在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理

《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻 2 5 6 3.1.3商業(yè)化生產(chǎn)階 4.4質(zhì)量風險管理過程的輸 40 41 414.5.1.2產(chǎn)品投訴、退貨或與患者安全 41 42 43 44 45 46 465.1.1質(zhì)量風險管理 47 48 495.1.4質(zhì)量風險管理應 495.2廠房、生產(chǎn)和控制系統(tǒng)的生 50 5.2.3質(zhì)量風險管理應用于廠房和 525.2.4廠房和設備設 《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻本技術報告的目的為在產(chǎn)品生命周期中應用和實施質(zhì)量風險管此報告的其他配套文件也提供了典型操作方式和如何將質(zhì)量風險管技術、無菌原料藥的生產(chǎn)、藥物制劑（液體和固體制劑）的生產(chǎn)、質(zhì)量風險管理對于有效的制藥質(zhì)量體系來說不可或描述的，質(zhì)量風險管理（和知識管理一起）是質(zhì)量體系的“引擎也支持被動的）的方法去識別、科學評價和控制對產(chǎn)品質(zhì)量和患場直播”的過程，應基于在生命周期中獲取的知識進行管理。ICHQ9特質(zhì)量風險管理的實施能為制藥行業(yè)和監(jiān)管機構帶來許多好處。和原理能使監(jiān)管機構和制藥行業(yè)在生命周期中針對原料藥和制劑產(chǎn)品的的基于風險的決策。當成功整合入企業(yè)的質(zhì)量體系中后，質(zhì)量風險管理業(yè)實施的監(jiān)管的等級。ICHQ10進一步發(fā)展了這個理念險管理的使用上得到的潛在機會。有效的風險管理可以通過找到在知識質(zhì)量風險管理在醫(yī)療器械和其他非制藥行業(yè)已經(jīng)得到很好的應能給每位患者穩(wěn)定地提供安全有效的藥品，制藥和生物技術行業(yè)也已實現(xiàn)質(zhì)量風險管理是一個漸進式的過程。它需要人此報告編寫工作小組的成員均是來自風險管理、生產(chǎn)、技術、經(jīng)驗的專業(yè)人士。工作小組經(jīng)驗和專業(yè)方面的廣泛多樣性使從行工作小組意識到有許多種方法能夠用來實施ICHQ9的指導原Q9相匹配以幫助讀者理解如何實施質(zhì)量風險管理。但其目的既不是為了此技術報告在出版之前已分發(fā)供公開審核和征求意見，以確保是一個孤立的過程，風險管理對于所有的管理而言其實是一個基礎，所理現(xiàn)在越來越流行，基于風險的XX管理是將風險管理整合到XX管理體2、質(zhì)量風險管理對于一個有效的質(zhì)量體系是不可或缺的；在這里強調(diào)了質(zhì)量風險管理對于質(zhì)量體系的重要性，不可或缺的含義就是必須要有質(zhì)量體系才能質(zhì)量風險管理的實施程度，實際上可以這樣理解，質(zhì)量風險管理活動管理對質(zhì)量體系的重要性，其實在ICHQ10中提出了風險管理和譯，在編者的觀點中，使用“引擎”一詞來翻譯可能能夠更好地體現(xiàn)出風險管系中所處的地位或者扮演的角色。質(zhì)量體系是需要持續(xù)改進的，那么持續(xù)改進于哪里？就是風險管理和知識管理，風險管理點火，知識管理加油，共同發(fā)動4、風險管理不等于風險評估。在本報告中特意強調(diào)了風險管理不是風險評估，這個觀點雖然沒有展開，但在文中特意用斜體強調(diào)這一觀點，純地當作風險評估來對待，其實簡單點講，不是說搞了很多風險評估就是做了風險管編者認為風險管理是一個管理概念，而單純的風險評估在原文中使用了“l(fā)iving”一詞，這個詞用的很生動，質(zhì)量風險管理正如電從管理角度上講，企業(yè)要達到企業(yè)的管理目標，就要讓企業(yè)內(nèi)員工在質(zhì)量風險有意識地去應用風險管理，從無意識到有意識，從有意識到自發(fā)自覺，最終形6、有效的質(zhì)量風險管理能夠讓監(jiān)管機構和企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)理有效實施的一個表現(xiàn)，也是質(zhì)量風險管理在監(jiān)管方面對企業(yè)的好處。什管理才是有效的？？從外部來講，就是企業(yè)做的關于產(chǎn)品質(zhì)量方面的決策致并且是有效的，這還有另外一種說法，來源于ICHQ9的培訓材料，就是和企業(yè)在風險上能夠有共同語言，也就是兩者對于產(chǎn)品質(zhì)量的風險認識一患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量這一風險管理的最終目標來講，企業(yè)和監(jiān)管機構的目以在做出關于產(chǎn)品質(zhì)量風險的相關有效決策時，兩者也應該是一致的。從三要素理論來看，對于確保患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量這一風險管理目標而言，管、飛行檢查、認證檢查等）。如果企業(yè)能夠?qū)⒆约喝绾慰刂骑L險的一些計告知監(jiān)管機構，證明其能夠?qū)⒖赡苄钥刂频帽M可能低，那么從整體風險控制機構在可檢測性方面是可以適當降低的。這就是后面說的能夠促使監(jiān)管機構7、有效的質(zhì)量風險管理通過不斷識別生命周期中知如何識別差距，其實在我們現(xiàn)在的質(zhì)量體系中就有很多，比如偏差處理，偏都是被動識別差距的，而年度質(zhì)量回顧、內(nèi)部自檢、外部審計等則是主動識外質(zhì)量風險管理也能夠促進企業(yè)更好地優(yōu)化和集中資源，通過找到對患者安也能最終達到優(yōu)化資源降低質(zhì)量成本的目的。反過來來我們?nèi)绾闻袛辔覀兊氖欠裼行Щ蛴杏?，看看我們做的關于質(zhì)量風險管理的工作有沒有達到這些目是否一致等）是否達到了企業(yè)資源優(yōu)化的目的？（好鋼是否用到了刀刃？）對產(chǎn)品和工藝的知識上的差距并促使企業(yè)對產(chǎn)品和工藝有了更好的理解？（8、質(zhì)量風險管理應用的最終目的是為患者提供安全有效的藥品。這是制藥企業(yè)開量風險管理的最終目標，其實也是制藥質(zhì)量體系的目標。這一目標理時通常需要轉(zhuǎn)化成企業(yè)內(nèi)容的目標，其實也是質(zhì)量目標的分解的解，沒有實施質(zhì)量風險管理時很多企業(yè)都不是很清晰，現(xiàn)在怎么楚企業(yè)內(nèi)各個職能部門的質(zhì)量風險是如何最終傳遞到患者安全的，9、質(zhì)量風險管理是一個漸進式的過程，它需要人思維方式的轉(zhuǎn)變。這里強調(diào)了質(zhì)量風險管理這在后面的章節(jié)也會詳細描述。大致的進程是：從無理（比如偶爾蹦出來的對風險的考慮從非正式的質(zhì)量風險管量風險管理，最終到質(zhì)量風險管理嵌入到質(zhì)量體系中。這個過程的業(yè)在意識、行為和工作方式上思維方式的轉(zhuǎn)變?，F(xiàn)在實施質(zhì)量風險轉(zhuǎn)變恰恰是難點，如何轉(zhuǎn)變固有的那種風險管理無用的偏見，也是《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻工作組會采納或開發(fā)最合適的定義。參考ICHQ9對常用風險管理技術的可行性是指不考慮成本降低風險的能力。