腫瘤過度診斷的現(xiàn)狀、原因及對策

腫瘤過度診斷的現(xiàn)狀、原因及對策當前國際腫瘤學界同行對“過度診斷”的關(guān)注和討論在增加，業(yè)內(nèi)最具影響力的NEnglJMed（2016年連發(fā)多篇）和BMJ（2014年以來已達18篇）對此進行了深度的研究和探討。我國同樣存在對腫瘤的過度診斷，矛盾甚至可能更為突出，應(yīng)該正視并予以解決。過度診斷是醫(yī)學發(fā)展過程中難以避免的認知缺陷，對其既不要大驚小怪，也不能聽之任之，對過度診斷的重視和研究，必將推動腫瘤診療事業(yè)的進步。1國內(nèi)外醫(yī)學界對診斷過度的關(guān)注在PubMed上對“overdiagnosis”進行檢索：標題[Title]中包含“overdiagnosis”的文獻275篇（2016年11月22日）；不限條件[AllFields]包含“overdiagnosis”的文獻9152篇（2016年11月24日）。兩者隨年份上升的趨勢是一致的，表明國際醫(yī)學界對“過度診斷”問題的關(guān)注程度趨勢是逐年增加的（2016年的數(shù)據(jù)尚不完全）。在維普期刊網(wǎng)上檢索，[題名或關(guān)鍵詞]包含“過度診斷”的文獻有213篇，在中華醫(yī)學會和中國醫(yī)師協(xié)會期刊庫上檢索，[題名或關(guān)鍵詞]包含“過度診斷”的文獻有43篇，兩者相結(jié)合并手工去除重復(fù)文獻39篇，不符“過度診斷”內(nèi)容文獻（過度換氣的診斷、過度訓練的診斷等等）105篇，得到討論“過度診斷”的中文文獻共計112篇。將中英文研究報告的年份分布相比較，分析如下：（1）對“過度診斷”關(guān)注度在年份分布趨勢上，大體是上升的，中文文獻與外文文獻基本一致。（2）外文文獻對“過度診斷”的關(guān)注有增無減的趨熱勢頭明顯。中文文獻似乎在2012年以后有下降，且勢頭不如外文文獻。（3）中文文獻關(guān)注“過度診斷”最早出現(xiàn)的年份（1994年）明顯晚于英文文獻（1948年、1973年）。（4）中文文獻關(guān)注“過度診斷”的討論（文獻）在數(shù)量上與英文文獻有較大的差距，雖然存在發(fā)表偏倚，但仍有參考意義。2對過度診斷的認識歷程臨床醫(yī)生向來擔心疾病發(fā)現(xiàn)晚了，會給臨床治療造成被動，往往沒有考慮過早或過多地診斷出某種疾病是否恰當。隨著科學的發(fā)展，對醫(yī)療技術(shù)本身正確性的評估提到了日程，醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdisease）開始進入人們的視界。這種在診治或預(yù)防疾病過程中發(fā)生，歸因于醫(yī)護人員言行、措施不當而造成不利于患者身心健康的問題，確實客觀存在，不容忽視。醫(yī)源性疾病可大致分為診斷性和治療性兩大類。在診斷性醫(yī)源性疾病中，“過度診斷”慢慢引起人們的重視。Rogers等[1]認為，過度診斷是指患者并未從診斷中獲益，因為該診斷的“疾病”對那個個體來說是“無害”的。通常發(fā)生在腫瘤篩查，慢性腎病、糖尿病和一些精神疾病包括抑郁癥和多動癥等。3腫瘤診斷過度的現(xiàn)狀過度診斷多發(fā)生在各種高發(fā)病率和高負擔率的疾?。ㄈ缒[瘤等），這些病種被醫(yī)生和患者高度關(guān)注，雙方都竭盡全力、想方設(shè)法盡可能早地篩查出這些疾病，以期望獲得滿意的患病個體長期生存時間。常見的篩查包括：乳腺攝影術(shù)篩查乳腺癌、超聲篩查甲狀腺癌、廣泛篩查皮膚黑色素瘤、低劑量CT篩查肺癌、血清檢測PSA篩查前列腺癌等。醫(yī)患雙方大多沒有注意到腫瘤發(fā)展的異質(zhì)性（heterogeneityofcancerprogression）[2]，而了解腫瘤的異質(zhì)性將有助于我們認清過度診斷發(fā)生的組織學基礎(chǔ)。