分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)課件

問題分次方案選用的理由？放射生物學(xué)=藥理學(xué)是否有更合理的分次方案？腫瘤特征生物分子指標(biāo)周邊危及器官患者合并疾病和一般狀況治療目的射線，設(shè)備，技術(shù)綜合方案怎樣提高放療療效？11/24/20241分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)其他放療中斷或更改分次方案的依據(jù)不同放療手段的相加性？再程放療劑量的給予IMRT、IGRT、SRS等劑量的特殊性，與常規(guī)劑量分割模式的矛盾研究分次效應(yīng)的艱巨性和重要性11/24/20242分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)第一課大綱（一）放射生物學(xué)基本概念細(xì)胞死亡細(xì)胞存活曲線LETRBEOERLQ模型α/βTpot（二）放射生物學(xué)中的4Rs及臨床應(yīng)用價(jià)值Repair再修復(fù)Redistribution細(xì)胞周期再分布Reoxygenation乏氧細(xì)胞的再氧合Repopulation再群體化11/24/20243分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)第二課大綱（一）常規(guī)分割放療定義優(yōu)缺點(diǎn)注意事項(xiàng)提高放射治療療效的途徑：（二）非常規(guī)分割放療超分割定義臨床應(yīng)用加速分割定義臨床應(yīng)用（三）未來研究方向IMRT面臨的問題靶向治療保護(hù)劑增敏劑（同步化療）11/24/20244分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物基本概念GycGyRADREMSvLETOERBEDEUDNTCPTCP11/24/20245分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物基本概念11/24/20246分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物基本概念rad-basicunitformeasuringradiation(100rads=1Gray)rem-quantifiestheamountofdamagethatissuspectedfromaparticulartypeofradiationdose(100Rem=1Sievert)11/24/20247分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Substance

HalfLife

Emit

UseAmericium241458yearsa,g SmokeDetectorsCobalt605.3yearsb,g MedicalTherapyPlutonium23887yearsa Thermoelectricgen.Plutonium23924,400yrsa ReactorsandWeaponsRadium2261,620yrsa MedicalTherapyUranium(natural)millionsyrsa,

b,g ReactorsandWeaponsIridium19274daysb,g IndustrialRadiography放射生物基本概念11/24/20248分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)射線作用原理作用的靶：DNA,雙鏈斷裂（DSB）有15~20核苷酸大小，可造成：微核染色體畸形失去持續(xù)增殖能力＝死亡11/24/20249分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)射線作用原理

物理化學(xué)反應(yīng)影響因素細(xì)胞內(nèi)環(huán)境：自由基水85％.OH（生物分子損傷的65％）O2：參與形成自由基；固定自由基損傷；限制化學(xué)修復(fù)。

電子親和物

巰氫基分子：作用相反射線的質(zhì)，劑量和劑量率11/24/202410分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)射線作用原理

物理化學(xué)反應(yīng)影響因素細(xì)胞的敏感性－－生化結(jié)構(gòu)和基因構(gòu)成特定分子線粒體細(xì)胞膜脂質(zhì)生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)通路（外部?jī)?nèi)部）（乏氧，細(xì)胞因子細(xì)胞連接，細(xì)胞外基質(zhì)），導(dǎo)致：細(xì)胞死亡或存活細(xì)胞周期阻滯或前進(jìn)DNA損傷修復(fù)或不穩(wěn)定（細(xì)胞感知放射損傷的方式再?zèng)Q定細(xì)胞最終反應(yīng)中起重要作用）11/24/202411分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)直接vs間接作用間接作用:電子作用于水，形成.OH自由基(2/3x-線生物損傷).

能被增敏劑和防護(hù)劑修飾直接:

電子直接作用于靶分子(高LET).

不能被增敏劑和防護(hù)劑修飾11/24/202412分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)射線作用原理射線作用的交叉性與腫瘤起源與應(yīng)激乏氧炎癥化療熱療氧化射線作用的特殊性：往往致死性；DNA-DSB11/24/202413分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)11/24/202414分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)11/24/202415分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)DSB雙鏈斷裂是電離輻射在染色體上所致的最關(guān)鍵損傷.單擊損傷11/24/202416分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)DNAMutationCellsurvivesbutmutatedCancer?CelldeathMutationrepairedUnviableCellViableCell

