《藥物化學(xué)》課件-第十二章 抗腫瘤藥

第十二章抗腫瘤藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1.熟練掌握典型藥物的化學(xué)鑒別方法。2.學(xué)會典型藥物的鑒別操作；會應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)解決藥物在合理用藥、制劑、分析檢驗、儲存養(yǎng)護、使用等方面的問題。知識要求技能要求1.掌握

抗腫瘤藥的分類、作用機制及結(jié)構(gòu)類型；典型藥物環(huán)磷酰胺、塞替派、氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。2.熟悉

典型藥物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)特征作用特點及代謝特點；典型藥物卡莫司汀、白消安、順鉑、鹽酸阿糖胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)及臨床用途。3.了解抗腫瘤藥的發(fā)展。腫瘤：（常稱“癌”）P236局部組織細胞畸形快速增生形成的新生物。（無限制增生的結(jié)果）多數(shù)表現(xiàn)為局部腫塊，影響、侵占、破壞正常組織器官，使其失去功能與作用。第十二章抗腫瘤藥男子臉腫瘤，五官嚴(yán)重畸形！更多的是表面看不到的腫瘤第十二章抗腫瘤藥肺癌子宮肌瘤第十二章抗腫瘤藥乳腺癌第十二章抗腫瘤藥植物也會長瘤哦！第十二章抗腫瘤藥

每年中國有200萬人死于腫瘤，已經(jīng)占據(jù)死亡人數(shù)約1/4的份額?！痹诘谑鍖萌珖[瘤防治宣傳周啟動儀式上，嘉賓鐘南山院士說。癌癥成為第二位致死疾病，死亡率最高的10種癌癥分別是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸、直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌

世界年死亡人數(shù)約5000W，中國約900W，45%死于心血管系統(tǒng)。第十二章抗腫瘤藥

腫瘤的檢查方法腫瘤的檢查,除了病人的自我檢查以及醫(yī)生的視、觸、扣、聽等一般檢查之外,臨床上還需進行實驗室檢查、放射學(xué)檢查、放射性核素檢查、超聲波檢查、內(nèi)窺鏡檢查、手術(shù)探查等特殊檢查。一、放射學(xué)檢查:主要包括X光透視、X光攝片、X光造影檢查、CT掃描、核磁共振成像等。二、實驗室檢查:主要包括血、尿、大便的常規(guī)檢查、生化反免疫檢查、病理學(xué)檢查等。(1)血象檢查:包括血細胞計數(shù)、白細胞分類、細胞形態(tài)學(xué)檢夜以及血紅蛋白的測定等。第十二章抗腫瘤藥(2)小便檢查:包括外觀、酸堿反應(yīng)、比重、蛋白及糖的定性、沉渣的顯微鏡檢查等。(3)大便檢查:包括一般性狀、鏡下檢查及潛血實驗等。(4)生化及免疫檢查:包括甲胎蛋白、癌胚抗原、EB病毒抗原抗體、血清紫色反應(yīng)、血清耐熱試驗、血清醛縮酶、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、酸性α醋酸荼脂酶、5-羥基吲哚乙酸等實驗室測定。(5)病理學(xué)檢查:包括脫落細胞檢查及活組織病理檢查。腫瘤的檢查方法第十二章抗腫瘤藥三、放射性核素檢查

:即同位素檢查,包括功能測定檢查、掃描及伽瑪照射檢查、放射免疫分析等。四、超聲波檢查:包括A型、B型超聲波檢查。五、內(nèi)窺鏡檢查:包括各種硬性或光學(xué)纖維鏡,如喉鏡、支氣管鏡、縱隔鏡、食管鏡、胃鏡、胃十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、直腸鏡、肛門鏡、膀胱鏡、輸尿管鏡、腎鏡、陰道鏡、子宮鏡等。第十二章抗腫瘤藥良性腫瘤：組織來源后加“瘤”，骨瘤、乳腺瘤?；驌?jù)腫瘤外形，如乳頭狀瘤。惡性腫瘤：上皮組織：XX癌（胃X、肺X、肝X）其它組織：X肉瘤（淋巴XX、骨肉瘤）腫瘤類型－P236第十二章抗腫瘤藥治療：手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫治療、

