臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)講解-課件

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)1ppt課件臨床試驗(yàn)的概念臨床試驗(yàn)可定義為在人為的條件控制下,以特定的患病人群和(或)健康人群為受試對(duì)象,以發(fā)現(xiàn)和證實(shí)干預(yù)措施對(duì)特定疾病的治療或預(yù)防、診斷的有效性和安全性以及為證實(shí)其有效性和安全性相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄的研究。2ppt課件新藥的安全性、有效性必須通過臨床試驗(yàn)加以證實(shí)臨床試驗(yàn)在新藥的開發(fā)、研究和審批中所占有的特殊地位。如何使臨床試驗(yàn)獲得科學(xué)、可靠的結(jié)論,同時(shí)又最大限度地保護(hù)受試者,這是臨床試驗(yàn)所必需解決的命題。臨床試驗(yàn)必須遵循一定的原則、程序和方法。3ppt課件臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)前的必要準(zhǔn)備；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；臨床試驗(yàn)方案；臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理；臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析；臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；結(jié)果報(bào)告；案例辨析；電腦試驗(yàn)；4ppt課件目的要求了解與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)的法規(guī)、指導(dǎo)原則和倫理學(xué)要求；了解臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容；了解臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中的主要內(nèi)容；熟悉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分期；掌握臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)、基本類型和原則；熟悉臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的基本程序；掌握臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)分析要求；了解統(tǒng)計(jì)內(nèi)容的報(bào)告與中英文表達(dá)。5ppt課件一、臨床試驗(yàn)前的必要準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)必須符合法規(guī)要求；臨床試驗(yàn)需要符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求；臨床試驗(yàn)必須符合道德規(guī)范；需要作哪些臨床試驗(yàn)；在哪里進(jìn)行臨床試驗(yàn)。6ppt課件1.臨床試驗(yàn)必須符合法規(guī)要求藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)新藥臨床研究批件7ppt課件8ppt課件2.臨床試驗(yàn)需要符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》(GoodClinicalPractice,GCP)是國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的重要指導(dǎo)原則。人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(TheInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH).9ppt課件赫爾辛基宣言（世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì),1964）倫理委員會(huì)知情同意書3.臨床試驗(yàn)必須符合道德規(guī)范；10ppt課件4.需要作哪些臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn):Ⅱ期臨床試驗(yàn):Ⅲ期臨床試驗(yàn):Ⅳ期臨床試驗(yàn):臨床藥理學(xué)、人體安全性評(píng)價(jià)有效性、安全性有效性、安全性療效、不良反應(yīng)11ppt課件藥物I期臨床試驗(yàn)任務(wù):對(duì)新藥進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，包括人體耐受性試驗(yàn)和人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)測(cè)定。目的:為新藥Ⅱ期臨床研究確定合適的劑量，為用藥間隔和療程方案提供依據(jù)。12ppt課件藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)任務(wù):為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)目的:初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。研究設(shè)計(jì):可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。13ppt課件藥物III期臨床試驗(yàn)任務(wù):為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)目的:進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。研究設(shè)計(jì):具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。14ppt課件藥物IV期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段目的:考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。15ppt課件5.在哪里進(jìn)行臨床試驗(yàn)