11/24/202417分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)基本放射生物損傷CelldeathordysfunctionNeoplasticdiseaseImmunerelatedGeneticdefectsSystemicdiseaseReproductiveO2→H20Freeradicalsformed(OH-,H2O2,HO2)FreeRadicalsAttackmacro-moleculesThehigherthedose,themoreseveretheearlyeffectsandthegreaterthepossibilityofdelayedeffectsChemicalDamage10-10SecondsBiologicalMolecularDamageSymptomsHourstoyearsSecondstohours11/24/202418分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)物理階段單次4Gy的X線人全身照射=致死(多數(shù)情況下)=70Kg的正常人,能量吸收67卡(cal)=熱量—溫度升高0.002℃=喝一口熱咖啡=一個(gè)人從地面舉起16英寸11/24/202419分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)物理階段X射線的作用不在于所吸收的總能量的大小,而在于單個(gè)能量包的大小(packetsofenerge)---LET-----化學(xué)鍵—生物學(xué)事件11/24/202420分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射敏感性內(nèi)在敏感性：分子細(xì)胞因素組織相關(guān)特性臨床特征其他有再增殖能力的細(xì)胞數(shù)目功能亞單位的再增殖的潛力11/24/202421分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)凋亡—細(xì)胞依賴性—淋巴細(xì)胞腫瘤細(xì)胞---喪失再增殖完整性=細(xì)胞死亡?放射可治愈性=腫瘤不能增殖克隆源細(xì)胞的存活比例SF11/24/202422分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射敏感性組織的反應(yīng)≠細(xì)胞的放射反應(yīng)局部控制之一要求：殺滅所有腫瘤干細(xì)胞局部控制的其他要求：血管損傷（聯(lián)合生物化學(xué)治療）放療修飾劑（腫瘤與宿主的關(guān)系，如細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)）旁觀細(xì)胞：信號(hào)－修復(fù)細(xì)胞因子，生物分子，引起正常組織的重塑11/24/202423分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)組織反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)：物理劑量≠生物劑量共性可預(yù)測(cè)的方式個(gè)體間相似細(xì)胞周期（周轉(zhuǎn)）增殖儲(chǔ)備正常組織的變化小：時(shí)間程度腫瘤的差異大：一些可治愈一些不可治愈11/24/202424分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞的死亡是放射線對(duì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復(fù)的損傷所致11/24/202425分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)正常組織的放射反應(yīng)

死亡類型

分裂性死亡（增殖性死亡,mitoticdeath）：2Gy照射，細(xì)胞2～3次分裂后一部分死亡一部分進(jìn)入增殖池，導(dǎo)致復(fù)發(fā)

間期死亡(interphasedeath)：照射后2～6小時(shí)放射敏感細(xì)胞，具有凋亡前趨勢(shì)（淋巴細(xì)胞＋；GBM－）快速凋亡11/24/202426分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分裂性死亡機(jī)制M期紡錘體形成失敗G2檢查點(diǎn)丟失，導(dǎo)致分裂大災(zāi)難，或者不正常的染色體隔離（損傷和丟失了基因）＝染色體畸變結(jié)果凋亡壞死其他特征：延遲，分裂性死亡≠放射敏感11/24/202427分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)損傷的結(jié)局凋亡：I型程序性死亡，不完全依賴P53壞死：病理過程，炎癥反應(yīng)自我吞噬：II型程序性死亡分化，衰老，靜止：保留部分功能11/24/202428分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)存活與細(xì)胞微環(huán)境生長(zhǎng)因子，細(xì)胞接觸，細(xì)胞外基質(zhì)放射抵抗：生長(zhǎng)因子激活的淋巴細(xì)胞促有絲分裂原纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子提高內(nèi)皮細(xì)胞的放射抵抗性放療增敏：靶向藥物存活與細(xì)胞微環(huán)境PLDR：接觸抑制TNF11/24/202429分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)凋亡與反應(yīng)凋亡前細(xì)胞過多（超過需要）時(shí)，放療引起的快速凋亡，將對(duì)個(gè)體影響很小。如WP53和P53裸鼠的腸道照射研究11/24/202430分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)正常組織反應(yīng)一種組織可含有多種細(xì)胞類型，可表現(xiàn)急性和晚期反應(yīng)。而且急性與晚期反應(yīng)有一定相關(guān)，如纖維化或壞死與濕性脫皮和急性潰瘍，潰瘍與狹窄等。11/24/202431分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)正常組織反應(yīng)發(fā)生在標(biāo)準(zhǔn)放療（6～8周）內(nèi)。干細(xì)胞。可矯正。亞急性反應(yīng)：放療后幾個(gè)月如：Lhermitte’ssyndrome,嗜睡，亞急性肺炎?？赡嫱砥诜磻?yīng)：受多種因素影響（手術(shù)，化療，外傷，感染）。難逆轉(zhuǎn)，不可矯正。反應(yīng)程度與療效不一定相關(guān)急性反應(yīng)不一定與晚期反應(yīng)相關(guān)（同步化療可利用）11/24/202432分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)正常組織反應(yīng)的決定因素FSU:功能亞單位的排列方式，串聯(lián)或并聯(lián)；FSU損傷的數(shù)目；FSU儲(chǔ)備的數(shù)目。微血管損傷支持組織的損傷（基質(zhì)或間質(zhì)細(xì)胞）細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和總劑量11/24/202433分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)損傷的耐受嚴(yán)重受損：發(fā)生率5%重度損傷：發(fā)生率10~25%損傷對(duì)患者的威脅？急性反應(yīng)：頭3個(gè)月晚期反應(yīng)：放療后3個(gè)月11/24/202434分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)并發(fā)癥急性組織反應(yīng)晚期組織反應(yīng)11/24/202435分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)急性反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間依賴于細(xì)胞周期時(shí)間粘膜反應(yīng)—放療第2周皮膚反應(yīng)–放療第5周放療結(jié)束后數(shù)周消退RTOG–急性反應(yīng)<治療后90天(表面上皮損傷治愈常在治療后20-40天)11/24/202436分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)急性反應(yīng)粘膜反應(yīng)–強(qiáng)度-是劑量增加方案的限制性毒性加速分割–增加急性毒性常用的常規(guī)分割的最大耐受劑量取決于晚期組織損傷11/24/202437分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)急性反應(yīng)11/24/202438分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)損傷常是永久性的細(xì)胞增殖慢(纖維母細(xì)胞,神經(jīng)元細(xì)胞)發(fā)展需數(shù)月-數(shù)年口腔干燥,齲齒,纖維化,軟組織壞死,神經(jīng)損傷最常見：口腔干燥11/24/202439分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)11/24/202440分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)口腔干燥損傷漿液腺細(xì)胞可以部分修復(fù)導(dǎo)致齲齒(射野內(nèi)或射野外)軟組織壞死粘膜潰瘍,損傷血管連接組織可能導(dǎo)致骨或軟骨壞死11/24/202441分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)11/24/202442分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)纖維化嚴(yán)重的問題,總劑量的限制性因素皮下纖維化–非常嚴(yán)重大分割增加纖維化危險(xiǎn)眼睛–白內(nèi)障,視神經(jīng)損傷,視網(wǎng)膜病變耳–嚴(yán)重的中耳炎(NPC,感覺神經(jīng)性耳聾SNHL）11/24/202443分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)11/24/202444分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)晚期反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)災(zāi)難性脊髓病(30Gy/25F)頸部屈曲時(shí)電擊感(Lhermitte征)橫貫性脊髓炎(50to60Gy)嗜睡綜合癥(治療后數(shù)月)嗜睡,惡心,頭痛,中樞神經(jīng)麻痹,共濟(jì)失調(diào)自限性,暫時(shí)性腦壞死(65to70Gy)–永久性11/24/202445分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Acutevs.LateTissue(Organ)Effects早期反應(yīng)

