第四十五章 抗結(jié)核病藥課件

第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

藥理教研室吳尚魁第四十五章抗結(jié)核病藥

授課要點1.第一線和第二線抗結(jié)核病藥各有什么特點？2.常用的一線和二線抗結(jié)核藥有哪些？3.異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺作用特點和主要不良反應(yīng)4.抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則第四十五章抗結(jié)核病藥

第一節(jié)抗結(jié)核病藥概述：結(jié)核病是結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病。第一個成功用于臨床的抗結(jié)核藥是鏈霉素，在鏈霉素之后1952年異煙肼用于臨床，使結(jié)核病的治療又向前跨進一大步?？菇Y(jié)核病藥在結(jié)核病的治療中起著相當(dāng)重要的作用。1919年美國統(tǒng)計資料，1299例排菌肺結(jié)核病人，單靠住院治療（當(dāng)時無化療藥物），四年死亡率為66%。北京市結(jié)核病防治所資料，采用化療，如果療程在18個月以上，復(fù)發(fā)率僅為0.7%。第四十五章抗結(jié)核病藥

目前臨床上把抗結(jié)核藥分為第一線和第二線兩類：

第一線抗結(jié)核藥藥物：異煙肼，鏈霉素，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等。特點：療效好，毒性小。

第二線抗結(jié)核藥藥物：PAS，卡那霉素，阿米卡星，環(huán)絲氨酸等。特點：療效不及第一線抗結(jié)核藥，毒性大。主要用于對第一線抗結(jié)核藥耐藥或不能耐受，或與其它抗結(jié)核藥合用。近年來某些喹諾酮類（環(huán)丙沙星，氧氟沙星等）藥物也用于結(jié)核病的治療，已取得了較好療效。第四十五章抗結(jié)核病藥

異煙肼（isoniazid,INH）

抗結(jié)核桿菌作用強、毒性小、口服方便、價格便宜等優(yōu)點，是目前臨床最主要一線抗結(jié)核病藥。一、抗菌作用

1.特點

（1）對結(jié)核桿菌有高度選擇性試管實驗，低濃度抑菌（0.025-0.05mg/L）高濃度對繁殖期結(jié)核菌有殺菌作用。（2）穿透力強可滲入細胞內(nèi)、纖維空洞、干酪病灶、關(guān)節(jié)腔等，對細胞內(nèi)外結(jié)核菌有同等殺滅作用。第四十五章抗結(jié)核病藥2.易產(chǎn)生抗藥性單獨應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性，聯(lián)合用藥可延緩抗藥性發(fā)生。

如：細菌從敏感到不敏感一般只須9周時間，一般說來106個結(jié)核菌中就有一個是耐藥的，而每個結(jié)核空洞中就有

107-109個結(jié)核菌，如單獨應(yīng)用異煙肼，就等于將這些耐藥菌篩選出來。

與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性。第四十五章抗結(jié)核病藥3.抗菌原理（1）抑制結(jié)核桿菌細胞壁特有重要成分

分枝菌酸合成，因此對結(jié)核桿菌具有高度選擇性，而對其他細菌無作用。

（2）抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）合成。（3）與結(jié)核菌體內(nèi)的一種酶結(jié)合。第四十五章抗結(jié)核病藥二、體內(nèi)過程

1.口服吸收快而完全，1～2小時血藥濃度達高峰。

2.分布廣（分布于全身各組織及體液中）（1）能滲入巨噬細胞內(nèi)，作用于結(jié)核桿菌。（2）能滲入干酪病灶，淋巴結(jié)，漿膜腔，肺空洞病灶等。（3）能透過血腦屏障進入腦脊液；也可滲入胸水，腹水等。第四十五章抗結(jié)核病藥3.主要在肝臟代謝（1）經(jīng)肝乙酰化酶作用轉(zhuǎn)化為乙?；?/p>

（2）異煙肼乙酰化率受遺傳基因控制，乙酰化率

存在明顯的人種和個體差異。所以不同人種乙酰化率不同，因此異煙肼在肝代謝分為快代謝型和慢代謝型。中國人：快代謝型：50%

慢代謝型：26%

中間型：24%

黑種人及白種人：慢代謝型約占50—60%

根據(jù)以上情況，臨床用藥應(yīng)該注意：

第四十五章抗結(jié)核病藥

口服相同劑量的異煙肼（9.8mgkgd），

1）快乙?；哐帩舛葹?gml,2）慢乙酰化型者為4.5μgml。快乙?；咝纬奢^多乙酰化物，肝中進一步代謝為毒性較強物質(zhì)，快乙?；吒螕p壞發(fā)生率較高；慢乙?；撸幬镒饔脮r間長，周圍神經(jīng)炎發(fā)生率高。

