【比鄰星創(chuàng)投】智能技術(shù)在合成生物學(xué)中的應(yīng)用白皮書

漢贊迪科技froX比鄰星創(chuàng)投據(jù)估算，全球合成生物學(xué)市場預(yù)計(jì)將從2021年的95億美元增長到2026年的332億美元，在2021-2026年的預(yù)測期內(nèi)，復(fù)合年增長率(CAGR)為28.4%。政2目錄 31.1定義和發(fā)展歷史 31.1.1合成生物學(xué)定義 3 41.1.3底層技術(shù) 51.1.4合成生物學(xué)發(fā)展歷程 81.2政策與資本驅(qū)動(dòng)加速合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展 91.2.1政策端 91.2.2資本端 1.3合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈剖析 1.4他山之石：GinkgoBioworks生物鑄造廠模式 2.1合成生物學(xué)的智能化-加速科學(xué)DBTL 2.2智能化在合成生物學(xué)中的應(yīng)用-機(jī)器學(xué)習(xí)與高通量自動(dòng)化平臺(tái)介紹 2.2.1以蛋白質(zhì)定向進(jìn)化過程示意機(jī)器學(xué)習(xí)與自動(dòng)化平臺(tái)結(jié)合的優(yōu)點(diǎn) 20 2.3海外合成生物學(xué)智能化應(yīng)用發(fā)展現(xiàn)狀-落地重點(diǎn)案例 272.3.1使用生物鑄造廠(Biofoundry)全自動(dòng)合成單轉(zhuǎn)錄物TALENs 29 32.4.1各模塊設(shè)備集成及功能 2.4.3酶的定向進(jìn)化及篩選 3.1機(jī)器學(xué)習(xí)方面 43 443行業(yè)，被譽(yù)為繼DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)(1953年)和人類基因組測序(20034圖表1.合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)”研究策略涉及的主要關(guān)鍵技術(shù)synthesisbyphosphoramiTemplate-independentpolyme(BioBrick,BlgBricks,IGateway,Golden-gate,CRISPR-Cas;Exogenous●Invitro:Enzymaticasmeasurement,SpatiotemporalregulationBioscreenC,MMC,MicrofluiFACS,FADS,Highresolutioninon-standardbiologicalparts(RBSoptimization(CO0L);DenovoDesignprinciplesandplaE.colNon-modelbacteria:F.natrlegens,A.baylot.Zmobilis1.設(shè)計(jì)(Design)成生物學(xué)的發(fā)展過程中起著十分重要的支撐作用，其不同于體內(nèi)擴(kuò)增，不需要53.測試(Test)組裝也達(dá)到100個(gè)/d的通量，組裝正確率>90%,同時(shí)還實(shí)現(xiàn)了多種模式生6合成生物學(xué)從概念向產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)變，最主要得DBTL的核心策略下，合成生物學(xué)的底層關(guān)鍵技術(shù)包括DNA測序、DNA合成、1.DNA測序基因測序指通過測序設(shè)備分析生物樣本的基因組信息。高效、低成本的DNA測序是實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)。快速、廉價(jià)和可靠的大規(guī)?；?.DNA合成限。長鏈DNA合成技術(shù)的突破，基因可更根據(jù)需求主動(dòng)合成，合成生物學(xué)才具備了創(chuàng)造非自然基因、獲得新產(chǎn)物的可能。21世紀(jì)以來，大規(guī)模、高精度、低成本的DNA合成技術(shù)發(fā)展推動(dòng)了合成生物學(xué)的效率提升。技術(shù)特點(diǎn)錯(cuò)誤率低高，通量小，合成中使用到有毒試劑噴墨法品質(zhì)較高、長鏈合成較高，單序列合成產(chǎn)接品質(zhì)一般，引物短電化學(xué)法品質(zhì)較高、長鏈合成酶促合成技術(shù)成本優(yōu)勢、試劑消耗小實(shí)現(xiàn)酵母體內(nèi)合成法較低3.