治療后發(fā)生灶(數(shù)分鐘→天)炎癥,水腫,脫皮,骨髓抑制,出血,…晚期反應(yīng)潛伏期腸(數(shù)周→年),纖維化,萎縮,潰瘍,狹窄,心衰,…11/24/202446分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)正常組織放射反應(yīng)-小結(jié)頭頸部腫瘤中放療起重要作用放射物理和放射生物基礎(chǔ)知識(shí)解釋放療方案和并發(fā)癥基礎(chǔ)知識(shí)對(duì)與象患者咨詢解釋非常重要11/24/202447分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)急性反應(yīng)和晚期反應(yīng)的關(guān)系由急性放射反應(yīng)也不大可能就能導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性的動(dòng)脈粥樣硬化疾病。因此，放射晚期反應(yīng)有可能是反應(yīng)性的。組織放射性照射后，除了水分子電離快速爆發(fā)，產(chǎn)生大量的自由基外，還有慢性自由基產(chǎn)物和受損組織的氧化應(yīng)激（OxidativeStress，OS）。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。很有可能是慢性氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)了放射晚期損傷11/24/202448分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤的放射反應(yīng)細(xì)胞丟失因子：凋亡，壞死，脫落。體積倍增時(shí)間60天Tpot：3～7天腫瘤退縮快，不能縮短治療時(shí)間（增殖）Tpot的準(zhǔn)確性：？地位？11/24/202449分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth細(xì)胞周期時(shí)間同一腫瘤的細(xì)胞奏起時(shí)間差異很大.某些腫瘤細(xì)胞周期很慢相同類型的腫瘤可以有不同的細(xì)胞周期時(shí)間細(xì)胞周期慢多為良性細(xì)胞周期塊多為惡性11/24/202450分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth增殖分?jǐn)?shù)(細(xì)胞群體中處于增殖的細(xì)胞部分所占比例)腫瘤的多數(shù)細(xì)胞不在細(xì)胞周期內(nèi)細(xì)胞周期細(xì)胞富氧供和營(yíng)養(yǎng)增殖分?jǐn)?shù)大于10%的非常少見.增殖分是數(shù)可小于1%大的增殖分?jǐn)?shù)常見于增殖快的腫瘤.11/24/202451分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth細(xì)胞丟失因子腫瘤細(xì)胞有多種丟失方式.NonviablereplicationofderangedcellswillresultinlossofthosecellsDNAistooalteredforafunctionalcelltoexistAnoxia,celldeathfrompoorbloodsupplyAttackofantigenticcellsbyimmunesystemMetastasistobloodstream>vastmajoritydie11/24/202452分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)FactorsAffectingTumorGrowth腫瘤氧合低氧合=低增殖低氧合=細(xì)胞死亡增加隨著腫瘤體積增大，腫瘤氧合下降慢性和暫時(shí)的乏氧都會(huì)產(chǎn)生效應(yīng).11/24/202453分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物（一）細(xì)胞存活曲線細(xì)胞存活和敏感性11/24/202454分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)間接反應(yīng)鏈電離，激發(fā):

H2OH2O++e-

H2O+isanIonRadical自由基形成:H2O+

H++OH?

