雌激素撤退性頭痛。（一）單純性月經(jīng)性偏頭痛(PMM)單純性月經(jīng)性偏頭痛具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：發(fā)生在月經(jīng)來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)前2d到月經(jīng)發(fā)生后3d；連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2個(gè)周期頭痛發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間沒有偏頭痛發(fā)作。

（二）月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛(MRM)月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:發(fā)生在有月經(jīng)來潮的女性；符合無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)前2d到月經(jīng)發(fā)生后3d；連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2次發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間也有偏頭痛的發(fā)作。

發(fā)病機(jī)制

月經(jīng)周期的產(chǎn)生是下丘腦、垂體、卵巢、子宮內(nèi)膜相關(guān)協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。月經(jīng)性偏頭痛最主要的誘發(fā)因素被認(rèn)為是雌激素撤退效應(yīng)，而雌激素水平的改變也會(huì)影響偏頭痛的發(fā)病，例如懷孕期間雌激素水平上升、口服避孕藥及更年期激素替代療法可減少偏頭痛發(fā)作，而更年期雌激素水平下降可增加偏頭痛發(fā)作。雌激素撤退機(jī)制并非月經(jīng)性偏頭痛的唯一發(fā)病機(jī)制，目前研究發(fā)現(xiàn)可能存在前列腺素釋放機(jī)制。（一）雌激素機(jī)制雌激素在經(jīng)期呈周期性變化，在月經(jīng)第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1～2天，黃體開始分泌雌激素使血循環(huán)中雌激素又逐漸上升。雌激素水平在每月的周期波動(dòng)兩次，一次在排卵期左右，一次在黃體后期。在這兩個(gè)階段，雌激素的水平到達(dá)峰值，然后急劇下降。雌激素可作用于中樞5-羥色胺能和阿片肽能神經(jīng)元，調(diào)控神經(jīng)元活性和受體密度。例如，雌激素可使得5-羥色胺受體敏感性增加，雌激素撤退則使得5-羥色胺水平降低，且5-羥色胺水平降低可直接引發(fā)并加劇偏頭痛發(fā)作。根據(jù)此理論，臨床中應(yīng)用曲普坦類（5-羥色胺受體激動(dòng)劑）防治月經(jīng)性偏頭痛。在女性生育年齡其偏頭痛患病率較高，其妊娠期偏頭痛緩解，分娩后多又恢復(fù)到以前的狀態(tài)，這說明激素水平波動(dòng)與月經(jīng)性偏頭痛具有因果關(guān)系。在月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作時(shí)病人外周血中其前列腺素水平升高，且前列腺素抑制劑可以防止月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作。前列腺素在月經(jīng)前期產(chǎn)生與激素撤退有關(guān)。血中黃體酮降低可對(duì)環(huán)氧合酶-2(COX-2)產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用，促使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生COX-2，隨著子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞合成前列腺素，然后釋放入循環(huán)系統(tǒng)，理論上誘發(fā)了月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)作。

此外，黃體酮水平降低可能導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的前列腺素合成上升，最終導(dǎo)致三叉神經(jīng)感覺傳入神經(jīng)敏化，降低了其激活閾值。

藥物治療月經(jīng)性偏頭痛的藥物治療分為急性期治療及預(yù)防性治療。當(dāng)急性期治療方法無法緩解其發(fā)作時(shí)，就要啟動(dòng)應(yīng)用預(yù)防性治療。急性期治療用藥包括曲普坦類、前列腺素合成抑制劑（如甲芬那酸）、聯(lián)合治療（對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林及咖啡因聯(lián)合用藥，或舒馬曲坦及萘普生聯(lián)合用藥）。預(yù)防性治療包括短療程經(jīng)前預(yù)防性治療及連續(xù)激素治療。其中前者因在經(jīng)前期短時(shí)間給藥治療較后者連續(xù)長(zhǎng)時(shí)程給藥方式有優(yōu)勢(shì)?！钡牵瑧?yīng)用短療程經(jīng)前預(yù)防性治療需要病人具有規(guī)律、可預(yù)測(cè)的月經(jīng)周期。當(dāng)短療程經(jīng)前預(yù)防性治療無效時(shí)或病人不具有規(guī)律月經(jīng)周期時(shí)，啟動(dòng)連續(xù)激素治療方案。