基因編輯主要有以下3種技術(shù)：鋅指蛋白核酸酶(ZFN)、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸7編輯，極大限制了其推廣應(yīng)用。第三代CRISPR/Cas9技術(shù)優(yōu)勢顯著:19872000200520122017identifcationStructural-functionalrelatlonshipsApplicatlon1993200220102013用sDiscoveriedthatDiacoweyofCRISPRCRISPRtermfdunlodrepeaticoined險(xiǎn)鉺CRiSPR4.DNA組裝受限于DNA合成技術(shù)目前還無法直接準(zhǔn)確地合成基因長度的DNA片段，DNA片段還依賴于組裝技術(shù)進(jìn)行拼接。DNA組裝是利用分級(jí)的體外與體內(nèi)組裝技術(shù)的合理搭配，將分段合成的寡核苷酸片段裝配成長片段DNA,達(dá)到基因長度甚至基因組長度DNA序列的合成。常用的寡核苷酸組裝方法有兩種：連接酶組裝法(ligasechainreaction,LCR)和聚合酶組裝法(polymerasecyclingassembly,PCA)。使用短初始片段組裝染色體或基因組長度DNA所需的分層組裝次數(shù)較多，過程中所需的克隆挑選和測序等質(zhì)控此，低成本、自動(dòng)化、一體化是DNA組裝技術(shù)的未來發(fā)展方向。81.1.4合成生物學(xué)發(fā)展歷程應(yīng)用等一系列技術(shù)上的首次突破，基礎(chǔ)研究持續(xù)向前推進(jìn)?；仡櫤铣缮飳W(xué)的●基礎(chǔ)研究萌芽期(2003年以前):技術(shù)發(fā)展初期，產(chǎn)生了許多具備領(lǐng)域特征的研究基礎(chǔ)研究成熟期(2004-2007年):領(lǐng)域有擴(kuò)大趨勢，基礎(chǔ)研究進(jìn)展快速，但是工應(yīng)用開發(fā)期(2008-2013年):隨著基因編輯、基因測序等領(lǐng)域涌現(xiàn)出的新技術(shù)，關(guān)注度日益提升，代表成果為Amyris公司利用酵母菌株商業(yè)化生產(chǎn)青蒿素。產(chǎn)業(yè)投資期(2014年至今):合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)”等概念提出，工中但基的代療性應(yīng)用(回可月于邏墻運(yùn)20082009究設(shè)計(jì)可計(jì)的成，邊峰檢則我路的工程化國際會(huì)議設(shè)計(jì)含成酶母摸改寫轉(zhuǎn)基因得代起工崖中的合生物子(9)利用基因時(shí)鐘入工合或解母在DNA在計(jì)達(dá)成開關(guān)-的魚反20002001200220032004200520助社菌中實(shí)理前體用轉(zhuǎn)母菌件奇用動(dòng)的代可全基四地工程(m)防護(hù)體系素的91.2政策與資本驅(qū)動(dòng)加速合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展度來推動(dòng)合成生物學(xué)的發(fā)展，自2019年開始連續(xù)3年發(fā)布了《工程生物學(xué)：生學(xué)為改變世幕》四《生抽繼清局：4●其他國家(買留(036土N刺森Irkx時(shí)會(huì)點(diǎn)生學(xué)的●關(guān)國●英國《合成生前20進(jìn)2021年是合成生物學(xué)投資的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，這一年合成生物學(xué)獨(dú)角獸Zymergen和Ginkgo相繼上市，為后來者提供了IPO的參考標(biāo)準(zhǔn)。一級(jí)市場合成生物學(xué)賽道初創(chuàng)公司在2021年也迎來了最好的一年，根據(jù)Synbiobeta數(shù)據(jù)，2009-2020年，全球合成生物學(xué)初創(chuàng)公司共計(jì)獲融資額215億美元，而在2021年達(dá)到180億美元，單年獲融資額占過去12年總?cè)谫Y額比例超80%。圖表6.2009-2021年全球合成生物學(xué)企業(yè)融資金額(單位：百萬美元)一。