11/24/202455分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)存活的定義非增殖，分化好的細(xì)胞:喪失特殊功能例如：神經(jīng)和肌肉細(xì)胞增殖細(xì)胞:喪失完整的增殖能力(增殖性死亡)存活,必須能增殖(克隆).(相對(duì)于整個(gè)器官)損傷的細(xì)胞可能分裂幾次,但最終死亡-因?yàn)椴荒艽婊?1/24/202456分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活的檢測(cè)

平板培養(yǎng)11/24/202457分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)體外的存活曲線11/24/202458分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)11/24/202459分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)人類細(xì)胞的存活曲線11/24/202460分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活曲線的描述細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)(對(duì)數(shù)坐標(biāo))vs

劑量高密度電離輻射(α-粒子,中字)起始就一直為線性;1個(gè)參數(shù):（斜度Do)稀疏密度電離輻射:(x和電子線)初始斜度D1終末斜度D2中間的肩區(qū),norDq描述資料采用線性二次方程擬合:S=exp(-αD-βD2)在幾十Gy的劑量范圍內(nèi)擬合很好提示有兩種殺滅方式:αtoD,βtoD2

11/24/202461分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Meaningofαandβ11/24/202462分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

Linear-QuadraticModelCellSurvival(1fraction):

單擊損傷

不可修復(fù)

無分隔效應(yīng)

亞損傷相互作用

部分損傷修復(fù)有分隔效應(yīng)11/24/202463分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Surviving1:單擊單靶模型(A),單擊多靶模型(B)11/24/202464分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)指數(shù)“單擊”曲線

細(xì)胞（或生物大分子）的存活分?jǐn)?shù)為輻射劑量的簡(jiǎn)單函數(shù)。見于病毒或酶的滅活，以及少數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的殺滅。屬于單擊單靶模型。D37的倒數(shù)即為存活曲線斜率。D37：引起細(xì)胞（或酶分子）63％死亡（或失活）的照射劑量。11/24/202465分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)多靶“單擊”模型假設(shè)在細(xì)胞死亡前有兩個(gè)或多個(gè)靶受到一次擊中。劑量存活曲線的直線部分斜率的倒數(shù)為D0---平均致死劑量。曲線初始斜率不等于0，即在很低劑量時(shí)仍有一些細(xì)胞死亡。這個(gè)模型對(duì)許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞都適用。11/24/202466分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Surviving2:Two-componentmodel(A),LQ-model(B)11/24/202467分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Effectoffractionation:LQmodelused11/24/202468分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)D0值：細(xì)胞的平均致死劑量（meanlethaldose）劑量存活曲線的直線部分斜率的倒數(shù)D0愈小，斜率愈大D0值大小代表細(xì)胞放射敏感性的高低從存活曲線對(duì)數(shù)坐標(biāo)0.1和0.037各作一條與橫坐標(biāo)相平行的線與曲線相交，從這兩個(gè)交點(diǎn)分別作垂直線與劑量軸相交。相交點(diǎn)劑量之差即為D0值，多在1～2Gy細(xì)胞存活曲線的參數(shù)11/24/202469分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

Dq值準(zhǔn)閾劑量（quasithreshoulddose）細(xì)胞積累亞致死性損傷的能力，與損傷修復(fù)有關(guān)。克服肩區(qū)所需的劑量由縱坐標(biāo)1.0處作一條與橫坐標(biāo)的平行線，與外推線的交點(diǎn)在橫坐標(biāo)上投影點(diǎn)的數(shù)值即為Dq多在0.5～2.5Gy11/24/202470分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

n值代表細(xì)胞內(nèi)靶的個(gè)數(shù)或所需擊中靶的次數(shù)將直線部分外推與縱坐標(biāo)相交點(diǎn)的數(shù)值即為外推n值（extrapolationnumber)多為1～311/24/202471分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