清晰地認識此概念，重點在于（惡性）腫瘤中一部分（比例因病種不同而變化）并不對患病個體乃至群體的健康構(gòu)成“現(xiàn)實的”威脅[3]。3.1乳腺癌作為一個發(fā)病率“飆升”的惡性腫瘤，曾被歸因于發(fā)達國家或地區(qū)的高經(jīng)濟水平、飲食結(jié)構(gòu)與生活習慣?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，其中一部分“功勞”應(yīng)屬于鉬靶篩查的廣泛使用。加速這一篩查手段普及的重要推手是關(guān)于早晚期乳腺癌5年生存率的巨大差異[4]（98%vs.26%）和?？漆t(yī)生不遺余力的游說。然而新近的歐洲三項的調(diào)查報道發(fā)現(xiàn)，那個巨大差異可能是一個誤會，乳房的X線檢查對改善生存率作用有限，甚至根本沒有影響[5]。Berry[6]、Welch等[5]將美國1975年~2005年（2010年）乳腺癌的人群（女性）發(fā)病率和病死率做了一個趨勢圖，新篩查方法的引入，繼發(fā)了陡然升高的發(fā)病率，而與之相對則是持續(xù)數(shù)十年穩(wěn)定的病死率（有輕微的下降，但與上升的發(fā)病率差異巨大），傳遞的信息讓人一目了然。3.2前列腺癌惰性生長型惡性腫瘤表現(xiàn)為緩慢生長或者不生長，罕見轉(zhuǎn)移，對人的身體不構(gòu)成危害，安靜地隱匿在人體內(nèi)，伴隨宿主度過一生。此種現(xiàn)象在很早以前就被一些病理解剖學家在進行尸檢前列腺時發(fā)現(xiàn)，文獻報道[7]，50多歲的男性高達55%，70多歲的男性高達64%在尸檢時發(fā)現(xiàn)了侵襲性前列腺癌（見圖7，2016年）[8]，而用篩查方法檢出的只有5%～10%。關(guān)于前列腺癌的發(fā)病率的29個研究分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病率為：年齡<30歲的男性約為5%（95%CI:3%～8%），年齡>79歲的約為59%（95%CI:48%～71%）[9]。依照鏡下病理分析的常識，此數(shù)據(jù)只可能被低估。始于1990年的用前列腺特異性抗原（PSA）檢測發(fā)現(xiàn)早期前列腺癌的方法讓這種腫瘤的發(fā)生率與病死率產(chǎn)生巨大的變化[10]。2007年，Bangma等[11]系統(tǒng)分析了前列腺癌篩查的結(jié)果，認為基于PSA的檢測存在過度診斷，并指出隨后發(fā)生的過度治療抵消了部分患者因篩查而取得的收益。歐洲和美國分別進行了兩項大型的隨機試驗（2009年），結(jié)論是PSA不僅不能降低前列腺癌病死率，反而增加了13%。2012年，美國預(yù)防服務(wù)工作組（theUSPreventiveServicesTaskForce，USPSTF）提出，不建議進行PSA篩查。另外一個Meta分析的研究表明：前列腺癌的過度診斷與過度治療最高可能達67%[12]。3.3甲狀腺癌惰性生長的、無癥狀的惡性腫瘤構(gòu)成了腫瘤的“蓄水池”。普通人群中的“隱匿性甲狀腺癌”就是一個數(shù)量龐大的“蓄水池”。Harach等[13]在1985年的尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，組織學可證實的微小的甲狀腺乳頭狀癌的檢出率極高（36%~100%）。過去的30年中，因超聲篩查的因素，甲狀腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈大幅增高的趨勢，已然成為人群中發(fā)病率增加“最快”的惡性實體腫瘤。例如，2003年~2007年，高達90%的韓國女性甲狀腺癌即屬誤診。WHO的國際癌癥研究機構(gòu)和我國的一些專家[14]都認為，過去幾十年來，多個高收入國家的甲狀腺癌發(fā)病率升高的原因很大程度上源于“過度診斷”。