動及運作，以使終端使用者在一個安全的、功能源自現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝理解的一組規(guī)劃過的控制，用于量。這些控制可包括與原料藥和藥用物質(zhì)及組分，設程控制，成品質(zhì)量標準，和監(jiān)控與控制的關聯(lián)方法與注意：糾正措施是用來預防重復發(fā)生而不是預防措為確保產(chǎn)品的生產(chǎn)符合鑒別、濃度、質(zhì)量和析為了鑒別和評估對人員或設備的風險，或更預期的用途/預期根據(jù)說明書，操作指南以及制造商提供的信息來使系統(tǒng)化地獲取，分析，儲存和傳播與產(chǎn)品、注意:預防措施被用來預防發(fā)生，而糾正措施被用確認所設計的商業(yè)生產(chǎn)工藝在商業(yè)化生產(chǎn)階段是能夠再從工藝設計階段到商業(yè)化生產(chǎn)階段收集并評為證明設備或輔助系統(tǒng)適合安裝，正常工作藥用物質(zhì)或藥品符合預期用途適用性。這些在決策者和相關利益者之間分享有關風險和風險用定量或定性方法將風險與制定的風險標準考慮（如果可能）運用關于風險新的知識和經(jīng)驗來指導和管理公司或廠區(qū)的最高級別人員，有任何能影響，被影響到或認識到自己會被風險所影響決策者也可能是利益相關者。本指南的主要的利《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻ICHQ8R2《藥物開發(fā)》、ICHQ9《質(zhì)量風用為進一步支持基于科學和風險的產(chǎn)品生命周期的管理提供了在物一個成熟的制藥質(zhì)量體系的特征之一是質(zhì)量風險管理已生命周期的相關過程中。在生命周期的每個階段，質(zhì)量風險管理的應取的知識和工藝的復雜程度相適應。質(zhì)量風險管理應從產(chǎn)品設計開始和商業(yè)化大生產(chǎn)時則向工藝設計方面發(fā)展。當可以在產(chǎn)品生命周期中時風險評估應該再次開展（圖3.1-1）。此外，質(zhì)量風險管理（QRM）？？生產(chǎn)階段則是工藝設計時要開展。3)在產(chǎn)品生命周期中本節(jié)還闡述了一個重要的觀點：一個成熟的質(zhì)按照ICHQ10的描述，藥物開發(fā)階段的目的是“設計出一種產(chǎn)品3）建立耐受的控制策略對關鍵質(zhì)量屬性（CQA）的風險進行充分管理。（根據(jù)ICHQ8R2）風險管理工具如風險分級和篩選或是石川圖（也被稱為魚骨圖關鍵質(zhì)量屬性的變量。這些識別出來的變量可以進一步使用定則。首先闡述了藥品開發(fā)階段實施質(zhì)量風險管理的目的，主要有三個，簡要描降低風險的產(chǎn)品和工藝（如產(chǎn)品本身的風險，比如雜質(zhì)限度，工藝方面的風險質(zhì)量標準（關鍵質(zhì)量屬性的參考我們通過這個質(zhì)量標準來開發(fā)一個能料屬性的過程。關鍵工藝參數(shù)（或者關鍵過程參數(shù)）是基于過程控制保證關鍵在開發(fā)階段如何選擇風險管理工具，在這節(jié)里也進行了描述。在識別變異的用簡單的工具，比如風險排序和篩選，魚骨圖，這樣能夠很快地找到相對關鍵的風到風險點后如果需要進一步分析，則可以使用定性或半定量的風險工具，如預危害發(fā)前期因為數(shù)據(jù)有限，不提倡使用比較復雜的定量工具，比如FMEA，這樣的工具會變得繁瑣，而且由于數(shù)據(jù)的缺乏會使定量的分析變得異常困難或失真。在這一階段工具進行定性或半定量的分析時，如果遇到某一要素無法確定，相應的試驗研究就確定這一要素的等級。在開發(fā)階段的后期，在各種數(shù)據(jù)比較完整的時候，則需要對加詳細的評估，以為后期的技術轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)提供比較詳細的科學的風險資料按照ICHQ10中描述的，技術轉(zhuǎn)移的目標是“在開發(fā)部門與生產(chǎn)【編者注】在這節(jié)中描述了技術轉(zhuǎn)中應用質(zhì)量風險管理的目的，主要有三個：評估轉(zhuǎn)移中的風險（放大的風險或場地改變帶來的風險）、促進知識的轉(zhuǎn)移發(fā)和生產(chǎn)或不同場地的風險聯(lián)系起來）、為轉(zhuǎn)移后的商業(yè)化生產(chǎn)建立風中也描述了技術轉(zhuǎn)移階段質(zhì)量風險管理的結果的用處，可以用來為識別生產(chǎn)后的工藝控制制定糾正預防措施。另外一個重要的文件是驗證主計定。編者認為，這個階段也可以開發(fā)一個風基礎。這個階段由于數(shù)據(jù)相對比較完整，而且風險管理的過程相對比較復雜的風險管理工具來進行風險評估，如FMEA和HA按照ICHQ10的描述，商業(yè)化生產(chǎn)階段的目標是“用適當?shù)墓に?）建立耐受的控制策略，如果需要，通過持續(xù)改進來調(diào)供應商和銷售商的選擇和管理及管理內(nèi)部和合同制造相關的風險方面也質(zhì)量風險管理也可以有效地運用在供應鏈的風險管理方面。在品的有效性的風險包括產(chǎn)品的儲存、分發(fā)、運輸、產(chǎn)銷監(jiān)管鏈、主義、法規(guī)符合性和災難恢復活動等等其他方面。（具體見5.4部【編者注】本節(jié)對商業(yè)化生產(chǎn)階段應用風險管理的目標進行了闡述，主要包括亮點，一個是要主動評估和管理風險，另一個是要建立耐受的控制策略并根據(jù)情況適時調(diào)整控制策略。在本節(jié)中未對選用的風險管理工具進行描述，但對于商業(yè)化生產(chǎn)中哪些地方可以應用質(zhì)量風險管理進行了描述，主要包括：影響產(chǎn)品質(zhì)量或患者安全的事件比如變更控制、不符合、失效或檢查，供應商和銷售商的選擇和管理、內(nèi)部和合同制造相關風險的管理、供應鏈的風險管理。報告中【編者注】本節(jié)重點描述了產(chǎn)品退市階段質(zhì)量風險管理的目標，主要有兩個：一是確保還在市這個是否能夠正確有效實施質(zhì)量風險管理的基礎，如果目一般來講，越早識別風險，對其采取的管理措施越有效發(fā)階段就能識別出風險，那么系統(tǒng)就可以被設計來降低甚至消除該該系統(tǒng)在日常商業(yè)化生產(chǎn)時才被識別出來，系統(tǒng)的重新設計可能是開始就設計來適當?shù)毓芾盹L險其成本也會更高。在商業(yè)化生產(chǎn)階段然而，某些情況下，并非所有的風險都可以前瞻性地被識別出的風險評估。通過偏差或由于引入了會影響現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的驗證狀風險就是這樣的例子。在這些實例中，演繹式（或者推論式）的風1）質(zhì)量風險管理用的越早越主動，其采取的措施越有效，成本越低，其價值越大。3）質(zhì)量風險管理不能用來作為違背法規(guī)要求，這個是質(zhì)量風險管理應用的最基本的要求，在中國2010版GMP通則第三條規(guī)定：GMP是旨在最大限度地降低藥品生污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊按照ICHQ9所描述的，質(zhì)量風險管理的原則之一是質(zhì)量風險的要求，非正式的風險管理過程（使用經(jīng)驗工具或內(nèi)部程序）也被認風險管理為以前沒有文件證據(jù)或歷史的知識提供了一個合適的知識管單的非正式風險管理過程也能支持這些目標。