D37值引起細(xì)胞（或酶分子）63％死亡的照射劑量D37＝D0+Dq單靶單擊時(shí)，劑量存活曲線無肩區(qū)，Dq為0，此時(shí)D37就等于D011/24/202472分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)ClassicaldescriptionofsurvivalcurveLowdoses:“shoulder”region,wheresurvivalfallsslowlywithdoseHigherdoses:regionwheresurvivalcurvebendsandsurvivalshowsgreaterchangewithincreasingdoseHighdoses:regionwheresurvivalfallsrapidlywithdose11/24/202473分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Mostmodelsusedtofitsurvivalcurvesarebasedoncurveswiththisgeneralshape.CurvesbasedonTargetTheorySingletarget-singlehitMulti-targetsinglehitCompositecurves(erroneouslycalledmultitargetinsomeeditionsofHall’sbook)Curvesbasedonlinear-quadraticmodel11/24/202474分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Bothtypesofmodelsareclearlyover-simplificationsofthetruedose-responsecurvesforrealcellpopulations Thisisbecomingincreasinglyevidentasmoreprecisemeasurementsofcellsurvivalcurvesaremadeusingmicrobeamirradiatorsthatcanirradiateindividualcellswithpreciselyknownnumbersofphotonsorparticles.11/24/202475分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Whencellsareirradiatedwithverylowdosesofradiation,theinitialshapeofthesurvivalcurveisfoundtobecomplex,witharegionofhypersensitivityatverylowdoses11/24/202476分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Thereisincreasingevidenceforhypersensitivityandotheranomalouseffectsatverylowradiationdoses“Lowdosehypersensitivity”Hypersensitivityatverylowsingledoses“Adaptiveresponse”SeeninfractionatedandprotractedtreatmentsLowinitialdoseofradiationinducesresistancetosubsequentirradiation“Bystandereffects”UnirradiatedcellsareaffectedbyirradiationofneighboringcellsContacteffects–requiringintimatecell-cellcontactEffectsfromdiffusiblefactorsCanaffectsurvival,mutation,transformation,etc.Varywithcelltype,doseandotherfactors11/24/202477分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Reminder:Allcurvesareplottedonsemi-logplots11/24/202478分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Targettheory:singletarget,singlehitsurvivalcurveAssumptionsCellcontainsasingletargetIfthistargetishitwithatleastonephoton(orparticle)thecelldiesIfthistargetisnothit,thecelllivesProbabilityofcellsurviving=probabilitythatcellisnothitNoshoulder–survivaldecreasesexponentiallywithdoseD0=doserequiredtoproduceanaverageof1hitpertarget(andpercell)=1/e=measureofsensitivityoftarget(cell)Eachincrementofdoseisequallyeffective11/24/202479分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Multi-target-singlehitsurvivalcurveAllcellsareidenticalEachcellcontainsseveraltargetsn=numberoftargetsIfallntargetsarehit,thecelldiesIfoneormoretargetsremainunhit,thecellsurvivesThesurvivalcurvebeginswithinitialslopeofzero(flat)becausetheprobabilitythatalltargetsarehitiszeroatverylowdosesThenitcurvesThenitbecomesexponentialathighdoses,becauseonlyoneunhittargetremainsineachcell.11/24/202480分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)ParametersusedtodescribethesecurvesD0=doseneededtoreducesurvivalby1/eonlinearportionofsurvivalcurve(i.e.whenonlyonetargetremains)=meandoseneededtohitandinactivateonetarget=measureofsensitivityoftargetn=extrapolationnumber=numberoftargets=measureofwidthofshoulderDq=quasi-thresholddose=measureofwidthofshoulderLn(n)=Dq/D0

D10=dosetoreducesurvivalby1/10=2.3D0(usedincalculationsoftumorcellsurvivalinHallandGiaccia’sbook)11/24/202481分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)EffectofchangingDoandn11/24/202482分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)ImplicationsCellscanaccumulatesublethaldamage(SLD)SLDisnotlethalSLDlesioncancombinewithotherSLDlesiontoproducelethaldamageIfthisdamagecanberepairedafterirradiation,thenfractionatingtheirradiationresultsinlesscellkillingIfthisdamagecanberepairedduringirradiation,protractingtheirradiationresultsinlesscellkillingSmalldoses(ontheshoulder)havelesseffectperGythanlargerdoses11/24/202483分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Effectoffractionation(solidlines)orprotraction(dottedline)ofradiation11/24/202484分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Effectofshoulderwidth(n)onfractionation11/24/202485分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Compositesurvivalcurve:Single-target,single-hitsurvivalcurve(D1)+multitargetsinglehitsurvivalcurve(D0)Initialslope=1/D1Finalslope=1/D0UsedtogetafiniteinitialslopeforthesurvivalcurveNotwidelyusedinmodeling–difficulttohandleandnotespeciallyusefulinanypracticalcontext11/24/202486分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)LinearquadraticsurvivalcurveInitialcomponentforwhichsurvivalfallsexponentiallywithdose(linearcomponent)Latercomponentforwhichsurvivalfallswithsquareofdose(quadraticcomponent)Severaldifferenttheoreticalbasishavebeenusedtojustifythesecurves:shapesofdoseresponsecurvesforinductionofchromosomedamagemodelsconsideringnonrepairableandrepairabledamagemodelsconsidering“onehit”and“twohit”damage11/24/202487分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Linearquadraticsurvivalcurve:implicationsAnydoseofradiation,nomatterhowsmall,hasafinitechanceofkillingacellTheeffectofradiationincreasescontinuallywithincreasingdoseathighdoses(thisisnotinagreementwiththeradiobiologicaldata)Protraction,fractionationincreasesurvivalonlyifthedoseishighenoughthatyouareonthecurvingpartofthesurvivalcurveEffectoffractionationvarieswith/ratio)11/24/202488分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)/ratioAtD=/,damagefromlinearkilling=damagefromquadratickillingI.e.Equalamountsofonehit/twohitdamageornon-repairable/repairabledamage(dependingonunderlyingbiologicalmodelassumed)Ratiodefines“curviness”ofsurvivalcurveRatiohasbeenusedtopredict/compareeffectsofdifferentfractionatedregimens11/24/202489分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Survivalcurveswithdifferent/ratios Large/ratioEarlyrespondingtissuesMarkedinitialslopeBendsathigherdosesFlattersurvivalcurveoverrangeofclinicalfractionsMulti-hit(orrepairable)damagebecomesimportantonlyathigherdosesLesseffectoffractionationorprotractionLesseffectoffractionsize