以2021年為時(shí)間起點(diǎn)，到2023年初，我國合成生物學(xué)領(lǐng)域共完成了103起融資，共有多達(dá)300家投資機(jī)構(gòu)完成加碼。代表企業(yè)藍(lán)晶微生物在2022年1月完成了金額8.7億元B3輪融資，在2023年2月又完成了逾4億元B4輪公司融資時(shí)間投資、厚實(shí)投資、康居創(chuàng)投、南嶺創(chuàng)務(wù)提供商，為工業(yè)客戶提供“天然”生物基產(chǎn)品新技術(shù)產(chǎn)業(yè)基金、河南投資集團(tuán)匯融商，應(yīng)用于醫(yī)藥、日化、農(nóng)業(yè)、食品、飼料和材料等使、興華鼎立、真以酶的智能進(jìn)化和菌株的高通量篩選為技術(shù)平臺(tái)關(guān)子創(chuàng)投、中藍(lán)創(chuàng)投、華蓋資本和澤暉資本等多個(gè)戰(zhàn)略投資方的新蛋白產(chǎn)品開發(fā)昌進(jìn)生物金、盛山資本、惠食品合成生物學(xué)和弘博資本，懷格資專注于功能活性原料研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的未米生物厚新健投基因編輯和生物育松禾資本、云時(shí)資等聯(lián)合投資人體大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的及應(yīng)用轉(zhuǎn)化平臺(tái)蒙牛創(chuàng)投領(lǐng)投東久新宜資本領(lǐng)投業(yè)種子輪、領(lǐng)投；天使輪由線性資本領(lǐng)投分子之心AI蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)物中平資本領(lǐng)投合成生物學(xué)分子與中農(nóng)種源紅杉中國種子基業(yè)中石油昆侖資本領(lǐng)投四氫嘧啶、尼龍56加值產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)贊倍司數(shù)千萬合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈上游為合成生物使能技術(shù)(工具類公司),主要與游為平臺(tái)類公司，主要側(cè)重對(duì)菌株的篩選與改造、培養(yǎng)生物體設(shè)計(jì)和自動(dòng)化等合成生物平臺(tái)。下游則是應(yīng)用產(chǎn)品務(wù)研發(fā)過程中積累了大量的DNA合成與生物元件設(shè)計(jì)方面的經(jīng)驗(yàn)，構(gòu)建的研發(fā)Biosciences可以根據(jù)客戶選擇的序列來合成DNA;De合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈中游以合成生物學(xué)平臺(tái)公司化是合成生物行業(yè)發(fā)展的前提，平臺(tái)型合成生物學(xué)等生物合成技術(shù)和工藝研發(fā)，并致力于構(gòu)建自動(dòng)化、工業(yè)新途徑技術(shù)平臺(tái)，使研發(fā)人員能夠更快地對(duì)微生物進(jìn)行合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈下游以產(chǎn)品型公司為主，主場應(yīng)用。產(chǎn)品型公司利用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)不同領(lǐng)域的化基合成技術(shù)進(jìn)行了補(bǔ)充或替代。合成生物學(xué)的應(yīng)藥健康、化工材料、能源、食品和農(nóng)業(yè)等多個(gè)領(lǐng)圖表8.合成生物學(xué)商業(yè)形態(tài)與產(chǎn)業(yè)鏈上下游Z0我國合成生物學(xué)企業(yè)的產(chǎn)業(yè)鏈分布較完整，上中下游都已有企業(yè)布局。產(chǎn)業(yè)鏈上游企業(yè)主要提供合成生物學(xué)底層技術(shù)，代表企業(yè)包括：金斯瑞生物、博雅輯因、泓迅科技、擎科生物等。產(chǎn)業(yè)鏈中游企業(yè)借鑒國外的模式，通過整合科研院所以及社會(huì)各界的學(xué)術(shù)資源，通過自動(dòng)化、機(jī)器學(xué)習(xí)以及大量生物數(shù)據(jù)的匯聚來提高研究的發(fā)現(xiàn)、通量和產(chǎn)量，從而構(gòu)建技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，為下游企業(yè)提供基于合成生物學(xué)的解決方案，代表企業(yè)包括：恩和生物、弈柯萊生物、態(tài)創(chuàng)生物、惠利生物、衍進(jìn)科技等。