因此，一個基于風險的風險評估的開展的正式程度譜圖可以涵蓋如圖3.3-2中涉《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻【編者注】此節(jié)闡述了質(zhì)量風險管理開展形式的一些觀點，首先ICHQ9中描述了基本原則，即質(zhì)量風險管理開展的程度、形式及文件要與風險的水平相適應，這句話是個基本原則編者認為，其實正式或者非正式的風險管理并沒有很嚴格的邊界，正如在這節(jié)中提到險管理的正式程度的譜圖一樣，其實這個譜圖形象地反映了質(zhì)量風險管理實施的現(xiàn)狀正式什么是非正式，其實只有程度上的不同，并沒有絕對的區(qū)分。這從正式程度與風適應也可以很好理解，風險等級只有高低之分，沒有有無之分，那么風險管理的形式的高層領導開始。質(zhì)量風險管理方針確定企業(yè)的質(zhì)量風險管理哲學【編者注】質(zhì)量風險管理方針在很多企業(yè)并不常見，其實這是一個企業(yè)在質(zhì)量風險管理方面最重要的一個文件，所謂的方針也就是質(zhì)量風險管理的大方向或者說愿景，在這險管理的方針的作用和內(nèi)容進行了描述，這里編者用了“哲學”一詞來翻譯，說，風險管理其實一種管理哲學，質(zhì)量風險管理方針就是要確定企業(yè)的質(zhì)量風說是理念并指導企業(yè)將質(zhì)量風險管理的要求和原則整合到質(zhì)量體系中去。內(nèi)容注意這里不是規(guī)定是建議。建議在制定質(zhì)量風險管理方針是要盡量涵蓋：適用《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻最高管理層的支持和承諾對風險管理程序而言是至關重要管理整合進入組織的質(zhì)量體系和日常運營中，包括為有效實施質(zhì)量風險程和提供足夠的資源。這包括確保參與質(zhì)量風險管理活動的人員都是有管理層有責任建立一個組織或框架去鼓勵使用質(zhì)量風能夠有效得到應用、讓使用者能在其理念和應用方面得到足夠培訓【編者注】本節(jié)著重對管理者承諾做了詳細闡述，同質(zhì)量體系一樣，最高管理層的支持和承諾對于質(zhì)量風險管理的有效實施也是至關重要的，一個很簡單的原因，質(zhì)量風險管理中措施很多時候是需要資源支持的，誰能提供這些資源？當然是企業(yè)的最高管理層。還素就是員工的參與積極性，沒有高層管理者的支持，質(zhì)量風險管理活動的推動也會很管理層需要如何支持提出了兩點基本建議：一個是要建立組織框架，也就是說要有一框架，這個組織或框架在國內(nèi)企業(yè)可以是公司高層擔任組長的風險管理小組或風險管的形式，也可以是其他形式，但需要高層管理者擔任該組織的負責人。這個組織可以風險管理活動的支持組織，同時也是做出風險管理決策的決策者。二是需要尋找和培能力推進企業(yè)質(zhì)量風險管理的人員，這在企業(yè)推進質(zhì)量風險管理工作中十分重要。因那誰來推動？兼職的行不行？在實施的后期是可以的，但是在開去推動。在本節(jié)對這樣的人提出了具體的要求：有責任心、能夠執(zhí)審核和批準風險控制的決定、具有風險溝通能力。這幾點其實都很在這節(jié)還提到了質(zhì)量風險管理的一個終極目標是將質(zhì)量風險管理整合進每去，這個終極目標跟保護患者安全的質(zhì)量風險管理的最終目標是從為了在不同的利益相關方中對質(zhì)量風險管理應用達成共識評估企業(yè)當前對質(zhì)量風險管理的理解將成為衡量質(zhì)量風險管理開展應包括書面的方針和程序、行為和個人技能和知識。任何現(xiàn)有或相關【編者注】本節(jié)描述的很簡單，但其實很重要，這一章節(jié)其實為下一章節(jié)買下伏筆，是從大的方面來闡述企業(yè)應該首先理解法規(guī)和企業(yè)內(nèi)部對于質(zhì)量風險管理的相關方達成共識，也就是說在做之前大家要達成共識，應該做成個將質(zhì)量風險管理整合進企業(yè)是一個多步的過程，其可以始于對現(xiàn)有規(guī)風險管理成熟級別風險過程態(tài)度行為技能和知識懷疑沒有正式的過程發(fā)生事故時會發(fā)生害怕責備的文化沒有意識沒有能力有意識臨時使用獨立的過程暫時相信被動的，救火式的有意識沒有能力理解&應用選項式的方法主動接受符合性，依賴法規(guī)有意識有能力嵌入&整合風險管理嵌入進業(yè)務活動中積極應對基于風險的決策無意識有能力穩(wěn)健的風險管理定期回顧&改進擁護者創(chuàng)新、自信&適當?shù)娘L險管理專家【編者注】本節(jié)闡述了兩個觀點：一個是整合質(zhì)量風險管理進企業(yè)是一個多步的過程，為什么多步，在后面從風險管理成熟度的角度進行解釋，企業(yè)的風險管理也是一個7）建立內(nèi)審程序?qū)Ψ结樅统绦虻膱?zhí)行情況的風險交流和報告流程。只有公司能夠快速對出現(xiàn)的殘留風險做出反應時管理的實施中充分獲益。這就需要有貫穿內(nèi)部和外部反饋循環(huán)的穩(wěn)健的信發(fā)現(xiàn)的風險。有許多方法可以實現(xiàn)這點，包括風險指示板和內(nèi)部備忘錄的反饋循環(huán)都是雙向的，當新風險被發(fā)現(xiàn)時他們將會在內(nèi)部交流并基于這些信息根據(jù)需要做出調(diào)整。如果需要，方針和程序應應該有一種貫穿公司的捕獲產(chǎn)品和工藝風險的方法以便所有殘留【編者注】本節(jié)主要對風險交流和報告機制進行了闡內(nèi)部備忘錄和定期管理會議中將風險管理作為日常議題；風險交流的目的是要險都能夠得到評估和控制。這里的風險交流和報告機制從編者的經(jīng)驗來看，可質(zhì)量、商業(yè)開發(fā)、工程、注冊部門、生產(chǎn)部門、銷售和市場、法律，?為了保證推進的客觀性，推進者盡可能與評估風險的過【編者注】本節(jié)對質(zhì)量風險管理活動中的幾個關鍵啟發(fā)式認知是在人們判斷存在的不確定性時開始起作等級上的意見。試驗心理學家已經(jīng)對風險如何被感知方面做了大人的啟發(fā)式認知在風險如何被評估和感知方面扮演了重要的可得性的啟發(fā)式認知與人們傾向于依照他們有多容易回憶（件的可能性的事實相關。一個人關于一個事件的判斷（在發(fā)生可能性和和其他錯誤。研究顯示人們傾向于低估非常普遍的危害的發(fā)生頻率和高代表性的啟發(fā)式認知與人的可能性判斷相關，人們常常被他們“期是大概率事件”的想法所影響。在這種情況下人們常常在特定的細節(jié)上于“集體性思維”，錨定和調(diào)整效應的啟發(fā)式認知就出現(xiàn)了?！板^在風險認知上的偏見和可變性本質(zhì)上是人的特征，可以大致分為三可以廣泛接受的是相對于無意識的風險（如不是我們自己決被認為是自發(fā)的風險（如在我們自己意志下）會感到更舒服或更樂意人的啟發(fā)式認知的現(xiàn)象（無意識的經(jīng)驗法則）對偏見的風險人的啟發(fā)式認知與這樣的事實相關，就是人們往往傾向于依據(jù)他們有多一個專家對風險的感知可能會與外行人員或?qū)μ囟üに嚨?，風險信息需要與不同的團體和利益相關者溝通，而一般來說這些信息前面已經(jīng)描述了人的認知和行為起源，它們可能與實施方面造成我們判斷的偏差和負面影響（11，12）。與利益相關方進為利益相關方根據(jù)他們自己的感知對風險進行判斷，而這些感知可高質(zhì)量風險管理活動的結果并在質(zhì)量風險管理程序中起到重要作用的幾《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻【編者注】這節(jié)從啟發(fā)式認知的角度闡述了在具體的風險管理實施中可能會遇到的問題，并提出了解決方法。