P236基因療法、中醫(yī)中藥療法等。兩者差別：形狀、生長速度、擴散及影響不同。特性良性腫瘤惡性腫瘤形態(tài)形態(tài)與構(gòu)造與正常組織相似形態(tài)與構(gòu)造與正常組織不相似生長方式生長緩慢，可自停止生長或退化生長快，浸潤性生長轉(zhuǎn)移無常有危害較小較大局部壓迫或浸潤周圍組織器官，破壞正常功能第十二章抗腫瘤藥烷化劑P236氮芥類乙烯亞胺類：替哌、塞替哌亞硝基脲類：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯類：白消安多元醇類：二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇脂肪氮芥：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖甾體氮芥：潑尼莫司汀、雌莫司汀雜環(huán)氮芥—環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺抗代謝藥：氟尿嘧啶、巰嘌呤植物提取物：紫杉醇、長春堿、秋水仙堿激素：雌激素、雄激素抗生素：放線菌素、柔紅霉素靶向藥：伊馬替尼（格列衛(wèi)）抗腫瘤化學(xué)藥學(xué)習(xí)要點：各藥定位第十二章抗腫瘤藥效果好的抗腫瘤藥價格貴，國內(nèi)外差異大第十二章抗腫瘤藥第十二章抗腫瘤藥第十二章抗腫瘤藥印度仿制藥第十二章抗腫瘤藥第一節(jié)烷化劑作用機理：P237

藥物能形成正C離子或其它正離子，與DNA、RNA或某些酶的電負性親核中心共價結(jié)合（烷化），影響核酸復(fù)制，抑制胞增生。烷化劑抗腫瘤藥作用特點－P237細胞毒類，但作用于快速分裂細胞較正常分裂細胞更有優(yōu)勢。副作用大（對正常快速生長細胞影響）：——脫發(fā)、骨髓抑制（貧血）、不育、惡心、嘔吐。第一節(jié)烷化劑烷化劑P236氮芥類乙撐亞胺類：替哌、塞替哌亞硝基脲類：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯類：白消安多元醇類：二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇脂肪氮芥：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖甾體氮芥：潑尼莫司汀、雌莫司汀雜環(huán)氮芥—環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺野鴨蛋黃多，再雜脂芳、氨烷化劑類別：P237學(xué)習(xí)要點：各藥定位第一節(jié)烷化劑一、氮芥類發(fā)展：一戰(zhàn)時，德軍使用芥子氣，抑制骨髓細胞致死。經(jīng)試驗，其對淋巴癌有一定作用，但毒性大。對其結(jié)構(gòu)改造，得氮芥類藥物。－236、238氮芥類藥物芥子氣藥效基團載體各作用：237芥子氣軟膏，治療銀屑病、牛皮癬等第一節(jié)烷化劑取代基不同，得不同氮芥類藥物。P236作用機理：P237

在體內(nèi)，成環(huán)作用，形成乙烯亞銨離子。（親電性極強，與腫瘤細胞DNA親核中心結(jié)合（烷化），使其喪失活性）+第一節(jié)烷化劑烷化劑P236氮芥類乙撐亞胺類：替哌、塞替哌亞硝基脲類：卡莫司汀、洛莫司汀磺酸酯類：白消安多元醇類：二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇脂肪氮芥：鹽酸氮芥、環(huán)磷酰胺芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法侖甾體氮芥：潑尼莫司汀、雌莫司汀雜環(huán)氮芥—環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺野鴨蛋黃多，再雜脂芳、氨烷化劑類別：P237學(xué)習(xí)要點：各藥定位第一節(jié)烷化劑（1）脂肪氮芥：鹽酸氮芥、鹽酸氧氮芥（2）芳香氮芥：苯丁酸氮芥（3）氨基酸氮芥：美法侖（5）甾體氮芥：潑尼莫司汀、雌莫司?。?）雜環(huán)氮芥—環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺烷化劑類別及代表藥：P238學(xué)習(xí)要點：各藥定位第一節(jié)烷化劑