了解異煙肼在肝中代謝可幫助理解（1）影響藥物療效：慢乙?；忒熜黠@高于快乙?；?，這與異煙肼血藥濃度高低有關(guān)。（2）與不良反應(yīng)有關(guān)快乙?；撸焊螕p壞發(fā)生率高。慢乙?；撸褐車窠?jīng)炎發(fā)生率高。第四十五章抗結(jié)核病藥三、臨床應(yīng)用

各種類型的結(jié)核病。是治療結(jié)核病的首選藥物。四、不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量大小有關(guān)。第四十五章抗結(jié)核病藥1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性

（1）周圍神經(jīng)炎癥狀：四肢麻木，震顫，肌肉萎縮等。原因：異煙肼可降低維生素B6

的利用，

造成維生素B6缺乏。

處理：同服小劑量維生素B6

可治療和預(yù)防周圍神經(jīng)炎。

問題：同服小劑量維生素B6

是否影響異煙肼的療效？臨床觀察及藥代動力學(xué)研究，二藥合用與單用異煙肼相比無明顯差異。第四十五章抗結(jié)核病藥（2）中樞神經(jīng)癥狀癥狀：興奮、失眠等，可誘發(fā)癲癇，大劑量長期用藥可出現(xiàn)驚厥、昏迷。

原因：與維生素B6

缺乏有關(guān)。維生素B6在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛，而吡哆醛作為輔酶參與氨基酸的代謝。谷氨酸脫氫酶谷氨酸氨基丁酸

磷酸吡哆醛

當(dāng)維生素B6缺乏時，γ氨基丁酸減少，發(fā)生中樞神經(jīng)興奮癥狀，所以有癲癇病史、精神病史者不用或慎用。第四十五章抗結(jié)核病藥

2.肝毒性：肝細胞損害，黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高原因：可能與異煙肼在肝臟的乙?；镉嘘P(guān)，所以快代謝型者發(fā)生率較多。注意：定期檢查肝功能，肝病者慎用。五、臨床評價異煙肼是目前治療各種類型結(jié)核病首選藥物，盡管有一些毒副作用（肝，神經(jīng)系統(tǒng)），但通過仔細地檢測患者情況，預(yù)防性地同服維生素B6，可以減少到能接受的水平，注意必須與其它抗結(jié)核藥合用。第四十五章抗結(jié)核病藥

利福平（rifanpicin,RFP）半合成抗生素，具有高效，低毒，口服方便等優(yōu)點，是目前最有效抗結(jié)核藥之一。一、抗菌作用

1.抗菌作用特點

（1）抗結(jié)核桿菌作用強1）對靜止期、繁殖期結(jié)核桿菌均有作用。

2）能殺滅巨噬細胞內(nèi)、纖維空洞內(nèi)、干酪病灶中的結(jié)核桿菌。

3）抗結(jié)核桿菌作用與異煙肼相近。（2）對G+菌、G-菌均有抗菌作用，對沙眼衣原體也有抑制作用。第四十五章抗結(jié)核病藥（2）抗菌機制選擇性抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙菌體RNA合成。2.耐藥性（1）單用，結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。（2）與其他抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性。（3）與異煙肼，乙胺丁醇合用有協(xié)同作用。第四十五章抗結(jié)核病藥二、體內(nèi)過程

1.食物可延緩吸收，空腹給藥。

2.吸收后分布廣，可進入細胞內(nèi)、痰液內(nèi)、結(jié)核空洞及腦脊液等。3.主要在肝臟代謝（肝藥酶誘導(dǎo)劑）治療開始14天利福平血漿半衰期縮短40%，同時加速其它一些藥物代謝（糖皮質(zhì)激素，雙香豆素，甲磺丁脲），故可降低其它藥物療效。4.排泄由于藥物及代謝物呈橘紅色，可使尿、糞、淚液唾液、汗及痰均呈桔紅色，應(yīng)事先告訴病人。第四十五章抗結(jié)核病藥三、臨床應(yīng)用

1.各型結(jié)核病，必須和其它抗結(jié)核藥合用。

2.耐藥金葡菌和其它敏感菌引起的感染。四、不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)常見

2.肝損害，可出現(xiàn)黃疸。

3.“流感綜合征”，大劑量間歇療法引起。

4.其他五、臨床評價

1.利福平與異煙肼均為目前治療結(jié)核病最有效的藥物，易產(chǎn)生抗藥性，不宜單獨應(yīng)用。

2.不良反應(yīng)雖多，但發(fā)生率不高，很少中斷治療。第四十五章抗結(jié)核病藥

利福噴汀與利福定1.均為利福霉素衍生物，抗菌譜與利福平相似，但抗菌作用強：*利福噴汀比利福平強2～4倍

*利福定比利福平強3倍

這兩個藥我國居世界領(lǐng)先。利福噴汀系意大利Lepetit公司首先報告，我國于

1990年率先完成研制，居世界領(lǐng)先水平，國產(chǎn)利福噴汀抗菌作用比利福平強，口服吸收良好，血漿半衰期比利福平長4～5倍，臨床觀察每周服藥一次與每日服用利福平療效一致，無嚴重不良反應(yīng)，是一個高效、低毒、低廉的藥物。第四十五章抗結(jié)核病藥