在這里要注意的是由于風險管理活動是由人來執(zhí)行我們在實施具體的質(zhì)量風險管理活動時不要害怕主觀性可能帶來估成了低風險等問題，關鍵是要正視這些問題，找到解決的方法問題的思路。從認知的角度闡述了在質(zhì)量風險管理評分的時候可《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻質(zhì)量風險管理應包括協(xié)調(diào)、推進和提高基于科學的關于風險的量風險管理活動，不論其本質(zhì)上是前瞻式還是回顧式的，在啟動任何風劃。策劃的嚴格程度應該與潛在風險對產(chǎn)品質(zhì)量的影響相適應。策劃行適當?shù)赜涗涍@些策劃要素并獲得管理層對質(zhì)量風險管理活動的支標不明確。目標怎么來，可以來自于問題，也就是所啟動的質(zhì)量風險管理想解決個問題其實就是質(zhì)量風險管理活動的目標的一種表達方式。這里提到了風險管理我們目前的描述中，已經(jīng)習慣于借用驗證主計劃的翻譯方法，在這里暫且可以叫計劃吧，當然這個主計劃的正式程度和復雜程度也與要評估的對象有關，如果是統(tǒng)則需要比較詳細的策劃。風險管理的策劃在某種程度上體現(xiàn)了風險管理和風險），6）什么時候?qū)嵤?，實施完后要交什么作業(yè)，最一個風險評估活動可采用許多不同的形式，例如針對一評估都應該記錄、批準、歸檔，并且是可以從質(zhì)量體系檢索到的。風險應與風險問題、問題描述或問題說明中涉及的風險的潛在影響和對風概括地講，風險評估嚴格程度和正式程度應該與對患者或產(chǎn)品質(zhì)對風險的理解程度的綜合因素相適應。對患者或產(chǎn)品質(zhì)量直接和關鍵的程和風險理解的不完全或不確定要求嚴格程度和正式程度達到最高水平或很小的影響外加對危害、過程和風險有很好的理解和知識其嚴格程度低水平。當無法估計風險對患者安全的特定的臨床影響時，評估對產(chǎn)品【編者注】此節(jié)著重對如何選擇的風險評估的嚴格程度和正式程度。主要考慮兩個因素：一個是所評估風險對產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的潛在影響程度（如圖通常分為三級影響或半關鍵影響、無關鍵影響），二是對評估的風險的理解程度（如圖了解、不確定和不知道）。這種方法在我們選擇采用何種正式程度和嚴格不管什么產(chǎn)品、過程、風險問題、問題描述或問題陳述風險評估可以是一個有記錄的簡單科學原理，也可以是一個正式風《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻在選擇最恰當?shù)墓ぞ哌M行特定的風險評估活動時，應考慮每一工具格和正式程度。即使簡單非正式風險工具只要能達到特定的目的也是可以被認定性地識別發(fā)生的故障的所有可能發(fā)生途徑，再確定如何預防這些途徑以根據(jù)以往經(jīng)驗或知識，預先識別風險并檢測和響應控制是否識別并實施過程控制措識別所有可能過程或設計偏自上而下的方法，考慮什么導致了故障。也可用演繹、邏輯方法和輸出作為偏差分析的工法，考慮可能導致潛在產(chǎn)品質(zhì)量和/或患危害狀況和事件。此方法可考慮用來識別潛在不良事件以及補什么可能出錯以及相雜過程系統(tǒng)地分解以與FMEA相同，F(xiàn)MECA還效模式的關鍵性進行何防止危害發(fā)生和/或擴在于預防性控制而不是可能出錯，可能的原因以及相關風險是什么或后果是什風險關注過程故障（如：偏負面事件-危害、故點差情況通常包括術語如“不”、“沒有”、“不得”、相似工具魚骨圖/石川圖/因單獨使用VS與其他通常與其他工具聯(lián)來評估風險控制措在對風險有更好的理解，即采用其他工具（如FMEA）進行更詳通常單獨使用，盡管FMEA/FMECA的輸入也可采用其他工具如FTA通常單獨使用，盡管HACCP的輸入可采用其他通常單獨使用，盡管HAZOP的輸入可用FTA等其他工具定量或定性通常為定性（如果很清楚故障發(fā)生頻定性或定量，取決于具體應用。盡管大多應用都是定性假設采用一些其他工具或過程來確定風險控制措施的有效性，這些風險控制措施是為了應對FTA中識別的故障假設SME專家的意見和/或經(jīng)驗足以幫助假設對過程和過程控制假設風險事件由偏離設計或能夠有效地顯示多個因素如何導致一個特定的故障狀況。處理涉及人員要素（如不符合佳工具。確定大型風險評估的范圍的用。允許在生命周期可用于確定一個很復雜的系統(tǒng)或工藝的范圍和對危害進行優(yōu)先能夠?qū)︼L險進行排序業(yè)界廣泛接受存在非的風險排序和篩選的可確保過程的關鍵點被識別并得到充分控制的有FMEA的大量的功能的系統(tǒng)和靈活的工具但不會嚴重依賴評價檢測能力（一個常常在復雜工藝和當處理認為風險識別的頭腦風暴法建立極好工具?？捎行У卮_定故障或所觀察的風險狀況的根無法評估風險降低措施的有效性。大型評估很難采用這種格式并很難有效交流。FTA的定性本質(zhì)常常需要和其他具有定量分析能力的工具配合使用。無風險排序或確定優(yōu)先級的能通常需要額外的跟蹤能高度取決于SME專即使沒有很好的理解異常情況很難對發(fā)生可能性或檢測能力分的復雜系統(tǒng)分析可能如果評估過程和相關控制沒有很好的理解和定很難在新工藝或快速變化/發(fā)展中的工藝上應因為通常不考慮危害發(fā)生的可能性，故無法進行風險排序或確定優(yōu)先級。無法評價系統(tǒng)或過程的不同部分相互必須積極控制范圍-團隊必須建立范圍管理的假設和/或限制，以避免過-團隊必須建立范圍管理的假設和/或限制，以避免過于詳細必須積極地控制范圍-團隊必須建立范圍管理的假設和/或限制，易于管理-范圍可根據(jù)評必須積極地控制范圍-團隊必須建立范圍管理的假設和風險排序無，如果工具用來定性使用，故障都會被平等對待。對于定量排序，需要所有故障的可能性有-通常用風險優(yōu)先要采取后續(xù)控制措施及進一步的風險評有-通常用風險優(yōu)先數(shù)（RPN）將風險等級和所需風險降低效果關部分有-將危害分為重要可選的。需要時，可應用一考慮發(fā)生部分考慮-需要確定偏差的考慮檢測通常不，但也可以作不考慮-重點在與防止產(chǎn)正在工藝控制計劃中，那么它就可以降低風險可能性和/或嚴重性?？蓹z測性也常常考慮嚴重能夠處理多種故障模式之間的相互關系雜能夠處理人員因素主要指導（也可參考標準IEC國際標準812（也WHO指南，藥品質(zhì)量保【編者注】本節(jié)對風險評估的大致流程和可選用的工具進行了詳細識別可能引起產(chǎn)品質(zhì)量或患者安全不良影響的潛在危害和傷的活動之一。所有后續(xù)實施的風險評估活動風險識別是用來識別與風險問題或問題描述相關的危害和潛在《PDATR54在制藥和生物技術行業(yè)制造過程中實施質(zhì)量風險管理》中文翻）：主要信息包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、技術分析、技術專家的建議【編者注】此節(jié)闡述了風險識別中的幾個問題：1）使用什么工具？流程圖、故障樹和魚骨圖；注點。其實編者想說的是，知識管理在這個環(huán)節(jié)尤其重要，很多信息不清通常風險分析由估計風險及其相關的已識別的危害組成。即可用定性也可用定量的過程將傷害的嚴重性和發(fā)生的可能性（可能性）聯(lián)系起來。在某些質(zhì)量風險管理工具中，檢測危害的能力（可檢測性）也作為因子列入對風險的估計中。給可能性、嚴重性和可檢測性指定的分值風險分析最好由多職能部門技術專家（SMEs）組成的團隊進行?？