甲狀腺癌高發(fā)“海嘯”（Tsunami）地區(qū)的韓國，有兩個事實：（1）甲狀腺癌的死亡率一直沒有增加(0.5/10萬)，死亡病例保持在300例/年～400例/年；（2）手術(shù)切除的甲狀腺微小癌的數(shù)量越來越多，直徑<1.0cm占56%，直徑<0.5cm占25%。有人預(yù)計韓國至少有1/3成人存在隱匿型甲狀腺癌，他們都沒有任何臨床癥狀[15]。3.4卵巢癌1981年進入臨床應(yīng)用的CA-125檢測[16]讓卵巢癌的“早期診斷”盛行，但美國一項78216例大樣本研究[17]證實了這種篩查有害無益：對改善死亡率并無作用，而接受篩查的假陽性個體在隨后的“治療”中發(fā)生了明顯的并發(fā)癥。3.5肺癌梅奧（Mayo）醫(yī)學中心[18]隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial,RCT）肺癌篩查試驗表明，X線及痰檢查的篩查肺癌對死亡率無影響，隨訪近乎30年后仍如此，并有強烈證據(jù)（strongevidence）指出了過度診斷的存在。目前盛行的低劑量CT（low-dosehelicalCT，LDCT）篩查早期肺癌的行動在中國存在已經(jīng)有不短的時間了，其戰(zhàn)果“頗豐”。很多臨床試驗提示，針對高風險人群進行此項篩查，可降低約20%的病死率[19]，但其最大的危害卻是過度診斷的發(fā)生[20]。因此，歐洲影像學會和呼吸學會推薦，采用容積測定法評估腫瘤生長速度降低假陽性率；此外，結(jié)合一些有用的腫瘤生化指標檢查，或許能夠提高LDCT篩查肺癌的準確度。4腫瘤診斷過度的原因衛(wèi)生學中“三級預(yù)防”的概念已經(jīng)深入人心，腫瘤的“三早”（早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療）是專家們多年來倡導的防治策略。但是，腫瘤的早期診斷是否一定有益于患者（生存期延長和更好預(yù)后），答案未必是肯定的。那些達不到有益于患者的“早期診斷”就失去了原有的意義，即可歸入“過度診斷”的范疇。4.1診斷技術(shù)的進展近年來，各種新的診斷方法不斷涌現(xiàn)，其中一些看起來十分先進成熟，如上文所述的PSA檢測、高分辨率超聲、LDCT和CA-125檢測等。如在沒有獲得大樣本和足夠長時間的RCT結(jié)果以前積極推廣，就可能具有巨大的潛在風險，即或權(quán)威機構(gòu)的推薦也未必可靠。美國NIH的監(jiān)測和流行病學統(tǒng)計資料表明，造成前列腺癌病例劇增的主要原因是1986年美國FDA批準的前列腺癌PSA檢測進入臨床，這項篩查技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及對其結(jié)果的過度解讀，導致前列腺癌“發(fā)病率”快速上升。4.2健康體檢為了解受檢者的健康狀況、早期發(fā)現(xiàn)疾病線索和健康隱患，針對未病、初病或?qū)⒉〉慕】祷騺喗】等巳旱捏w檢，稱為健康體檢。其目的實質(zhì)為篩查（檢）并早期發(fā)現(xiàn)那些處于臨床前期或臨床初期的可疑患者，以進行早診、早治，以提高治愈率或延緩疾病的發(fā)展進程，改善預(yù)后。4.2.1社會和個人對健康的重視：隨醫(yī)學模式的改變，醫(yī)生的健康服務(wù)意識的提高，群眾中醫(yī)學科普知識的推廣，有了一定經(jīng)濟基礎(chǔ)的老百姓愈發(fā)重視個人的健康問題，其中一個重要方式就是依托單位、公司，甚至個人出資進行每年例行的健康體檢。4.2.2商業(yè)運作方式的介入：近年來，涌現(xiàn)了一批商業(yè)化的體檢機構(gòu)，這些機構(gòu)大多采用醫(yī)院的檢查手段和診斷標準對普通人群進行實質(zhì)為篩查的“健康體檢”。除了對統(tǒng)計學或流行病學熟悉的醫(yī)生，鮮有人注意到這種用于醫(yī)院的診斷方法，對低發(fā)病率的普通人群可能存在極高的誤診率，整體篩查的經(jīng)濟性極低。商業(yè)體檢機構(gòu)出于商業(yè)利益，會有意無意地忽視這一點。