產(chǎn)業(yè)鏈下游企業(yè)專注于產(chǎn)品，在產(chǎn)品生產(chǎn)過Kelly、ReshmaShetty、BarryCanton和AustinChe等4人聯(lián)合成立。2021廠Foundry和代碼庫Codebase,主要業(yè)務(wù)分為兩大部分：(1)細(xì)胞工程：2017年9月，GinkgoBioworks與Bayer合資2021年4月，GinkgoBioworks宣布與CortevaAgriscience達(dá)成合2018年11月，GinkgoBioworks與生物技術(shù)公司Glycosyn宣布合2019年2月，GinkgoBioworks投入9000萬美元成立MotifFood2018年9月，GingkoBioworks與全球最大的工業(yè)大2019年6月，GingkoBioworks與Roche達(dá)成新的合作協(xié)議投入2019年6月，GinkgoBioworks對(duì)Synlogic進(jìn)行8000萬美元股權(quán)2020年，GinkgoBioworks宣布啟動(dòng)Concentric計(jì)劃，提供大規(guī)模2020年10月，GinkgoBioworks投資4000萬美金成立Allonnia,IngelheimMERCKBIOM≤DITPADMOptimviaGinkgoBioworks預(yù)計(jì)2023年總收入至少為2.75億美元。其中，細(xì)胞工程收入至少為1.75億美元；生物安全業(yè)務(wù)2023年收入至少為1億美元。此外，Ginkgo繼續(xù)期待在2023年為其Foundry平臺(tái)增加100個(gè)新的細(xì)胞編程項(xiàng)目(2023年Q1增加了13個(gè)新的細(xì)胞編程項(xiàng)目)。學(xué)項(xiàng)目、測試和重新設(shè)計(jì)新的合成生物?！癋oundry”和代碼庫“Codebase”兩圖表10.GinkgoBioworks合成生物學(xué)平臺(tái)：自動(dòng)化的Foundry工作流程+獨(dú)特的Codebase遺傳庫資源.MetogenomlcanabyssandpropretaryDeslgn2智能化加速合成生物學(xué)研究通過整合自動(dòng)化設(shè)備、智能化控制軟件以及數(shù)據(jù)及培養(yǎng)到產(chǎn)物檢測的全流程自動(dòng)化操作，可以幫效率，同時(shí)，裝置產(chǎn)生的大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)結(jié)合信息的自動(dòng)化運(yùn)行(圖1)。其中，自動(dòng)化液體處理工作站、微流控或云實(shí)驗(yàn)圖表11.機(jī)器學(xué)習(xí)和自動(dòng)化以不同的方式改進(jìn)基本的合成生物學(xué)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)(DBTL)”循環(huán)。自動(dòng)化可以通過液體處理工作站和微流控平臺(tái)、高通量組學(xué)定量和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析快速實(shí)現(xiàn)合成生物可以通過生成實(shí)驗(yàn)計(jì)劃、智能選擇樣本進(jìn)行以及設(shè)計(jì)下一輪迭代的規(guī)則來驅(qū)動(dòng)循環(huán)中的每個(gè)步驟。。2.2智能化在合成生物學(xué)中的應(yīng)用-機(jī)器學(xué)習(xí)與高通量機(jī)器學(xué)習(xí)在合成生物學(xué)中的應(yīng)用極為廣泛，不止基因物信息學(xué)中，機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過訓(xùn)練算法、建立模型、優(yōu)化特征提取和分類而有效提高數(shù)據(jù)的解讀效果。以下將會(huì)介紹機(jī)器學(xué)點(diǎn)1.采用零樣本預(yù)測器設(shè)計(jì)初始變體庫；2.通過全自動(dòng)化平臺(tái)構(gòu)建、表達(dá)和篩選初始變體庫；3.