梢员ＷC從多個角度對風同樣重要的是要認識到來自于對風險評估中研究的工藝或產(chǎn)品不熟悉的其他團隊的技術?；虺鏊麄兛刂频募夹g都歸為“有風險的”?？紤]到藥品生產(chǎn)的高技術特性，考慮這點對確保有效的風險分析十分重要。在風險溝通一章詳細列舉了應對這些固有的人的認知偏見所采取的適當策略?？赡苄?、嚴重性和可檢測性的數(shù)值（或供選擇的替代的描述）通常設計成單一的離未能包含已知的變異或可感知到的不確定性。采用基于歷史數(shù)據(jù)、過程能力或其他相關實時數(shù)風險因子值通常用順序數(shù)值來表示估計出的數(shù)值這點對于認知風險發(fā)生的可能性同樣重【編者注】本節(jié)對風險分析的方法和一些注意事項進行了闡述，風險分析實際就是一個對風險要素按照預先設定的標準進行賦值的過程。在賦值過程中需要考慮人的主觀性，需最后確定風險等級的時候，需要注意的時在大多數(shù)情況下使用矩陣法比使用分值相加直觀有效。尤其是在采用很多階的分值的時候，分值相乘的方法往往會使評估出明顯可接受的風險是哪些傷害的嚴重性和傷害發(fā)生可能性都很低其不良影響極小。明顯可接受無法容忍的風險是哪些傷害嚴重性和傷害發(fā)生可能性的組合是如此之高以至于對產(chǎn)品質(zhì)量風險是是歸為ALARP還是不可容忍應該從風險/效知識淵博和經(jīng)驗豐富并能夠?qū)σ扇〉臎Q策從技術、臨床、法規(guī)和經(jīng)濟方面進行評估的人來進），要注意的是風險評估活動輸出的質(zhì)量取決于數(shù)據(jù)的耐受性和相關不確定性的假定和來源，當使用定性因子時，風險評估的輸出通常對風險的半定量的估計（如可能性采用了數(shù)值標序中用“風險等級分”來進一步定義描述語。當在比較不同場景的風險時，應該使用明確定義的風險可接受閾值。這就要求在每個評估中都使用一致的評分方法也一起使用相同數(shù)量的風險風險與效益的分析，這個是需要提前進行的，最好是有文件化的評估過程，而描述，當然這個分析可以是一個整體的，然后分解到各個具體的評估環(huán)節(jié)，風統(tǒng)計學工具可用于支持和推動質(zhì)量風險管理活動。它們可以使有效的數(shù)據(jù)評估成為可能、接受控制圖累積和圖休哈特控制圖加權平均【編者注】本節(jié)了列舉了在風險管理活動中可以使用的輔助工具，這風險控制活動基于風險等級分數(shù)實施控制的方式將風險降低至在于兩種活動：風險降低和風險接受。風險降低完成后應該在一個正式風險降低的重點是通過實施適當?shù)漠a(chǎn)品、工藝和系統(tǒng)控制來降評估每個已識別出的風險以確定其是明顯可接受、低至合理可行/不可容可容忍的風險，為了降低風險到可接受的水平，風險降低策略應規(guī)定糾風險消除通常是不可能或不現(xiàn)實的。例如，一個生產(chǎn)醫(yī)院用掃電力不穩(wěn)定的國家銷售其產(chǎn)品。他們的掃描儀可能對于電網(wǎng)的峰值風險降低應首先把重點放在降低傷害。例如這可以通過建立一劃來實現(xiàn)，在這些情況下定期甚至連續(xù)監(jiān)控和審核這種狀況必不可少。降低傷害來降低風險。在這種情況下通過增加預防控制措施來降低發(fā)生控制措施來增加危害的可檢測性就可以提供降低風險的策略。風險降低實現(xiàn)。設計和工藝變更既可以通過改變失效原因的發(fā)生也可以通過改早期實施?？梢允褂媒y(tǒng)計學方法對變異的來源進行研究，獲得的知識改進/增強的監(jiān)測需要在過程變異的重大/顯著的原例如在西林瓶加塞操作中有一個失效模式是“未正確加塞”。排施應該是控制失效發(fā)生的原因。某些預防措施可能包括改進裝配程序并軸承進行年度預防性維護。結合監(jiān)測控制可能包括比如對西林瓶的定期后100%目檢、監(jiān)控發(fā)生率或使用帶有反饋功能的合格的燈檢系統(tǒng)以便使這些預防和監(jiān)測活動常常逐步實施，逐步降低風險已達到可接風險接受是決策者審核特定活動的風險并決定風險是否可接受式的過程。在所有降低策略都已經(jīng)實施并確認有效和過程已經(jīng)針對識別殘進行風險接受審核。殘留風險是哪些在控制措施已經(jīng)實施仍保留或從風險生的風險。例如在西林瓶沒有被正確加塞的例子中風險降低措施可能會增可是，增加的壓力可能會導致西林瓶破裂這一新的非預期的風險。這即是風險接受水平主要由企業(yè)的質(zhì)量風險管理方針來決定，并通常因素的影響（如社會、法規(guī)、科學）。有充分的文件來描述公認的是風險很少能夠完全消除，風險管理從業(yè)要認識進一步控制對風險降低只有很小的影響的地方就是其可能達到的低風險可能不會顯著影響被分析的活動因此也不會影響所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)降低，雖然為了平衡技術和經(jīng)濟因素這些風險接近于可接受區(qū)域提供了影響患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量的風險接受的決定必須有適當?shù)臎Q策者【編者注】此節(jié)描述了風險控制的兩種情況：風險降低和風險析，并不絕對取決于風險等級本身，在決定之前應該充分地定義標準，當出現(xiàn)按照級仍很高但從風險和效益的角度可接受時，不能人為地降低風險等級分值，但可以為了方便地實行正式質(zhì)量風險管理活動，應清晰地記錄并和事實。包括風險降低和風險接受決定、殘留風險水平及其可接受性和評估的輸出應文件化并由適當?shù)臎Q策者批準。質(zhì)量風險管理的文件應該恢復和檢索的以確保持續(xù)交流學習和持續(xù)改進。文件也應是現(xiàn)行版本并保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）在他們的“GMP-質(zhì)量風險管理：個生產(chǎn)工廠提出了一個期望要求他們有一個正式的風險登記表，在表中應這個登提供生產(chǎn)工廠對高風險項目的規(guī)劃和補救措施。更多的監(jiān)管機構已經(jīng)對風險管理的使用有了明確地或隱含的雖然大多數(shù)公司在其公司內(nèi)部有風險評估的資料收集，但許多都沒有系統(tǒng)地從風險和危害風險登記用高水平的文件來總結企業(yè)的重大風險，也提供了這些風險補救的說明。風險登2）它為現(xiàn)場管理提供了現(xiàn)場全部風險的一個公平的動態(tài)視風險登記是一個主要的工具可以整合進你們的風險管理程序中以推進和鼓勵風險回顧和風施了就完成了。風險管理是一個持續(xù)的過程，通過對風險評估的回顧和新的風險或變更。將風險評估整合企業(yè)質(zhì)量體系的一部分以持續(xù)地評估前的工藝或原始風險管理決定是否已經(jīng)受到新的風險或?qū)δ壳帮L險或有很多基于事件、偶然觸發(fā)的事件給風險回顧提供了一個機會工藝和系統(tǒng)中的偏差應該是回顧風險評估的即時性的觸發(fā)偏差的根本原因也應實施控制措施去避免事件的再次發(fā)生。此外，偏已經(jīng)改變了。適時的更新的風險評估是有效CAP雖然產(chǎn)品抱怨、退貨或患者安全相關事件的代表著質(zhì)量體系的某些要素失效的滯后性的指標，但他們都應被用來在事件信息的開始和根本原因被識別出時作為確保風險回顧活動觸發(fā)的過程監(jiān)控的監(jiān)管要求和年度報告為持續(xù)改進提供機會。這被監(jiān)南和報告中。同時在這一過程中，當非預期的數(shù)據(jù)趨勢被發(fā)現(xiàn)也是一個明智的經(jīng)營行為。