環(huán)磷酰胺P239（環(huán)磷氮芥、癌得散、癌得星、安道生）1.穩(wěn)定性：磷酰胺基，水解性在室溫中穩(wěn)定。溶于水，但溶解度不大1:25）。水溶液不穩(wěn)定，故應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用。2.分析應(yīng)用：氯化物性質(zhì)結(jié)構(gòu)記憶：名構(gòu)相應(yīng)。定位：雜環(huán)氮芥—烷化劑—抗腫瘤3.作用特點：前藥在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成最終產(chǎn)物磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥等，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。P239

環(huán)磷酰胺二、亞硝基脲類：卡莫司汀、洛莫司汀主要性質(zhì)：堿水解P240學(xué)習(xí)要點：認識結(jié)構(gòu)特征，結(jié)構(gòu)類型與藥物對應(yīng)得上脲（尿素）加烷化基團亞硝基第一節(jié)烷化劑三、乙撐亞胺類（乙烯亞胺類）：替哌、塞替哌—P2403.主要性質(zhì)：（1）乙烯亞胺環(huán)不穩(wěn)定。（2）S被氧化為SO4—（3）P被氧化為PO4鹽氮芥乙撐亞銨離子戰(zhàn)場前線戰(zhàn)士已經(jīng)稀少，所以得替補派去，用飛機送最快。1.起源2.藥物4.塞替哌：前藥

第一節(jié)烷化劑四、磺酸酯類：白消安（馬利蘭、白血福恩）主要性質(zhì)：水解性——P256記憶技巧：據(jù)類別認結(jié)構(gòu)，黃白皆有色第一節(jié)烷化劑鹵代多元醇類：二溴衛(wèi)矛醇、二溴甘露醇學(xué)習(xí)要求：認識結(jié)構(gòu)特征，結(jié)構(gòu)類型與藥物對應(yīng)得上記憶技巧：據(jù)類別認結(jié)構(gòu)，醇醇相應(yīng)第一節(jié)烷化劑五、金屬鉑配合物順鉑主要性質(zhì)：一般條件下，穩(wěn)定，水液不穩(wěn)，粉針應(yīng)用。作用機理：與DNA堿基結(jié)合成環(huán)，擾亂基雙螺旋結(jié)構(gòu)，抑制其復(fù)制。相似物：卡鉑、奧沙利鉑第一節(jié)烷化劑第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥（代謝拮抗劑）原理：1.結(jié)構(gòu)擬核酸合成所需物質(zhì)（堿基），競爭性與合成酶結(jié)合，生成無功能大分子。

2.葉酸合成酶抑制劑。代謝拮抗：

某藥物與體內(nèi)生命物質(zhì)合成原料相似，競爭搶奪正常酶等（使正常物不能與酶作用）；或合成無作用的偽生物大分子，使之不能再生長。P243——應(yīng)用于抗菌（如磺胺類）、抗腫瘤等?；前奉惣捌湓鲂?，屬拮抗代謝藥，有沒有抗腫瘤作用？要問問

磺胺抑制細菌二H葉酸合成，但人體二H葉酸來自食物，故對人體蛋白合成無影響。

甲氧芐啶抑制四H葉酸合成，但其與動物二氫葉酸還原酶結(jié)合極低，故對人體蛋白合成無影響。所以，磺胺類藥物無抗腫瘤作用?；前芳捌淇咕鲂┳饔锰攸c——按結(jié)構(gòu)分類嘧啶類：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、環(huán)胞苷嘌呤類：巰嘌呤葉酸類：甲氨蝶呤、氨基蝶呤P245結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)合成DNA等所需堿基或酶腺嘌呤A鳥嘌呤G胞嘧啶C胸腺嘧啶T尿嘧啶U第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥作用機理：結(jié)構(gòu)似合成堿基，合成出無用物，不繼續(xù)。（代謝拮抗）——P243第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥氟尿嘧啶巰嘌呤阿糖胞苷：P245（知道屬嘧啶結(jié)構(gòu)抗代謝抗腫瘤）甲氨蝶呤：P246（知道屬葉酸結(jié)構(gòu)抗代謝抗腫瘤）第二節(jié)抗代謝抗腫瘤藥一、穩(wěn)定性：一般下穩(wěn)定二、鑒別方法：1.2.3P244一、穩(wěn)定性：巰基還原性二、鑒別方法：1.2P245有機氟Fˉ有機破壞有機氯Clˉ有機鹵素鑒定：茜素氟藍硝酸亞鈰硝酸銀AgCl↓呈藍紫色（氧瓶燃燒）一般作用機理：作用于細胞分裂期有絲分裂期，破壞紡綞體，細胞分裂停止。一、天然植物生物堿類