4.2.3醫(yī)生的追求：雖然一級預(yù)防極為重要，但因其主要屬于公共衛(wèi)生領(lǐng)域，臨床醫(yī)生參與不多。二級預(yù)防是醫(yī)生的“地盤”，提高腫瘤患者5年（或更久）生存率是醫(yī)生或醫(yī)院孜孜不倦地追求的目標。他們將早期診斷的理念極力發(fā)揚，并告誡每一個患者：晚期疾?。ㄓ绕涫菒盒阅[瘤）給醫(yī)生留下的平臺不大，束縛了醫(yī)生發(fā)揮作用的手腳，不理想的預(yù)后大都歸咎于對疾病的診斷不及時。4.2.4中國元素：在對我國患者腫瘤的過度診斷中，還有中國特有的醫(yī)療環(huán)境因素：（1）為自身安全而做出的選擇：近年來，醫(yī)患矛盾尖銳，“傷醫(yī)”事件[21]不絕于耳。尤其是對腫瘤的漏診或延誤診斷產(chǎn)生的后果，可能會被無限放大，使醫(yī)院和醫(yī)生無法承受。醫(yī)生為規(guī)避風險采取的安全策略表現(xiàn)在診斷上，即盡可能提高靈敏度，其代價便是犧牲了準確度。隨之而來的是兩個不利的后果：一是較高的假陽性率，其實就是誤診率；二是篩查出來了大量并不對患者有生之年產(chǎn)生危害的疾病。后續(xù)的措施——過度治療也就自然而然地發(fā)生了。（2）為提高經(jīng)濟效益而做出的選擇：與遍地的體檢中心一樣，不少醫(yī)院為經(jīng)濟效益爭奪、“開發(fā)”病源，竭盡全力地提高檢查方法的靈敏度。（3）特定的社情下做出的選擇：即使是面對沒有必然危害結(jié)果可能發(fā)生的、過度診斷的疾病，患者家屬也因道德綁架，不得不做出積極督促患者治療的態(tài)度，以迎合社會所謂的孝道和人倫。5過度診斷的危害盡管目前醫(yī)學同行們還沒有對過度診斷的定義達成一致意見，但其含義逐漸趨同。有的專家認為：過度診斷一般是指確患有某種疾病但無癥狀而被診斷出來，此疾病在該患者的有生之年不會構(gòu)成健康威脅，更不會致死[22]。還有的作者認為，腫瘤的過度診斷是指經(jīng)篩查而發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤，在患者的余生中永遠不會在臨床上出現(xiàn)癥狀[23]。5.1對患者個體的傷害有資料表明，過度診斷雖然的確最終有可能被識別出來，但就被過度診斷的個體來說，承受了巨大的精神壓力（“絕癥”）和肉體上的“真實”傷害，這些傷害包括：與其緊密相關(guān)的過度醫(yī)療行為和緊隨其后的過度治療帶來的副作用[24]，以及個體“患病”后放棄的正常的工作和社會生活等一系列邊際效應(yīng)造成的高昂成本。5.2對社會醫(yī)療體系的傷害個體的醫(yī)療公平源自社會醫(yī)療體系的公平，在西方復(fù)雜的醫(yī)療保險體系中，過度診斷會導致社會醫(yī)療資源的有效利用發(fā)生偏移[25]。對于像中國這樣的發(fā)展中國家，醫(yī)療資源相對緊張、短缺，過度診斷常常使用了新的檢測手段和昂貴的治療技術(shù)，導致的是大量寶貴的、相對不足的醫(yī)療資源，浪費在沒有必要的“患病個體”身上，繼發(fā)于過度診斷的過度醫(yī)療，更加造成整個社會衛(wèi)生資源的嚴重浪費。5.2.1社會衛(wèi)生方面：（1）發(fā)病率的“上升”：從流行病學調(diào)查的角度來看，這種結(jié)果是國家在持續(xù)增加醫(yī)療和健康資源的條件下，患病率不降反升；直接或間接導致另外一個更重要的指標——未就診率和未住院率（即：應(yīng)治未治率）上升。其原因為：①過度診斷大多發(fā)生在有能力就診的人群，這些人群使用了本來就相對緊缺的醫(yī)療資源，擠占了經(jīng)濟水平低的真正患者的診療機會；②發(fā)生過度診斷的人群間接抬高了醫(yī)療成本，拉低了經(jīng)濟水平低的“患者”（窮人）利用醫(yī)療資源的能力[26]。（2）導致社會對衛(wèi)生服務(wù)不客觀的負面評價：發(fā)病率的“上升”直接指向了“衛(wèi)生工作的效果不理想”，而應(yīng)治未治率的“上升”則指向了“民生維艱”。