腫瘤免疫治療機理

演講人：日期：腫瘤免疫治療機理目錄CONTENTS腫瘤與免疫系統(tǒng)關系腫瘤抗原與呈遞過程T細胞激活與增殖調(diào)控機制T細胞向腫瘤組織遷移和浸潤過程腫瘤細胞識別與殺傷機制免疫治療效果評估及挑戰(zhàn)01腫瘤與免疫系統(tǒng)關系免疫系統(tǒng)通過識別和清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞，防止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。免疫系統(tǒng)還能夠維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，防止腫瘤細胞的過度增殖和擴散。免疫系統(tǒng)對腫瘤監(jiān)控維持免疫穩(wěn)態(tài)識別并清除腫瘤細胞03營造免疫抑制微環(huán)境腫瘤細胞能夠在其周圍營造一個免疫抑制的微環(huán)境，使免疫細胞無法正常發(fā)揮其功能。01隱藏自身抗原腫瘤細胞通過改變自身表面抗原的表達，使免疫系統(tǒng)難以識別。02抑制免疫細胞功能腫瘤細胞還能夠分泌一些抑制性因子，抑制免疫細胞的功能，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。腫瘤細胞免疫逃逸策略VS為了更好地理解腫瘤免疫的多環(huán)節(jié)、多步驟的復雜性，陳和提出了腫瘤-免疫循環(huán)的概念，即免疫系統(tǒng)與腫瘤細胞之間相互作用、相互影響的循環(huán)過程。腫瘤-免疫循環(huán)環(huán)節(jié)腫瘤-免疫循環(huán)包括腫瘤抗原釋放、腫瘤抗原呈遞、啟動和激活效應性T細胞、T細胞向腫瘤組織遷移、腫瘤組織T細胞浸潤、T細胞識別腫瘤細胞以及清除腫瘤細胞等七個環(huán)節(jié)。這些環(huán)節(jié)相互銜接、相互影響，共同構(gòu)成了腫瘤-免疫循環(huán)的完整過程。其中任何一個環(huán)節(jié)的異常都可能導致抗腫瘤-免疫循環(huán)失效，出現(xiàn)免疫逃逸。腫瘤-免疫循環(huán)概念腫瘤-免疫循環(huán)概念及環(huán)節(jié)02腫瘤抗原與呈遞過程

腫瘤抗原類型及特點腫瘤特異性抗原僅存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原，如病毒致癌抗原、突變抗原等。腫瘤相關抗原既存在于腫瘤細胞也存在于某些正常細胞，但在腫瘤細胞中含量明顯增高的抗原，如胚胎抗原、分化抗原等。過度表達的抗原正常細胞表達的抗原，但其量在細胞癌變時明顯增高，如糖類抗原等?？乖蔬f細胞種類和功能單核-吞噬細胞朗格漢斯細胞樹突狀細胞B細胞通過吞噬作用攝取抗原，并在細胞內(nèi)加工處理后將抗原呈遞給T細胞。具有強大的抗原攝取、加工處理和呈遞能力，是啟動和調(diào)控免疫應答的重要細胞。通過抗體發(fā)揮特異性體液免疫功能，同時也能作為抗原呈遞細胞將抗原呈遞給T細胞。位于表皮和黏膜的上皮組織中，能夠攝取和加工處理皮膚中的抗原，并將抗原呈遞給T細胞。在抗原呈遞過程中，APC通過MHC分子將抗原呈遞給T細胞。主要組織相容性復合體（MHC）T細胞通過TCR識別APC呈遞的抗原肽-MHC分子復合物，從而啟動免疫應答。T細胞受體（TCR）包括CD80、CD86等，提供T細胞活化所需的第二信號，增強免疫應答。共刺激分子如白細胞介素、干擾素等，在抗原呈遞和免疫應答過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。細胞因子呈遞過程中關鍵分子和信號通路03T細胞激活與增殖調(diào)控機制123TCR特異性識別并結(jié)合抗原提呈細胞（APC）表面的MHC-抗原肽復合物，啟動信號轉(zhuǎn)導。T細胞受體（TCR）識別包括CD3、ζ鏈等跨膜分子，以及LCK、ZAP70等胞內(nèi)激酶，參與信號傳遞和放大。信號轉(zhuǎn)導分子涉及鈣離子動員、RAS-MAPK、NF-κB等多條信號通路，最終誘導T細胞激活和增殖相關基因的表達。下游信號通路T細胞受體介導信號轉(zhuǎn)導途徑共刺激信號作用提供第二信號，與TCR介導的第一信號協(xié)同作用，增強T細胞激活程度。共刺激分子表達調(diào)控在T細胞激活過程中，共刺激分子的表達受到嚴格調(diào)控，以確保適當?shù)拿庖邞?。共刺激分子種類包括CD28、ICOS等共刺激受體，以及CD80、CD86等共刺激配體。共刺激分子在T細胞激活中作用增殖調(diào)控網(wǎng)絡細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等通過復雜的相互作用形成調(diào)控網(wǎng)絡，精確控制T細胞的增殖和分化。增殖與凋亡平衡在T細胞激活和增殖過程中，同時存在凋亡機制以維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止過度免疫應答。增殖調(diào)控因子包括IL-2、IL-7、IL-15等細胞因子，以及T細胞內(nèi)在的轉(zhuǎn)錄因子如NFAT、NF-κB等。增殖調(diào)控因子及網(wǎng)絡機制04T細胞向腫瘤組織遷移和浸潤過程是一類能吸引和激活白細胞的小分子蛋白質(zhì)，在腫瘤組織中，趨化因子可以由腫瘤細胞或腫瘤相關基質(zhì)細胞分泌。