Cancalculate/ratiowithoutdeterminingthecellsurvivalcurveandwithoutidentifyingthecriticalcellpopulation11/24/202490分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Calculating/ratiosfromfractionationisoeffectdata:

plot=totaldosesneededtogiveequalearlyskinreactionsinmice

intercept/slope=/(seeHallandGiacciap322-323forderivation)11/24/202491分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Fractionationisoeffectdataforsomemousetissues

fromWithers,etal.Mostdataareforfunctionalendpoints,notcellsurvival.Lateresponses=solidlines;

earlyresponses=dashedlines11/24/202492分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Calculated/ratiosforsometissues11/24/202493分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活曲線:小結(jié)Culturedcellswhichretainreproductiveintegritygrowseparatecoloniesataratedependingonplatingefficiency.Fractionofseededcellsthatsurvive(irradiation)andgrowintocoloniesareplottedonalogscalevsradiationdose.PlotforhighLET

radisstraightline-exponentialresponseForx-rays,curvehasinitialslope,followedbyashoulderofvaryingwidth,thenfinalslope.Reasonablyestimatedbylinear-quadraticrelationship:S=exp(-αD-βD2)Goodevidencethatnucleus(i.e.,DNA)isprimarytarget,duetoinducedchromosomalaberrations.11/24/202494分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞周期11/24/202495分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞周期Cellcyclephases:Mitosis:~1hourSynthesis:6-15hoursG2:3-4hoursG1:VeryvariableRadiationSensitivityversuscyclephase:

StudiedbyproducingsynchronouslydividingcellsculturesHydrodyurea:imposesblockafterG111/24/202496分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞周期與細(xì)胞死亡Mostradiosensitivephases:M,G2,Mostradioresistantphase:S,Checkpoints:G1/S,intra-S,G2/M,DNAdamage:cellcyclearrest→repairorlossoffunction(diff.cells),lossofreproductiveintegrity(stemcells).11/24/202497分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活vs細(xì)胞周期11/24/202498分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞存活vs細(xì)胞周期11/24/202499分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞周期放射敏感性-小結(jié)Cellcyclephases:mitosis(M),G1,DNAsynthesis(S),G2Cycletimevarieswidely,almostentirelyduetovaryingG1MaybestudiedusingtechniquesofcellcyclesynchronizationIngeneral,cellsaremostsensitiveinMandG2HighestresistanceinlateS--partlysincegenomeisdoubledForlongcyclecells,a2ndresistancepeakoccursinlateG1Resistancepatternandsensitivitycorrelateswithlevelsofsulfhydrylcompounds(naturalradioprotectors)incell.11/24/2024100分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射效應(yīng)11/24/2024101分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射,損傷修復(fù)和劑量率效應(yīng)11/24/2024102分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)照射劑量和細(xì)胞修復(fù)PLDR：Survivalofdensity-inhibitedstationaryphasecellssub-culturedimmediatelyafterirradiationorafterdelay(6or12hrs).Stationaryphasetimeinhibitsgrowth,thusallowingtimefordamagerepairbeforeattemptingcomplexmitosisprocess11/24/2024103分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射:存活vs分次間隔時(shí)間Hamstercellsurvivalincreasesfour-foldifheldatroomtempbetweendosesfor>1(topreventmovementthroughcellcycle).11/24/2024104分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次,修復(fù)和再分布Sincemostcellssurviving1stdosefractionareinresistantcellphases,asensitiveperiodforthe2nddoseoccursascellsmoveintoG2-Mphase.11/24/2024105分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)劑量率效應(yīng)Idealizedfractionationexperiment:A:survivalcurveforsingleacuteexposure.F:dosegiveninseveralsmallfractionswithsufficientinrtervalforsub-lethalrepair.Withseveralsmallfractions,Fapproximatesacurveforcontinuous,lowdoserateexposure11/24/2024106分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)劑量率效應(yīng)的各種因素因素11/24/2024107分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射損傷&劑量率效應(yīng)Typesofdamage:Lethalsub-lethal:normallyrepairablewithinhourifnofurtherdamagePotentiallylethal:canbemodifiedbypost-radiationconditions (ifconditionssuboptimalforgrowth,inhibitingmitosis)Repairisstudiedviasplit-doseexperimentswithvaryingintervalSplitdoseeffectsformammalcellsfollowcyclerelatedtocellcycleand4Rs:repair,reassortment,repopulation,reoxygenationSub-lethalrepairandsurvivalcurveshoulderwidthcorrelatedHighLETradiation:exhibitsnoapparentrepairofdamageAsdoseratelowers(<30Rad/hr),killingreducedduetorepairduringexposure.Curvebecomesshallower,shoulderdisappears.11/24/2024108分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物OER,LET和RBE11/24/2024109分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)氧增強(qiáng)比