長春花堿類、三尖杉堿類、喜樹堿類、鬼臼堿類、秋水仙堿、紫杉醇等。第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物生物堿類：

長春花堿類、三尖杉堿類、喜樹堿類、鬼臼堿類等，結(jié)構(gòu)龐大。

天然或微改藥物，名稱含類別名，大改則有其它名。第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物

紫杉醇是從紅豆杉的樹皮、樹根及枝葉中提取的一種化合物,是目

前國際市場上最熱門的新型抗癌藥物。

紅豆杉是常綠針葉植物、屬世界珍稀瀕危物種，國家一級保護植物。20世紀(jì)90年代初美國腫瘤研究所向世人宣布了一條轟動整個世界的消息:紫杉醇是治療

癌癥、白血病、艾滋病的克星。這是美國腫瘤研究所用近20的時間對上萬種植物研究的

結(jié)果。第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物紅豆杉第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物紅豆杉紅豆杉

這一科研成果的宣布，給自然界里的紅豆杉帶來了滅頂之災(zāi)。

1994年我國云南天然林保護區(qū)內(nèi),數(shù)以千計的山民們狂潮般的涌向保護區(qū)，

僅僅六個月的時間，數(shù)以千計的被剝了皮的紅豆杉躺的滿山遍野,原本清澈見底的河水，

因浸泡紅豆杉裸露身軀而變成血色。據(jù)不全統(tǒng)計這次浩劫僅云南一省被砍伐的紅豆杉竟達１.2萬株，直接經(jīng)濟損失10—13億美金。世界紫杉醇的產(chǎn)量不足需求量的1%第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物哭泣的紅豆杉第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物

哭泣的紅豆杉工作人員在檢查被剝皮的千年紅豆杉樹王（樹徑2.5m，認為有2千年以上樹齡）。

被剝皮干死后，樹葉漸漸轉(zhuǎn)為金黃色，多年不落?，F(xiàn)在在云南林區(qū)，到處可見。多年后，樹干發(fā)黑，樹葉干枯，開始凋落，這是第一波樹皮大戰(zhàn)中被剝皮的紅豆杉。即使死去多年，它的樹干內(nèi)仍然蘊藏著堅韌的力量，軀干屹立不倒，刀斧難攻。第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物

紅豆杉生物學(xué)特性對生態(tài)環(huán)境要求高，一般成樹要生長100∽250年，是一種瀕臨滅絕的珍貴植物，我國已將其列為一級珍稀瀕危保護植物，聯(lián)合國也明令禁止采伐。

1999年，紅豆杉被列入國家一級保護植物，美國早已將其列入保護樹種。第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物

在我國，以中草藥及其活性成分為主。上市的抗腫瘤藥物中除米托蒽醌、羥基脲和順鉑等少數(shù)幾種抗腫瘤藥物為化學(xué)合成藥外，其它均為從天然草藥中提取的成分。

除康萊特（薏苡仁提取物）、欖香烯（莪術(shù)油提取物）、三尖杉酯堿，多糖類中藥制劑如豬苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人參多糖、銀耳多糖、云芝多糖、地黃多糖、枸杞多糖、獼猴桃多糖、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、絞股藍多糖、竹蓀多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等。

第三節(jié)天然及其它抗腫瘤藥物二、抗生素類抗腫瘤—P250

藥物：放線霉素、柔紅霉素、表柔霉素、