風險評估和風險控制策略對于更是不可避免的并且是一個產(chǎn)品從最初開發(fā)到進入市場到退市整個生命操作方式是在開發(fā)早期進行風險評估，并在轉(zhuǎn)移到下一個生命周期階段對于現(xiàn)有的工藝，風險評估在管理現(xiàn)行的操作風險方面提供價值，一旦工藝確認合格，工藝轉(zhuǎn)移到下一步的持續(xù)驗證和改求。這也是一個極好的機會來評估風險管理活動(和文件,如適用)要解決的新的或以前未識別的危害?？梢栽俅问褂蔑L險評估作為一種在回應審計或檢查缺陷項時，提交風險評估應小心謹慎。質(zhì)量風險定期的、基于計劃的回顧為將質(zhì)量風險管理（QRM）融控制策略的回顧合并到這些回顧中提高效率、提供一種更有效的回顧過風險交流指在決策者和其他利益相關者之間分享風險和風險管對于準確的系統(tǒng)、流程、個人和在集體中的角色和職責的交流應該風險管理每個步驟的重要要素。在這種環(huán)境下有效的溝通可以帶來在ISO風險管理標準,ISO31000(21)中列出的風險管理流程中交流理過程中至關重要的。通過承認在風險管理活動中的高效執(zhí)行與企業(yè)與需要根據(jù)正確建立和理解的風險標準對風險進行控制(21)。最終的風ICHQ9并沒有明確地描述應該如何交流勢在必行。ICHQ9為發(fā)起者、接受者和利益相關者提息涉及到質(zhì)量的風險的“存在形式、本性、形式、概風險登記為驅(qū)動定期的風險回顧提供了一種機制,并可確保其活動得到及時管理。風險交流也應該包括將顯著信息、風險評估結果和表4.6.1.1確保有效和持續(xù)的質(zhì)量風險管理程序?風險評估信息的發(fā)起者別?收集關于風險評估的潛在危背景信息和/或數(shù)據(jù)。包括相關?評估小組專家的專長、角色和?誰規(guī)定勝任的條件和勝任的人選?平衡風險降低的成本和風險降?降低計劃、可接受的決策、理?確保利益相關者理解風險是被降?確保實施風險減低措施并能夠告風險管理活動保持在現(xiàn)行版的狀態(tài)?基于對后期產(chǎn)品數(shù)據(jù)的監(jiān)控確保風險感知和風險感知的管理在質(zhì)量風險管理活動中扮演著重要導致質(zhì)量風險管理活動的結果主觀和不確定，因關者可能感知不同的潛在傷害，對每個傷害發(fā)生的概率和不應該過分地依賴口頭交流，因為口頭交流有導致交流失敗背景下,貫穿和伴隨著整個質(zhì)量風險管理過程的力并與決策者，如適用的話，和其他利益相關者進行有效的溝通(21)和利益相關者被告知要充分認識到風險評估過程中的任何不敏感或偏見。風發(fā)生的概率和嚴重性。ISO14971,它為醫(yī)療設備的設計和制不同的觀點、意見和價值觀對風險發(fā)生概率和嚴重性（例如：風險感當質(zhì)量風險管理完全融入產(chǎn)品生命周期及其支持系統(tǒng)中時最有價值。質(zhì)量風險管理應該應用于從原料經(jīng)過生產(chǎn)、放行、分銷和然后交付患者使用的整個產(chǎn)品的供應鏈中。質(zhì)量風險管理的有效融合為整個質(zhì)量系統(tǒng)提供了基于科學的改進的決策并推動質(zhì)量系統(tǒng)流程如下方面的持續(xù)許多工藝本身在工藝原則上就已經(jīng)整合了基于風險的方法。其他工藝可以從另外的質(zhì)量風險管理合理應用中獲益。在不同情況下，與每個工藝本身風險的類型和水平相關的風險管理活FDA發(fā)布了題為“工藝驗證：一般原則和實施方法”的指導原則，其中包含了ICHQ7、盡管這個術語本指導性文件，但是生命周期的理念普遍被世界各地的法規(guī)部門所接受。該指導原則提倡更加強調(diào)工藝開發(fā)、確定工藝邊界點和在工藝性能監(jiān)測和評價中更好的應用統(tǒng)計學工具。在本指導原則中工藝驗證被定義為“用于建立科學的可以證明工藝能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的證據(jù)的來自工藝設計階段到工業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)的收集和評估”。質(zhì)量風險管理提供工具去確定什么是對于患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量是真正關鍵的，在整個產(chǎn)品生命周險管理應用于第三階段持續(xù)的工藝驗證，驗證策略已經(jīng)歷史性地整合了意識到或未意識到的風每個生產(chǎn)工藝都開始于開發(fā)模式，在這個期間應該檢查系統(tǒng)和設備設計及工藝參數(shù)。工藝開發(fā)的目標是確定能夠持續(xù)生產(chǎn)出安全和有效的藥品的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。其輸出是主生產(chǎn)和控該過程的第一步是確定質(zhì)量目標產(chǎn)品概況（QTPP3）。早基于此評估，有效和高效的開發(fā)研究（如實驗設計）能夠?qū)嵤┯脕黹_發(fā)關于工藝邊界的知識和用來判斷工藝失敗的可能性。這些風險不僅可以通過設計移除，也可以通過工藝過程控制來降低?；谶@些實驗，關鍵工藝參數(shù)及范圍被確定用來確保關鍵質(zhì)量屬性維持在適當?shù)南薅葍?nèi)。然后這些信息用來更新風險評估并最終確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝的關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)?？刂撇呗詾榇_保工藝控制和每個批次如何能符合這些關鍵工藝參數(shù)和關鍵質(zhì)量屬性提供基工藝開發(fā)通常小規(guī)模地開展所以向工業(yè)化大生產(chǎn)轉(zhuǎn)移可能是無法預測的。不確定性和風險如與原料和輔料的工業(yè)化數(shù)量、混合和熱交換相關的變化可能在工藝放大階段出現(xiàn)。這些風險可以通過工藝開發(fā)研究被更好的理解和降低但無法徹底消除。已有知識和工程學原理可以增加風險管理工具如工藝失效模式與影響分析、風險排序和篩選、決策樹或魚骨圖對于評估這些潛在的不確定性及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響是有用的。失效模式和影響分析可以幫助團隊做出為了降低風險在哪里使用哪些控制措施是有必要的最優(yōu)決策。也可以幫助團隊理解殘留風險可以遵照FDA指導文件，第二階段工藝確認是工藝設計被評估來確認工藝是否針對工業(yè)化大生在設施設備確認的實施過程中，質(zhì)量風險管理可以用來幫助區(qū)分關鍵性和通過消除多余或不增加價值的測試贏得效率。測試的程度和范圍和確認過程中的文件應當適當并與存在的風險ASTME2500-007為將指定為確證的運行和確認活動在基于風險的方法上提供指導。按照這個指導文件，產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的風險決定了生產(chǎn)系統(tǒng)的確證活動的范圍和程度。主題領繼設施和設備確認之后，以前被稱之為工藝驗證的工藝性能確認（PPQ）應當被實施。工控制策略和以前的工藝風險評估充當確定工藝性能確認的范圍和需要批數(shù)的輸入條件。然而，應該注意的是一些監(jiān)管當局仍然要求每個藥品工藝做三個連續(xù)批次，不依賴于工藝理解、工藝性能確認的交付物包括了驗證方案和驗證報告。分析檢驗、過程監(jiān)控和關鍵工藝控制的證明應該與工藝風險評估相關聯(lián)。工藝性能確認提供機會去證明控制是有效的，工藝關鍵工微生物控制）以便能夠更好的預測風險并通過實施適當控制措施降低風險。