用篩選出的高質(zhì)量數(shù)據(jù)來訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，以預(yù)測適應(yīng)度；4.根據(jù)預(yù)測適應(yīng)度的結(jié)果，設(shè)計(jì)隨后幾輪的啟動(dòng)變體庫；5.迭代執(zhí)行以上步驟，直到識(shí)別出最佳變體。ⅢA.使用零樣本機(jī)器學(xué)習(xí)模型設(shè)計(jì)初始變體庫本意味著除了蛋白質(zhì)和同源蛋白質(zhì)的野生型部進(jìn)化和全局進(jìn)化模型。局部進(jìn)化模型，例如EVmutation和DeepSequence,采用目標(biāo)蛋白的多序列比對(duì)(MSA)數(shù)據(jù)；全局進(jìn)化模圖表13.可以使用全局或局部進(jìn)化模型的零樣本變異效應(yīng)預(yù)測器來設(shè)計(jì)知情變44B.開發(fā)預(yù)測變異特性的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在構(gòu)建、表達(dá)和定量初始變體文庫后，可獲得基機(jī)器學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)(如簡單的線性回歸或更復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)),以預(yù)測未知變體的屬性。由此，傳統(tǒng)定向進(jìn)化中較為費(fèi)力且需要迭代的高通量篩選部分可用機(jī)器學(xué)習(xí)中變異景觀的預(yù)測來代替，且只需要測試所需變異空間的一小部分。幾項(xiàng)獨(dú)立研究還證明，機(jī)器學(xué)習(xí)可以將低階變異信息可用于訓(xùn)練回歸模型，如簡單的線性回歸或更復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。(mLSTM)和transformer,其中主流NLP模型(使用監(jiān)督數(shù)據(jù)來微調(diào)全局上下文模型)的性能不如無定向NLP模擬(增強(qiáng)方法)的機(jī)器學(xué)習(xí)模推向一個(gè)新的水平，實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的低N或零樣本預(yù)測。蛋白質(zhì)的長度從數(shù)十個(gè)到數(shù)千個(gè)氨基酸不等。即使僅有20種氨基酸，使用高質(zhì)量變異適應(yīng)度的機(jī)器學(xué)習(xí)模型也不景觀。在篩選適合度和活動(dòng)性時(shí)，可以優(yōu)先考慮具有較高可行性的變體。兩種常用的定向進(jìn)化方法是位點(diǎn)飽和誘變(在主要結(jié)構(gòu)模型中可能的位點(diǎn)上檢查所有20個(gè)氨基酸)和深度突變掃描。但此類方法常因缺乏高通量篩選和選擇方法而受到限制。近期，研究人員利用新的MLDE方法，使用各種深度生成模型來覆蓋更廣泛的領(lǐng)域，并幫助選擇出功能性高階(多突變)變體。圖表15.可以通過合并深度生成模型、掩碼語言模型或計(jì)算機(jī)定向進(jìn)化平臺(tái)來創(chuàng)建多樣化/高度突變的功能變體，以幫助探索全局的蛋白質(zhì)景觀。2.2.2SDLs或自主實(shí)驗(yàn)-自動(dòng)化平臺(tái)趨勢SDLs或自主實(shí)驗(yàn)將自動(dòng)化機(jī)器人平臺(tái)、數(shù)據(jù)收集與人工智能相結(jié)合，通過處理這些數(shù)據(jù)來決定下一組要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，并決定接下來要測試的假設(shè)或結(jié)圖表18.SDLs工作流程圖示合成生物學(xué)中的SDLs可以是一個(gè)DNA組裝微流控芯片，它可以自動(dòng)產(chǎn)生調(diào)控特定代謝途徑的變體，以合成所需的代謝產(chǎn)物，并將它們轉(zhuǎn)化到宿主中(如大腸桿菌、假單胞菌或酵母等),同時(shí)培養(yǎng)這個(gè)宿主并測量相應(yīng)的代謝產(chǎn)物。這種自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)置將與AI推薦引擎相結(jié)合，引擎采用這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提出調(diào)控不同代謝途徑的變體，從而達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)量最大化的目的。