OxygenEnhancementRatio(OER)11/24/2024110分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)氧效應(yīng)11/24/2024111分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射敏感性:氧效應(yīng)11/24/2024112分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射敏感性和氧分壓1.02.03.00204060801557602280Air100%O2HBO(3ATA)VenousBloodRelativeRadiosensitivityOxygentension(mmHg)(Rockwelletal.)Halfmaximumsensitivity=3mmHgor0.5%O2KirkpatrickJP,etal.Intl.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.59:822,2004CHOCellsRelativeRadiosensitivity11/24/2024113分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤乏氧生物學(xué)HypoxicRegionBloodVesselO2/DrugConcentrationGene/ProteinRegulationIncreasedGlycolysisIncreasedAngiogenesisIncreasedGenomicInstabilitySelectionofApoptosisResistanceChemo/Radio-therapyResistance11/24/2024114分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤中的乏氧細(xì)胞11/24/2024115分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)EvansandKoch,01乏氧(EF5,Red)和增殖(Ki67,Green)11/24/2024116分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)11/24/2024117分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)氧增強(qiáng)比OxygenEnhancementRatio(OER)TheratioofHYPOXICtoAEROBICIRdosesneededtoachievetheSAMEbiologicaleffects.OER=D0(hypoxic)D0(aerobic)11/24/2024118分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞敏感性與OERResistantCellsHighOERSensitiveCellsLowOER11/24/2024119分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)射線質(zhì)與OERX-raysneutronsa-particlesLET=2.011/24/2024120分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)LETandOER6011/24/2024121分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)氧效應(yīng)是時(shí)間依賴性的1.O2needsnottobepresentDURINGradiation2.O2hastobepresentWITHINmillisecondsafterradiationRadiationIonpairsFreeRadicalsT=10-10secT

=10-5sec(0.01msec)Timedelayisdeterminedbylifetimeoffreeradicals11/24/2024122分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞周期中OER變化小Sphase(OER=2.8-2.9)G2/Mphase(OER=2.3-2.4)G1phase>>OERremainsunchangedforALLdoselevelsinagivenphaseofcellcycle.11/24/2024123分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)氧效應(yīng)-小結(jié)PresenceofOxygendramaticallyinfluencesbiologicaleffectOER

(doseratiowith/withoutoxygenforsameeffect)forx-rays~2at50Radandincreasesto~3at200RadOERdecreaseswithincreasingLET,reaching1forhighLETOxygenmustbepresentduringexposureforaneffectOxygen“fixes”(makespermanent)otherwisereparableindirectactiondamage(noOxygeneffectfordirectactiondamage).Smallquantities(0.5%)sufficientforsensitivitymidwaybetweenhypoxiaandfulloxygenation)Reoxygenation:cellshypoxicduringirradiationbecomeoxygenatedafterwards.Amountandspeedofreoxygenationvarieswidelyfordifferenttumors11/24/2024124分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)相對(duì)生物效應(yīng)

RetaliveBiologicalEffection(RBE)11/24/2024125分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)RBE–RelativeBiologicalEffectivenessstandardradiation:250kVX-ray(60Coγ-rayrecommended)Dependson:typeofradiation,tissue,endpoint,dose,doserate,fractionation(∑:LET)11/24/2024126分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)線性能量傳遞