工藝性能確認活動可以包括超過日常取樣需求而增加取樣頻率。為了證明批次間一致性多次取樣常常選擇在大生產(chǎn)中進行。此外，方案中也可以包含嚴于產(chǎn)品放行標準的工藝可接受的標準。實踐的例子包括混合、配料和填充中的含量均勻度和壓片和填充過程中的重量控制?；驹硎亲C明在工藝性滅菌和清潔過程等其他工藝過程在第二階段進行確認。這兩個工藝過程都包含了風險管理基本原則關于驗證研究設計和測試方面的應用。滅菌的許多取樣規(guī)則都被設計用在設備的檢查區(qū)域或代表潛在“最差條件”情景的批次。通常在滅菌工藝研究中滲透熱電偶和生物指示劑都被放置在最冷點。另外，生物指示劑需要使用在挑戰(zhàn)的特定的滅菌工藝中最有抗性和最有可能存活的微生物。替代工藝生物負載作為“最差條件”的這些抗性的生物指示劑的使用是滅菌工藝設計的一部分。在工藝確認中證明生物指示劑可以失活實質(zhì)上降低了生物負載在提供相同操清潔驗證中選擇的取樣規(guī)則和取樣點也可以基于風險選擇相對于清潔后殘留物殘留風險最高的標識區(qū)域。性能確認取樣點應該是工藝殘留物積聚風險最高的點（如工藝設備中最難清潔和最難干燥的“最差條件”點）取樣點選擇的標準也可以擴大至包括可檢測性和工藝殘留物在日常目視檢查中被監(jiān)測到的可能性。提高可檢測性的方法之一是通過使用內(nèi)孔表面檢測儀、照相機、觀察鏡或可拆卸設備拆開檢查（如管道彎頭和轉(zhuǎn)換板）。在日常檢查中殘留物積聚可能性和檢測可能性的考慮將幫助集中資源在形成殘留風險最大的區(qū)域取樣。最后，在評估中可以通過考慮藥品的毒性和生物活性來考慮嚴重性。對于高活性的化合物，可以選擇更多的取樣點在確認之前，重點應該是通過工藝設計來降低殘留物風險。相對手工清洗過程在線清潔系（盲端），應該通過設計和更改管路避免。風險最好在工藝設計階段就消除，增加取樣不應當產(chǎn)品生命周期中最長的階段通常是工業(yè)化大生產(chǎn)階段。持續(xù)工藝驗證的目的就是保證工藝在大生產(chǎn)階段處于受控狀態(tài)。一旦工藝通過了工藝確認就應該建立一個持續(xù)的項目去收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量相關的生產(chǎn)和工藝數(shù)據(jù)。必要時，工藝風險評估應根據(jù)從工藝性能確認得到的數(shù)據(jù)工藝控制的基本原理是識別變化的來源、檢測變化、理解變化的影響，然后使用與其相關的風險相適應的方式來控制變化。統(tǒng)計學工具如統(tǒng)計過程控制（SPC）、控制圖和多變量分析可以被用來評估工藝變異和監(jiān)控工藝性能。繼完成工藝確認后，在建立變異的統(tǒng)計學上顯著評價之前加大對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性的檢測和取樣都是被期待的。統(tǒng)計學技術也被用來確定趨勢限、警戒限、行動限和拒絕放行限。然而這些限度的識別和響應也應該基于對風險和控制的良此外，設備、設施和其他工藝系統(tǒng)的定期評估以前都是基于其他機構特殊的要求。依賴于工藝變更、關鍵性和企業(yè)風險承受力，這些系統(tǒng)的評估（也稱作再確認或再驗證評估）也是多樣化的。在新的指導文件下，產(chǎn)品回顧更為頻繁并期望工藝控制是在線的即時行為。目的是更快的關鍵工藝參數(shù)和關鍵質(zhì)量屬性將按照文件中的控制策略在整個生命周期中持續(xù)進行監(jiān)控。然而工藝監(jiān)控的目的是保證工藝在驗證狀態(tài)下持續(xù)操作而不僅僅依賴于監(jiān)控工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性。工藝風險評估和工序能力數(shù)據(jù)是確定監(jiān)控范圍和頻率的重要依據(jù)。例如對產(chǎn)品質(zhì)量影響高風險的參數(shù)比其他參數(shù)應有更頻繁的工藝監(jiān)控。監(jiān)控活動也將包括廠房和設備控制、生產(chǎn)環(huán)境和關鍵設施。對風險水平和范圍的理解可為決定是在批次內(nèi)還是批次之間實施監(jiān)控提供支持。從第三階段獲取的數(shù)據(jù)應當用于改進和優(yōu)化工藝。當被批準時，獲取的知識應當去驅(qū)動更系統(tǒng)性能總是變化的，但是生產(chǎn)的總體目標應該是力爭卓越。不論是基于事件還是基于計劃，將風險評估和風險回顧融入進質(zhì)量體系和商業(yè)過程中為實現(xiàn)生產(chǎn)卓越這一目標幫助提供了作為實施生命周期策略的一部分從基于證據(jù)的法規(guī)符合性到包含了基于科學和風險的法規(guī)符合性的演變是重要的。通過聚焦于生產(chǎn)操作中被認為對于工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量關鍵的方面推動持續(xù)控制和改進。質(zhì)量風險管理應在廠房、生產(chǎn)和控制系統(tǒng)的整個生命周期中一下活動中應風險評估應該在用戶需求的開發(fā)的規(guī)劃階段盡早開始，并在設計、建造、測試和日常操作階段回顧和更新以確保在工藝或系統(tǒng)設計和操作上的風險能夠消除（主要在設計階段）或降低在生命周期的早期概念或規(guī)劃階段，風險評估本質(zhì)上是質(zhì)量最高的。最初的風險評估一般都在用戶需求說明書的開發(fā)中應用。風險評估的目的是識別可以在項目的設計階段就能夠處理的潛在的危害。提前在生命周期中執(zhí)行風險評估意味著有更大的機會通過設計恰當?shù)目刂茖⑾翟陧椖康脑O計階段，可以考慮使用定性和半定量的風險評估方法。一旦相關領域的專家和利益相關者開發(fā)了更多信息，風險評估可以變得更詳細。設計階段的風險評估的目標是保證與關鍵方面直接相關的風險的識別，通過系統(tǒng)設計消除風險或降低風險至可接受水平，并識別其他程序上的風險控制機制（如操作SOPs，維修程序）。不論是否可行設計控制被認為比程序控制要更好。重要的是要將需求說明書和需求跟蹤矩陣與管理識別出的與產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性和關設計評審應該通過提供一個評估和管理風險至可接受的水平的結構框架來證明系統(tǒng)設計是如何有效滿足用戶需求、系統(tǒng)的功能和設計需求的。風險評估應當在設計結束時批準以表示設計和識別的風險控制措施已經(jīng)在系統(tǒng)設計中實施。風險評估的結果也應被用于確定系統(tǒng)的測試風險評估應在系統(tǒng)生命周期的操作階段實施和不斷更新，特別是用來評估如偏差的事件的影響、檢查、糾正預防措施、非計劃性的維護活動和提出的變更以確?？刂频尿炞C狀態(tài)得到維應當用質(zhì)量風險管理和其他廠房設備相關項目活動之間的恰當?shù)男畔⒘鱽泶_保風險的任何影響、風險控制、系統(tǒng)設計、項目預算或項目排期。例如，價值工程決策可能產(chǎn)生新的風險或增加額外的風險。相反地，質(zhì)量風險評估可以識別出以前未預測到可能影響項目預算或項目排當設備停止運行或退役時風險也應該評估。風險評估可以用來處理支持系統(tǒng)運行及該系統(tǒng)生產(chǎn)出的產(chǎn)品的數(shù)據(jù)移交和數(shù)據(jù)長期保留或其他記錄的潛在影響。包括風險評估的系統(tǒng)生命周質(zhì)量風險管理可以為確定系統(tǒng)生命周期交付包括測試的嚴格的必要水平提供基礎。風險評這些也應與已整合了適當風險考慮的需求/可接受標準進行比較。