AI引擎提出的變體和基因編輯假設(shè)，會(huì)由下一個(gè)循環(huán)中的自動(dòng)化微流控芯片進(jìn)行測SDLs(Self-drivinglabs)的概念要求實(shí)驗(yàn)室中的各個(gè)環(huán)節(jié)都由自動(dòng)化系統(tǒng)和人工智能來完成，包括實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的制定、實(shí)驗(yàn)的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的收集和分析等，而不需要人工進(jìn)行主動(dòng)的干預(yù)或操作。但就當(dāng)前技術(shù)水平而言，可能無法達(dá)到完全自主的程度。為了描述當(dāng)前的技術(shù)能力，激勵(lì)現(xiàn)有體系逐步發(fā)展為完全自主的系統(tǒng)，我們提出了一套類似汽車自動(dòng)駕駛概念的“自主等級(jí)”。從當(dāng)下實(shí)際應(yīng)用角度看，顯示出三級(jí)或以上自主程度的系統(tǒng)就可以被認(rèn)定為SDLs,因?yàn)樗鼈円呀?jīng)可以展示閉環(huán)的“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)”循環(huán)。Highly-autonomousreseSDLs是3級(jí)自主系統(tǒng)，其中自主級(jí)別描述了該系統(tǒng)與人工干預(yù)程度的獨(dú)立程度。2.3海外合成生物學(xué)智能化應(yīng)用發(fā)展現(xiàn)狀-合成生物學(xué)的自動(dòng)化循環(huán)，與輕工業(yè)中家用電器和電子等離散產(chǎn)品的生產(chǎn)制造有一定相似性，因此這些領(lǐng)域的智能制造、智能工廠理念被引入到合成生物學(xué)研究中。簡單來說，即推進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)線智能化，通過引進(jìn)各類符合生產(chǎn)所需的智能裝備(如液體處理工作站、PCR儀、酶標(biāo)儀、自動(dòng)培養(yǎng)箱、離心機(jī)等),建立基于信息化的車間級(jí)智能生產(chǎn)單元(如中央機(jī)械臂或傳送圖表20.全球?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)的知名合成生物學(xué)自動(dòng)化設(shè)施平臺(tái)自動(dòng)化設(shè)施中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心(上海)高通量篩選平臺(tái)生物鑄造廠(面向企業(yè))日本神戶大學(xué)inoisBiologicalFoundryforAdvancedBomanufactuing(BiCentertorAppledSynthetcBi生物鑄造廠(面向企業(yè))AustralanGenomeFouFoundries)計(jì)劃”是實(shí)施最早、規(guī)模最大的計(jì)劃之一，體外準(zhǔn)確裝配的DNA片段數(shù)從此前最高10個(gè)提高到20個(gè)的水平，錯(cuò)誤率降編程(圖表21,c)。abC擇46個(gè)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估(實(shí)際測試選擇的數(shù)量)并將其提供給iBioFAB調(diào)度軟對(duì)特定區(qū)域的探索。在第二輪中，仍會(huì)做一些探索，而第物系統(tǒng)來設(shè)計(jì)的DBTL過程。該平臺(tái)可以評(píng)估不到1%的可能變異，比隨機(jī)篩選準(zhǔn)確率高出77%。其中配對(duì)預(yù)測模型和貝葉斯算法選擇由伊利諾伊州先進(jìn)生物制造生物鑄造廠(iBioFAB)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。BioAutomata擅長解決黑盒優(yōu)化問題，這些待優(yōu)化問題的實(shí)驗(yàn)成本高昂且操作復(fù)雜，更有趣的是，其成功并不器學(xué)習(xí)算法集成。