（一）急性期治療目前，所有被批準(zhǔn)用于偏頭痛急性期的治療藥物均可用于月經(jīng)性偏頭痛急性期治療，具體的月經(jīng)性偏頭痛急性期治療用藥及相關(guān)服用劑量。（二）預(yù)防性治療1.短療程經(jīng)前預(yù)防性治療

（1）非甾體抗炎藥NSAID類藥物對(duì)于具有痛經(jīng)及前列腺素觸發(fā)的月經(jīng)性偏頭痛具有療效。有胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)避免NSAID類藥物，當(dāng)使用此類藥物時(shí)應(yīng)注意給予胃十二指腸保護(hù)性處方藥物。還有一些女性會(huì)出現(xiàn)高血壓病，考慮為體液潴留或水腫導(dǎo)致，停止應(yīng)用此類藥物后可緩解。曲普坦類根據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)(AAN)及美國(guó)頭痛協(xié)會(huì)(AHS)2012年公布的藥物預(yù)防性治療成人偏頭痛的循證醫(yī)學(xué)指南，羅曲坦被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥，推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經(jīng)前2天開始服用，第1天為負(fù)荷量，每日2次，每次5mg，第2～6天，每日2次，每次2.5mg，治療后偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)未見增加。那拉曲坦和佐米曲坦也被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥。其中，那拉曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期6天，從月經(jīng)前3天開始服用，每日兩次，每次1mg，治療后可能出現(xiàn)偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)增加。佐米曲坦推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經(jīng)前2天開始服用，每日2次或3次，每次2.5mg，治療后偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)未評(píng)估。病人服用曲普坦類藥物有較好的耐受性，其使用曲普坦類短療程經(jīng)前預(yù)防性治療產(chǎn)生的相關(guān)不良事件與其急性期治療試驗(yàn)產(chǎn)生的不良事件相似。雌二醇雌二醇(Estradiol)被推薦為月經(jīng)性偏頭痛短療程預(yù)防性治療用藥，推薦的服藥劑量為：治療周期7天，從月經(jīng)前2至5天開始服用，每日1次，每次1.5mg。本藥物可以維持黃體期雌二醇水平，防止在黃體后期雌激素自然下降導(dǎo)致的雌激素撤退性偏頭痛。使用本治療策略的女性可以維持正常的月經(jīng)來潮，且對(duì)隨后排卵期黃體酮提供子宮內(nèi)膜保護(hù)具有重要意義。病人服用雌二醇具有較好的耐受性，但是可能導(dǎo)致治療后偏頭痛的發(fā)生增加。臨床經(jīng)驗(yàn)提示若治療持續(xù)到月經(jīng)周期第7天，可能會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不規(guī)律。連續(xù)激素治療

連續(xù)激素治療的目的是抑制卵巢活性，維持穩(wěn)定的激素環(huán)境。避孕藥對(duì)于需要使用避孕藥的月經(jīng)性偏頭痛女性，避孕藥策略對(duì)于偏頭痛是獲益的。對(duì)于無先兆性偏頭痛，復(fù)方激素類避孕藥還具有其他獲益，包括減低子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。在黃體后期雌激素撤退會(huì)誘發(fā)偏頭痛發(fā)生，但是補(bǔ)充雌激素可以防止偏頭痛。在黃體后期，可以口服10mcg乙炔雌二醇、0.9mg雌激素，外用100mg雌二醇貼片，或外用2g雌二醇凝膠。病人使用復(fù)方激素類避孕藥對(duì)于子宮內(nèi)膜具有保護(hù)作用。

這種治療策略具有良好的耐受性，連續(xù)服用復(fù)方激素類避孕藥導(dǎo)致計(jì)劃外出血在治療早期十分常見，但是隨著時(shí)間的推移其計(jì)劃外出血將消失。告知病人停止出血的方法（例如若出血持續(xù)≥3天則停用復(fù)方激素類避孕藥3天）將增加病人持續(xù)使用本治療策略的可能性。

在10～12月連續(xù)使用后，80%～100%女性會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)。復(fù)方激素類避孕藥可導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。因此，應(yīng)用復(fù)方激素類避孕藥為避孕目的的女性需要評(píng)估其心腦血管風(fēng)險(xiǎn)。

無先兆性偏頭痛并不是缺血性中風(fēng)的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于無先兆性偏頭痛，