利福定系我國獨有產(chǎn)品，用量是利福平的

1/3。利福定是新藥，療效和毒性有待進一步觀察。2.與異煙肼，乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用。3.用于治療結(jié)核病和麻風(fēng)病，也可用于其它敏感菌（G+，

G-菌）引起的感染，沙眼，急性結(jié)膜炎，病毒性結(jié)膜炎等。4.肝腎功能不良者慎用第四十五章抗結(jié)核病藥

乙胺丁醇（ethambotol）對細胞內(nèi)外結(jié)核菌均有較強抑制作用，可能是乙胺丁醇與菌體Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA合成。2.對異煙肼、鏈霉素耐藥的結(jié)核菌仍有效，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性，單用可產(chǎn)生抗藥性，但產(chǎn)生抗藥性較慢。3.主要用于治療各型結(jié)核病。由于治療量毒性小，抗藥性產(chǎn)生較慢，目前已基本上取代了PAS作為一線藥物用于臨床。4.不良反應(yīng)：劑量較大可引起視神經(jīng)炎。5.臨床評價：療效好，毒性低。第四十五章抗結(jié)核病藥

吡嗪酰胺(pyrazinamide)1.對結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，對細胞內(nèi)結(jié)核桿菌有較強抗菌作用。2.抗結(jié)核桿菌作用不及異煙肼、利福平，但比PAS、環(huán)絲氨酸作用強。3.易產(chǎn)生抗藥性，與其它抗結(jié)核藥之間無交叉抗藥性4.大劑量應(yīng)用可引起肝損害。臨床評價：在多種藥物短程（6個月）聯(lián)合治療結(jié)核病時，吡嗪酰胺已成為重要藥物之一。第四十五章抗結(jié)核病藥

鏈霉素（streptomycin）抗結(jié)核桿菌作用不及異煙肼、利福平，與乙氨丁醇相似。2.不良反應(yīng)主要是第八對腦神經(jīng)損害。3.可用于各種類型結(jié)核病，但主要是用于重癥或急性期病例。4.臨床評價目前主要在三聯(lián)中應(yīng)用，用于治療較嚴重的結(jié)核病。第四十五章抗結(jié)核病藥

對氨水楊酸（PAS）1.對結(jié)核桿菌作用較弱，單用無治療價值，優(yōu)點是產(chǎn)生抗藥性較慢，與其它抗結(jié)核藥合用可延緩抗藥性發(fā)生。2.為二線藥物，主要與其它抗結(jié)核藥合用治療各種類型結(jié)核病。3.臨床評價

為二線藥物，在治療結(jié)核病中的重要性已大大降低。第四十五章抗結(jié)核病藥

喹諾酮類

氟喹諾酮類中有一些具有良好的抗結(jié)核桿菌作用。

氟嗪酸：日本研制，該藥在日本對耐多種抗結(jié)核藥的慢性空洞型肺結(jié)核，取得了很好療效。目前我國對耐藥結(jié)核菌感染亦試用此藥。

環(huán)丙氟哌酸：德國研制，對結(jié)核桿菌最低抑菌濃度稍優(yōu)于氟嗪酸。

司帕沙星第四十五章抗結(jié)核病藥

抗結(jié)核藥的治療原則

1.早期用藥結(jié)核桿菌對藥物敏感，療效好。因早期病灶內(nèi)血液供應(yīng)尚好，結(jié)核桿菌生長旺盛，對藥物敏感；藥物易滲入病灶內(nèi)，藥物易達到較高濃度，療效好。如果成為慢性病灶，往往有纖維化、干酪化、厚壁空洞等病變，病灶內(nèi)血液供應(yīng)差，藥物難以透入，影響藥物作用的發(fā)揮。第四十五章抗結(jié)核病藥

2.聯(lián)合用藥單用異煙肼或鏈霉素，結(jié)核菌由于基因突變而產(chǎn)生耐藥機會分別為10-5～10-7及

10-6～10-8，而二藥聯(lián)合，產(chǎn)生耐藥機會降至10-15，如三藥聯(lián)合，幾乎不產(chǎn)生耐藥。

3.