BioAutomata平臺(tái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、執(zhí)行實(shí)驗(yàn)并分析數(shù)據(jù)，以迭代方式優(yōu)化指定的生物過程。BioAutomata在最初生成的(或可用的)數(shù)據(jù)上訓(xùn)練概率模型，并決定要評(píng)估的優(yōu)化空間例如氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)儀或液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)儀。這些挑戰(zhàn)可定每個(gè)基因的特定表達(dá)水平情況下，所需化學(xué)品的產(chǎn)量。初7A.全自動(dòng)算法驅(qū)動(dòng)平臺(tái)BioAutomata介紹 2.4國內(nèi)合成生物學(xué)智能化應(yīng)用發(fā)展現(xiàn)狀-國內(nèi)落地的iBioFoundry,力爭構(gòu)建深度融合“BT+IT(生物經(jīng)濟(jì)+數(shù)字經(jīng)濟(jì))”的高能級(jí)體設(shè)計(jì)具備開放性，臺(tái)面布局相對(duì)寬松，后期可以通過加，實(shí)現(xiàn)設(shè)備布局的靈活變動(dòng)或裝置功能的升級(jí)。求和特點(diǎn)，裝置搭配使用工業(yè)級(jí)和協(xié)作式機(jī)械臂率、高穩(wěn)定性和協(xié)作式機(jī)械臂操作靈活的特性備直接交互，避免以往某些設(shè)計(jì)中個(gè)別設(shè)備需要通過況，以此提高設(shè)備調(diào)用的靈活性。對(duì)于裝置中經(jīng)件更換的設(shè)備，在設(shè)備底部增加滑軌或轉(zhuǎn)盤以方便其使用障實(shí)驗(yàn)環(huán)境的無菌需求，DNA元件組裝和細(xì)胞篩選及培養(yǎng)兩大模塊采用封閉式DNA元件組裝模塊承擔(dān)的主要實(shí)驗(yàn)任務(wù)包括基因片段的擴(kuò)增、純化、酶切、連接、轉(zhuǎn)化以及各種生化反應(yīng)體系的配制等。擔(dān)長時(shí)間、快頻率的高負(fù)荷任務(wù)，因此該模塊中配備了高性能的工業(yè)級(jí)F7機(jī)械臂來完成樣本在各設(shè)備間的轉(zhuǎn)移工作。整合的設(shè)化涂板、平板靜置培養(yǎng)、克隆挑取、菌液振蕩培養(yǎng)白純化等。此模塊也是利用工業(yè)級(jí)F7機(jī)械臂來進(jìn)行樣本在各設(shè)備間的傳遞，整合的設(shè)備包括移液工作站、自動(dòng)化正壓過濾裝置、否信息記錄菌落鑒定未達(dá)標(biāo)樣本信息記錄克降挑選與培養(yǎng)核酸片段分析菌液涂布培養(yǎng)DNA組裝菌株保存PCR反應(yīng)質(zhì)粒轉(zhuǎn)化12自動(dòng)化PCR儀PCR_Product_Purific3自動(dòng)化核酸片段分析儀Fragment_Analysis_50to6045自動(dòng)化PCR儀自動(dòng)化PCR儀Pre_Plasmid_Transfo6789熒光定量PCR檢測Positive_Sample_Sele圖表25.實(shí)驗(yàn)流程自動(dòng)化程序編寫示意圖··········焉粒特化··聞液涂布培養(yǎng)TrueDpecidFalse克R排選與培界···Roosdwillpoitionsofpositiv····Recordwellpositionsofqulifed·······ellpositonsof··存酶的定向進(jìn)化通過改造酶的結(jié)構(gòu)并利用高通量篩選手段，可以快速得到具針對(duì)實(shí)驗(yàn)中大量突變子的操作需求，通常需要將高通量的培養(yǎng)、檢測和數(shù)據(jù)分析手段相結(jié)合以提高研究效率。以下以酶標(biāo)檢測作為初篩方法，結(jié)合高效液相色譜分析作為復(fù)篩方法，對(duì)在iBioFoundry上完成酶定向進(jìn)化的實(shí)驗(yàn)案例首先利用易錯(cuò)PCR或?qū)﹃P(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行隨機(jī)突變等方法構(gòu)建目標(biāo)基因的突變文庫，轉(zhuǎn)入大腸桿菌后利用移液工作站的克隆養(yǎng)，根據(jù)OD值檢測數(shù)據(jù)掌握菌體生長情況并擇機(jī)誘導(dǎo)，誘導(dǎo)表達(dá)結(jié)束后測定菌液OD值。