（3）加劇了衛(wèi)生資源利用的不平等：本來城鄉(xiāng)居民存在著嚴重的醫(yī)療服務(wù)利用不平等，農(nóng)村居民一直處于不利地位[27]，在過度診斷發(fā)生時，客觀上進一步削弱了對弱勢醫(yī)療服務(wù)對象衛(wèi)生資源的供給，使多年來致力于改善這種不平等努力遭遇不同程度的抵消。5.2.2在流行病學中，篩查（檢）必須遵循一些原則，符合后才可以實施篩查（檢）實驗。具體有7條原則[28]，其中有5條暗含要防止過度診斷：（1）該疾病已成為當?shù)匾粋€重大的公共衛(wèi)生問題：即該病發(fā)病率高，影響面廣，不控制將會造成嚴重的后果；（2）有效的治療方法：如果對篩檢出來的疾病或缺陷無有效的治療方法和措施，則篩檢無意義；（3）應(yīng)考慮整個篩檢和其后的診斷、治療的成本收益；（4）明確該病的自然史，特別是該疾病在個體的有生之年是否有健康危害，才能準確預(yù)測篩檢可能取得的效益；（5）對篩檢的疾病應(yīng)有進一步確診的方法與條件，如無，則不宜實施篩檢。5.2.3不符合衛(wèi)生經(jīng)濟學：過度診斷發(fā)生后，一般隨之而來的就是過度治療，盡管有一定比例的患者能因早期的篩查而獲益，但整體上不符合衛(wèi)生經(jīng)濟學的評價。對實施篩檢計劃的具體評估包括[29]：（1）成本-效果分析（cost-effectivenessanalysis）:投入的費用與獲得的生物學效果；（2）成本-效益分析（cost-benefitanalysis）:投入的費用與獲得經(jīng)濟效益的比值；（3）成本-效用分析（cost-utilityanalysis）：投入的費用與獲得的生命質(zhì)量改善的評價分析。6減少過度診斷的應(yīng)對舉措商榷（1）首先應(yīng)警惕到過度診斷會發(fā)生，才有可能減少其發(fā)生的機會。否則，一旦過度診斷發(fā)生，決策者會不知不覺地進入過度治療階段。（2）認識幾個前提：張?zhí)降萚30]與Welch等[3]總結(jié)：過度診斷的發(fā)生應(yīng)包含一個事實和兩個先決條件，即：①存在一個相對巨大的潛在患病群體；②篩查的普及與發(fā)病率正相關(guān)；③診斷后的疾病可以不急于處置而進行必要的觀察。（3）靈活地處置方式：考慮到中國傳統(tǒng)的國情，張?zhí)降萚30]指出，對于篩查出來的惡性腫瘤，積極地給予治療幾乎是唯一的選項。此時，選擇盡可能簡單的治療方式則成為唯一較為妥當?shù)慕鉀Q方案。（4）病理學家也為腫瘤的過度診斷開出藥方[31]，一個新醫(yī)學專業(yè)術(shù)語——“上皮來源的惰性病變”（IDLE）出現(xiàn)了。此詞條用以標識惰性腫瘤和癌前疾病，這種病變通常在篩查時被標記為癌癥及其前體細胞，即使不給予任何治療干預(yù)也不會造成切實健康危害。此概念將會使醫(yī)生轉(zhuǎn)變觀念并且認知潛在的風險，有助于避免因篩查出這些“上皮來源的惰性病變”（此前歸入“癌”）而導致的過度診斷和過度治療帶給患者的傷害。當然，在確有癌前病變或癌癥高危疾病存在時，不應(yīng)該使用這個詞。(5)繼續(xù)尋找新的篩查方法或手段（多種方法的聯(lián)合或?qū)缰颠M行調(diào)整）來實現(xiàn)真正有意義的早期診斷，特別是對腫瘤的異質(zhì)性有識別力的分子生物水平的篩查手段大有前途。7結(jié)束語過度診斷無論國內(nèi)還是國外，都是一個共性問題。從醫(yī)生的角度來看，深入認識過度診斷是規(guī)避其發(fā)生的關(guān)鍵節(jié)點；對于公共衛(wèi)生體系來說，對那些不必要的篩查（尤其是商業(yè)體檢）進行約束才能盡可能地維護公平；對于患者來說，要根據(jù)個體實際情況與醫(yī)生共同做出醫(yī)療選擇，何裕民[32]提出的“最優(yōu)解”概念值得醫(yī)患雙方認真思考和借鑒。