LinearEnergyTranferase

(LET)11/24/2024127分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)LET–LinearEnergyTransfer[LET]:keV/μm,X-ray,γ-photons:lowLET(sparselyionisingradiation,<10keV/μm),Energeticneutrons,protons,heavychargedparticles:highLET(denselyionisingradiation).11/24/2024128分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Densityofionisation(LET)11/24/2024129分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)RBE,relativebiologicalefficiencyoreffect,isratioofdosesofhighLETandlowLETradiationforsamebio-effectSurvivalcurvesofmammaliancellsaftersingleexposureorfractionatedirradiation,fromE.Hall;LippincottCo,199411/24/2024130分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)ExampleofalteredradiobiologicalbehaviorwithhighLETradiation:effectofgrowthrateNeutronRBEvsphotonsRBEaccordingtothedoublingtimeofhumanlungmetastasis.Battermannetal.EurJCancer17:539-48,198111/24/2024131分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)HighLETradiationsandhypoxiccellsHumanrenalcellsT1,hypoxia,normoxia;fromBroerse&Barendsen,IJRB,13:559,1967N20211/24/2024132分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)LETandRBE

initiallyincreaseslinearlywithLET,increasedprobabilityofstrandbreakage,manyofwhichwillleadtoalethalevent,Asionisationsbecomecloser,yieldofStrandBreaks(SB)reduces,andsameprinciplesapplyathigherlevelse.g.chromosomaldamage

track1234567SB0112210

11/24/2024133分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)BED

EUD

NTCP

TCP11/24/2024134分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)HowcanwepictureBED?DOSESurvivingFractionImaginethedosetobegivenininfinitelysmallfractionswithnocurvaturetoslopeBEDSinglefractionDoseforsameeffectinsinglefractionDoseforsameeffectinfourfractionsIso-effectlevel11/24/2024135分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)BED-TheConceptRepresentstotaldoseifgiveninsmallestfractionsize11/24/2024136分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)BEDequationsforhighLETradiations

LowdosesorifchangesverylittlewithincreasingLETrelativetoAssumingthathighLETchangesinarerelevantathighdosesTheRBEatlowdoseTheRBEathighdoseJones,CarabeandDaleBJR2006–adaptedfortreatmentinterruptioncalculationsRBEisdL/dH11/24/2024137分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)HighLETradiobiology–generalprinciplesUsingBEDequationwithRBEmaxandRBEmin;low11/24/2024138分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)RBE≈1or1.1RBE>>1-5NeutronsMVX-raysandprotons>100MV

Cions11/24/2024139分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)RBEasafunctionofLETRBEmaxatLET≈100-200keV/μm11/24/2024140分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)RBE,LETandOER11/24/2024141分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)LET,OER&RBE(EBRenFrance)Tubiana,DutreixetWambersie,Hermanned,198611/24/2024142分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)TCPNTCP11/24/2024143分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)TherapeuticRatio11/24/2024144分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)OptimalradiotherapyTheproblemistomaximizeTCPwhilekeepingNTCPatacceptablelevelQuantitativelythisisdescribedbytheprobabilityofuncomplicatedcurePUC=TCP(1-NTCP)PUCmaxisonesolutionoftheradiotherapyoptimizationproblem(ClinicallyofteninthissolutiontheNTCPvaluesaretoohighandlowerdosesareused)11/24/2024145分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)Dose(andtumorcontrol)arelimitedduetotoleranceoforgansatriskVolumeeffect:increaseoftoleranceifsmallervolumeirradiatedBetterconformationofdoseenablesapplicationofhigherdoses&highertumorcontrolwithoutincreasingnormaltissuecomplicationrateTheRationaleforConformalRadiationTherapy11/24/2024146分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)放射生物學(xué)中的4Rs及臨床應(yīng)用價(jià)值

RepairRedistributionReoxygenationRepopulationRadiosensitivity？11/24/2024147分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)4R’sofRadiobiology1)Repair2)Repopulation3)Reoxygenation4)RedistributionResensitizationFischer-Moulderdata:7thfraction.regime:

3fr/4days

→

inversefractionationbehaviour11/24/2024148分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)（1）RepairSLDR為主：與射線的質(zhì)，細(xì)胞非氧合狀態(tài)，細(xì)胞所處的增殖周期等有關(guān)。（腫瘤G2阻滯明顯，乏氧）完全修復(fù)，間隔大于6小時(shí)正常組織常比腫瘤早快完整，而且腫瘤損傷大利用差別，分次放療達(dá)到殺滅腫瘤保護(hù)正常組織11/24/2024149分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)亞致死損傷的修復(fù)是影響分次反應(yīng)最普遍的生物現(xiàn)象.不同組織的亞致死損傷修復(fù)能力各異.分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織的保護(hù)比早反應(yīng)組織為大.11/24/2024150分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞放射損傷的類型亞致死損傷(sublethaldamage)，潛在致死損傷(potentiallethaldamage)致死損傷(lethaldamage)。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024151分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)亞致死損傷是指受照射以后，細(xì)胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件，通常指DNA的單鏈斷裂。亞致死損傷是一種可修復(fù)的放射損傷，對(duì)細(xì)胞死亡影響不大,但亞致死損傷的修復(fù)會(huì)增加細(xì)胞存活率。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024152分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)潛在致死損傷

正常狀態(tài)下應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若在照射后置于適當(dāng)條件下由于損傷的修復(fù)又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使細(xì)胞最終喪失分裂能力。細(xì)胞放射損傷的修復(fù)

(Repairofradiationdamage)

11/24/2024153分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)致死損傷受照射后細(xì)胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復(fù)的，不可逆和不