趨化因子表達于T細胞表面，能與相應的趨化因子結(jié)合，介導T細胞向腫瘤組織的定向遷移。趨化因子受體趨化因子與其受體結(jié)合后，通過激活一系列信號轉(zhuǎn)導通路，引導T細胞向腫瘤組織遷移。遷移機制趨化因子及其受體介導遷移機制粘附分子包括整合素、選擇素、免疫球蛋白超家族成員等。粘附分子的種類粘附分子的作用介導T細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附，促進T細胞穿越血管壁進入腫瘤組織；同時，還參與T細胞在腫瘤組織內(nèi)的遷移和浸潤過程。是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)間粘附作用的分子，在T細胞向腫瘤組織遷移過程中發(fā)揮重要作用。粘附分子在遷移中作用腫瘤微環(huán)境對T細胞浸潤影響是指腫瘤細胞所處的局部環(huán)境，包括腫瘤細胞、基質(zhì)細胞、免疫細胞以及細胞外基質(zhì)等成分。腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境中的多種因素，如缺氧、酸性環(huán)境、免疫抑制性細胞因子等，可以影響T細胞的活性和功能，從而影響T細胞向腫瘤組織的浸潤過程。同時，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞和免疫細胞也可以通過與T細胞的相互作用，影響T細胞的遷移和浸潤。腫瘤微環(huán)境對T細胞浸潤的影響05腫瘤細胞識別與殺傷機制TCR與抗原呈遞細胞（APC）表面的MHC分子-抗原肽復合物相互作用，啟動T細胞的活化信號。活化的T細胞進一步增殖、分化為效應T細胞，并遷移到腫瘤部位，對腫瘤細胞進行特異性殺傷。T細胞通過其表面的T細胞受體（TCR）識別腫瘤細胞表面的抗原，這些抗原可以是腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原。T細胞識別腫瘤細胞表面標志物殺傷性T細胞（CTL）通過其表面的FasL與腫瘤細胞表面的Fas結(jié)合，誘導腫瘤細胞凋亡。CTL還能分泌穿孔素和顆粒酶等細胞毒性物質(zhì)，直接破壞腫瘤細胞的細胞膜和DNA，導致腫瘤細胞死亡。CTL還可以通過分泌細胞因子如IFN-γ、TNF-α等，增強其他免疫細胞的殺傷作用，形成正反饋機制。殺傷性T細胞對腫瘤細胞清除作用免疫檢查點是一類負調(diào)控免疫反應的分子，它們能夠調(diào)節(jié)T細胞的活化和增殖，防止自身免疫反應的發(fā)生。在腫瘤免疫治療中，一些免疫檢查點被腫瘤細胞利用來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，如PD-1/PD-L1、CTLA-4等。通過抑制這些免疫檢查點的功能，可以重新激活T細胞的殺傷作用，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除能力。例如，使用PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，恢復T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。免疫檢查點在殺傷過程中調(diào)控作用06免疫治療效果評估及挑戰(zhàn)免疫治療效果評價指標腫瘤縮小程度免疫相關不良反應生存期延長腫瘤標志物變化通過影像學檢查評估腫瘤的大小變化，判斷免疫治療的效果。監(jiān)測免疫治療過程中可能出現(xiàn)的免疫相關不良反應，如皮疹、甲狀腺炎等，以評估免疫治療的安全性和耐受性。觀察患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）等指標，評估免疫治療對患者生存期的延長效果。檢測血液中特定的腫瘤標志物水平，如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等，以評估免疫治療的效果。腫瘤異質(zhì)性01腫瘤具有高度異質(zhì)性，不同患者之間甚至同一患者不同部位的腫瘤細胞都可能存在差異，導致免疫治療的效果不一。解決策略包括開發(fā)針對特定腫瘤亞型的免疫療法和個性化治療方案。免疫耐受和免疫逃逸02腫瘤細胞能夠通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，導致免疫治療失敗。解決策略包括聯(lián)合應用多種免疫療法、開發(fā)新的免疫檢查點抑制劑以及探索腫瘤疫苗等。安全性問題03免疫治療可能引發(fā)一系列免疫相關不良反應，嚴重時可能危及生命。解決策略包括加強不良反應的監(jiān)測和管理、優(yōu)化治療方案以及開發(fā)更加安全有效的免疫療法。當前面臨挑戰(zhàn)及解決策略未來發(fā)展方向和前景展望個性化免疫治療隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，未來免疫治療將更加注重個體化，根據(jù)患者的基因型、腫瘤類型和免疫狀態(tài)等因素制定個性化的治療方案。新型免疫療法的研發(fā)不斷探索和開發(fā)新的免疫療法，如CAR-T細