再一次強調(diào)：過度診斷表現(xiàn)在群體水平上，個體的風險選擇的確是倫理學上的難題。參考文獻[1]ROGERSWA，MintzkerY.Gettingcleareronoverdiagnosis[J].JEvalClinPract,2016,22(4):580-587.[2]ANONWIKIPEADIA.Tumourheterogence[EB/OL].(2016-12-20)[2016-12-28]./wiki/Tumour_heterogeneity.[3]WELCHHG,BLACKWC.Overdiagnosisincancer[J].JNatlCancerInst,2010,102(9):605-613.[4]ELSAGHIRNS,ASSIHA,JABERSM,etal.OutcomeofBreastCancerPatientsTreatedoutsideofClinicalTrials[J].JCancer,2014,5(6):491-498.[5]WELCHHG,PROROKPC,O'MALLEYAJ,etal.Breast-CancerTumorSize,Overdiagnosis,andMammographyScreeningEffectiveness[J].NEnglJMed,2016,375(15):1438-1447.[6]BERRYDA.Breastcancerscreening:controversyofimpact[J].Breast,2013,22(Suppl2):S73-S76.[7]SAKRWA,GRIGNONDJ,CRISSMANJD,etal.Highgradeprostaticintraepithelialneoplasia(HGPIN)andprostaticadenocarcinomabetweentheagesof20-69:anautopsystudyof249cases[J].InVivo,1994，8(3):439-443.[8]NORDSTROMT,GRONBERGH,ADOLFSSONJ,etal.BalancingOverdiagnosisandEarlyDetectionofProstateCancerusingtheStockholm-3Model[EB/OL].(2016-12-16)[2016-12-28]./10.1016/j.euf.2016.11.016。[9]BELLKJL，DELMARC,WRIGHTG,etal.Prevalenceofincidentalprostatecancer:Asystematicreviewofautopsystudies[J].IntJCancer,2015,137(7):1749-1757.[10]CATALONAWJ,SMITHDS,RATLIFFTL,etal.Measurementofprostate-specificantigeninserumasascreeningtestforprostatecancer[J].NEnglJMed,1991，324(17):1156-1161.[11]BANGMACH,ROEMELINGS,SCHRDERFH.Overdiagnosisandovertreatmentofearlydetectedprostatecancer[J].WorldJUrol,2007,25(1):3-9.[12]LOEBS,BJURLINMA,NICHOLSONJ,etal.Overdiagnosisandovertreatmentofprostatecancer[J].EurUrol,2014,65(6):1046-1055.[13]HARACHHR,FRANSSILAKO,WASENIUSV.Occultpapillarycarcinomaofthethyroid:a“normal”findinginFinland.Asystematicautopsystudy[J].Cancer,198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