對(duì)于分泌表達(dá)的酶蛋白，孔板經(jīng)離心取上清即得到粗酶液。如果取上清獲得粗酶液。利用酶標(biāo)儀檢測酶活，根據(jù)檢測結(jié)果篩選樣本進(jìn)行液相色譜復(fù)篩，最后根據(jù)檢測數(shù)據(jù)篩選優(yōu)勢菌株保存，用于后圖表26.酶的定向進(jìn)化及篩選實(shí)驗(yàn)流程是否是檢測是2.多實(shí)驗(yàn)任務(wù)并行多實(shí)驗(yàn)任務(wù)并行能大幅提高iBioFoundry的運(yùn)行效率。本系統(tǒng)的中央控制軟件具備任務(wù)的動(dòng)態(tài)進(jìn)程管理功能，可統(tǒng)籌計(jì)進(jìn)程的最佳時(shí)間和設(shè)備資源調(diào)配，達(dá)到多任務(wù)同時(shí)運(yùn)3.實(shí)驗(yàn)流程標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)3未來合成生物學(xué)的智能化展望合成生物學(xué)的核心邏輯是將工程原理(如計(jì)算設(shè)計(jì)、部件標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化和抽象化等)與生物鑄造廠的流水線技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)快微生物的初步開發(fā)(例如微生物組工程),但產(chǎn)品在農(nóng)田或患者的腸道中就會(huì)嚴(yán)重受限。同理，植物和動(dòng)物不會(huì)每20分鐘繁殖一次，也不生活在發(fā)酵罐合成生物學(xué)并不完全依賴于計(jì)算設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化成生物學(xué)成功案例也更多地歸功于老式的試錯(cuò)、調(diào)試方法工程學(xué)理論。單純依仗以計(jì)算預(yù)測為中心的理解方來發(fā)展構(gòu)想。合成生物學(xué)的本質(zhì)是重新想象生工作，轉(zhuǎn)而通過利用生物進(jìn)化創(chuàng)造的一切，以不同2018年6月，來自全球各地15家學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的代表在倫敦參加了“全球生物鑄造廠會(huì)議”。與會(huì)代表認(rèn)為，生物鑄造廠當(dāng)前普遍括昂貴的基礎(chǔ)設(shè)施的維護(hù)費(fèi)用和運(yùn)營人員的費(fèi)用，缺和知識(shí)產(chǎn)權(quán)共享機(jī)制，生物元件材料難以跨國共享合成生物學(xué)自動(dòng)化平臺(tái)設(shè)施的建設(shè)，一旦走上鏈條還存在諸多問題。對(duì)于簡單的線性模型來說，其模型對(duì)預(yù)測結(jié)果的重要性。若輸入特征相互獨(dú)立，線性模型性。然而，對(duì)于復(fù)雜模型，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特征和目標(biāo)另外，對(duì)一些生物網(wǎng)絡(luò)，如基因調(diào)控網(wǎng)路，基因之間存在調(diào)控關(guān)系的混淆效應(yīng)，需要借助因果推斷，解除調(diào)控關(guān)系之間的混淆。隨著基因組方面的對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不斷豐富，因果關(guān)系模型在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域得到越來越多的關(guān)注，相信因果關(guān)系模型具備很大發(fā)展?jié)摿Α?.3實(shí)現(xiàn)SDLs的所需因素4參考文獻(xiàn)39(2),11.Jinming,C.,Bingzhao,Z.,Yingfei,M.A.,Xiongfei,F.U.,Meng,W.,&Chenli,L..(2018)platformsforsynthetiYu,T,Boob,A.G.,Singh,N.,Su,Y.,&Zhao,H.(2023).Invitrocontinuousproteinevolutionmachinelearningandautomation