測試因此成為驗證風險控制措施可以有效實施的一種方法。確認的嚴格程度應與其風險相適應。見5.2.2-1可以用于整合質(zhì)量否是否有影響?用戶需求標功能標準否是否有影響?用戶需求標功能標準(DS)設計標準、(DS)設計標準、(DS)系統(tǒng)的關鍵要素)否確定和實施,風險控制措施<>否確定和實施,風險控制措施是沒有系統(tǒng)或者其所處的環(huán)境會長時間維持停滯不變。為了確保系統(tǒng)及其相關的操作能維持在持續(xù)控制的狀態(tài)質(zhì)量風險管理應在整個系統(tǒng)生命周期的運行階段用來監(jiān)控和評估系統(tǒng)性能和通過定期回顧或再確認來證明驗證狀態(tài)的持續(xù)控制的方法已經(jīng)不能很好的理解以前系統(tǒng)最初的交付、安裝和確認。系統(tǒng)再驗證通常涉及重復確認測試方案和比較原始數(shù)據(jù)和結果。過時了，行業(yè)已經(jīng)趨向主要依賴于對差異、變更、非計劃性維修和持續(xù)監(jiān)控確實的定期回顧來確保驗證狀態(tài)的維持，僅僅當為了滿足藥監(jiān)當局的期望時才開展再確認。理解系統(tǒng)的關鍵性及其對變更的耐用性是對定期回顧和再確認應用質(zhì)量風險管理的基礎。有效的校驗和維護項目是確保廠房和系統(tǒng)持續(xù)保持符合標準的附加預防措施。風險評估可以用來為系統(tǒng)識別關鍵儀表或組件為了確保系統(tǒng)存在的風險不會達到不可接受的水平質(zhì)量系統(tǒng)應保證偏差、調(diào)查、變更、糾正預防措施、非計劃性維修事件或不良數(shù)據(jù)趨勢得到強而有效的管理。整合質(zhì)量風險管理進這些事件中可以幫助確定關鍵性、可容許性、解決事件和回顧頻率。風險評估的結果可以用于推動對每個潛在新風險進行恰當?shù)目刂苹蛲苿訉ζ?、調(diào)查、變更、糾正預防措施、非計劃性維修活動或不良數(shù)據(jù)趨勢相關的風險或風險控制措施進行變更。低風險變更可能完全不需要額外的測試或評估，反之高風險的變更可能需要充分的測試來證明變更的適宜性和有效性。見圖確認過的系充否是?是確定和實施適當?shù)娘L險控制措施包括再確認測試否是?是確定和實施適當?shù)娘L險控制措施包括再確認測試包括風險評古否生產(chǎn)的類型和狀態(tài)進行選址、設計和建造并利于清潔、維修和操作。廠房也應設計來使?jié)撛谖廴咀钚』?。必要時，中間體或原料藥建立了微生物指標的地方，廠房也應設計來限制會引起微當一個產(chǎn)品被轉(zhuǎn)移至一個廠房時質(zhì)量風險管理可以用來主動識別和管理多產(chǎn)品共線的風這也包括了尋找高活性或高致敏性（如細胞毒性）物料。這些風險通過在控制環(huán)境下執(zhí)行生產(chǎn)操作來管理。這種方法對于應用生產(chǎn)不同品種原料藥、中間產(chǎn)品或最終制劑產(chǎn)品的多產(chǎn)品公用主動的質(zhì)量風險管理可以確保正在轉(zhuǎn)移到工廠的產(chǎn)品和工廠內(nèi)原有產(chǎn)品都存在多產(chǎn)品共線整個產(chǎn)品生命周期（一直到中止）中包含產(chǎn)品、工藝、技術或分析方法轉(zhuǎn)移的技術轉(zhuǎn)移包新產(chǎn)品的工藝開發(fā)及其相關生產(chǎn)公司需要獲得和管理工藝和產(chǎn)品知識。從開發(fā)到生產(chǎn)的工藝技術轉(zhuǎn)移在產(chǎn)品生命周期中是關鍵步驟。當許多產(chǎn)品在不同地點生產(chǎn)或者外包時現(xiàn)有的工藝知識管理是有效開展質(zhì)量風險管理的關鍵的驅(qū)動因素。它支持一個穩(wěn)定可靠的可以重復生產(chǎn)出安全的、純的和有效的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的開發(fā)。這些知識需要可轉(zhuǎn)化，因此需要工具去管理數(shù)據(jù)、信息和基本知識。當工業(yè)化生產(chǎn)多年后在產(chǎn)品生命周期早期實施的實際的風險評估將不得不被理解和能解釋的。因此質(zhì)量風險管理需要預先計劃，所以工藝、方法和知識可以安全為了完成知識的轉(zhuǎn)移技術轉(zhuǎn)移通常是與潛在風險有關系，并在在企業(yè)不能直接控制生產(chǎn)的被完全的理解、控制和大部分都已優(yōu)化、在轉(zhuǎn)移之前潛在風險已經(jīng)被控制在可接受水平。相關質(zhì)量風險管理可以在開始于場地選擇的整個技術轉(zhuǎn)移過程中應用。在為保證做出最好的采購決定（如評估一個缺廠房的新公司選擇合同生產(chǎn)的風險或一個缺廠房已有的公司改造）而確定選擇特定的生產(chǎn)場地的風險時應該實施風險評估。每個生產(chǎn)場地都有應該考慮不同的風險情在生產(chǎn)場地已經(jīng)選擇后風險評估可以實施用來評估特定的生產(chǎn)場地相關的風險（如設備的作為變更控制活動的一部分的這些不同或變更相關的風險的評估可以確保不可接受的風險另外一個考慮的因素時廠房的類型（如是多產(chǎn)品或多客戶共用廠房嗎？）。如果是，在清潔和轉(zhuǎn)換品種程序、管理交叉污染或物料和產(chǎn)品混淆的風險方面需要做出特殊考慮（更多信息見5.1.3節(jié)質(zhì)量風險管理應用于滅菌和清潔驗證和5.2.3節(jié)，廠房和設備設計：專用和多品種共用廠房）。儲存和運輸?shù)娘L險尤其是生產(chǎn)被分開在多個生產(chǎn)場地進行時也應評估并確定恰當?shù)募夹g轉(zhuǎn)移不僅要確保從產(chǎn)品開發(fā)向產(chǎn)品生產(chǎn)或新生產(chǎn)場地成功的轉(zhuǎn)移，也應以結果是一個工藝能被驗證確實是可以生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品的方式進行。工藝越符合或工藝固有的殘留質(zhì)量風險越高，為確保工藝處于足夠的控制狀態(tài)實施額外的評估研究將越合適。質(zhì)量風險管理可以為了識別和恰如其分地管理在開發(fā)和轉(zhuǎn)移計劃過程中未識別出的風險一種有效的方法可能在實施驗證活動之前執(zhí)行工程研究或?qū)嶒炁巍Ｔ谝焉a(chǎn)的工藝的轉(zhuǎn)移過程中歷史的可用的數(shù)據(jù)（包括對關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)和工藝控制的理解）在為技術轉(zhuǎn)移中用于質(zhì)量風險管理的應用提供知識基礎方面有更多效益。在生產(chǎn)支持技術轉(zhuǎn)移的確認批次前風險評估應已完成最后質(zhì)量風險評估在技術轉(zhuǎn)移期間的應用可以用來評估考慮為庫存牽線搭橋，用來支持為轉(zhuǎn)移做的整個計劃和后勤的做適當管理。正如貫穿于本文件始終強調(diào)的一樣，質(zhì)量風險管理是制藥工業(yè)的全球化增加了包含了保證物料質(zhì)量和完整性的供應商確認的復雜性和挑戰(zhàn)?；钚?、非活性和其他原料和輔料的可靠的來源是成功生產(chǎn)的先決條件之一。當全球化已經(jīng)增加了有效供應商數(shù)量時，質(zhì)量風險也增加了。因此，為了管理在保證從所有供應商的物料的質(zhì)量中的存在的風險，制藥企業(yè)需要在改進供應商確認和物料管理項目上投資。供應商的選擇首先應當基于始終如一的實現(xiàn)物料的每一項質(zhì)量標準。成本可以是選擇因素之一但不應該是主要的因質(zhì)量風險管理通過建立基于風險的有效供應商評估