國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu):具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)數(shù)量不等的具有資格的專業(yè)，詳細(xì)信息可以從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局獲得。16ppt課件二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則多中心臨床試驗(yàn)盲法和雙盲臨床試驗(yàn)的操作步驟17ppt課件2.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型:隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)18ppt課件1）隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì):受試者隨機(jī)地分配到試驗(yàn)的各組，同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；多個(gè)對(duì)照組多個(gè)劑量組優(yōu)點(diǎn):貫徹隨機(jī)化的原則，有效地避免非處理因素對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響，增強(qiáng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡可比性，控制或降低試驗(yàn)誤差和偏性，更重要的是滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的要求。19ppt課件2）交叉設(shè)計(jì)（cross-overdesign）:每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理（試驗(yàn)藥或?qū)φ账帲┨幚鞡處理A處理A處理B準(zhǔn)備階段第一階段洗脫期第二階段優(yōu)點(diǎn):可以控制個(gè)體間的差異，減少受試人數(shù)。20ppt課件3）析因設(shè)計(jì)（factorialdesign）:通過試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。處理因素A處理因素Bb1b2a1a1b1a1b2a2a2b1a2b2優(yōu)點(diǎn):不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥品各劑量的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥品間是否存在交互作用。21ppt課件4）成組序貫設(shè)計(jì)（groupsequentialdesign）。把整個(gè)試驗(yàn)分成若干個(gè)連貫的分析階段,每個(gè)分析階段受試人數(shù)相等,且試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人數(shù)比例與總樣本中的比例相同。每完成一個(gè)分析階段,即對(duì)主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行分析,一旦可以作出結(jié)論（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）即停止試驗(yàn),否則繼續(xù)進(jìn)行。如果到最后一個(gè)分析階段差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn):當(dāng)處理間確實(shí)存在差異時(shí)，可較早地得到結(jié)論，從而縮短試驗(yàn)周期，既符合倫理要求，也降低試驗(yàn)成本。22ppt課件檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需寫明檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整方法。23ppt課件2.2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則:對(duì)照隨機(jī)重復(fù)均衡盲法24ppt課件1）對(duì)照:試驗(yàn)組接受新藥治療，對(duì)照組接受對(duì)照藥物的治療；試驗(yàn)組和對(duì)照組來自相同的受試者總體；在試驗(yàn)進(jìn)行中除了試驗(yàn)藥物不相同外，其他條件均保持均衡。目的:設(shè)立對(duì)照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化是由試驗(yàn)藥物，而不是其他因素引起的。25ppt課件2）隨機(jī):參加臨床試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有相同的機(jī)會(huì)進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M。目的:避免試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的系統(tǒng)差異，使得各種影響因素在兩組中分布趨于相似。多中心臨床試驗(yàn)采用整體（分層）隨機(jī)方案。26ppt課件3）重復(fù):臨床試驗(yàn)中各組的受試者應(yīng)達(dá)到一定的數(shù)量，以盡量減少臨床試驗(yàn)的偏倚；我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》要求Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療組不得少于100例；要求Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療組不得少于300例，對(duì)照組不得少于100例。樣本含量確定的原則:取統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算所得樣本量與《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的樣本量的最大值。27ppt課件4）均衡:試驗(yàn)組與對(duì)照組之間除了所用的藥物不同外，其他任何可能影響觀測(cè)結(jié)果的因素在組與組間均衡一致；完全隨機(jī)分組的結(jié)果并不能確保兩組受試對(duì)象在某些重要非試驗(yàn)因素方面均衡一致；28ppt課件5）盲法優(yōu)點(diǎn):能夠克服可能來自受試對(duì)象和研究者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚；單盲法(single-blind):在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)方案時(shí)，給予不同組別受試者的不同藥物，只有研究者知道，受試者不知道；雙盲法(double-blind):在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)方案時(shí)，給予不同組別受試者的不同藥物，只有研究者和受試者都不知道；開放試驗(yàn)（open-label）:不設(shè)盲29ppt課件2.3多中心臨床試驗(yàn):由一個(gè)或幾個(gè)主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)研究單位合作，按同一臨床研究方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)；優(yōu)點(diǎn):可以在較短的時(shí)間內(nèi)搜集所需的病例;病例范圍、臨床條件廣，結(jié)果具代表性實(shí)施:統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)統(tǒng)一試驗(yàn)方案統(tǒng)一人員培訓(xùn)統(tǒng)一監(jiān)控措施30ppt課件2.4盲法和雙盲臨床試驗(yàn)的操作步驟如條件許可，均應(yīng)采用盲法試驗(yàn)，雙盲不行，則單盲采用單盲或非盲均應(yīng)制訂控制偏倚的措施盲法常和安慰劑同時(shí)采用盲法應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中：隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生、編制盲底、試驗(yàn)藥品的編碼、受試對(duì)象入組用藥、研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果和做出評(píng)價(jià)、監(jiān)察員(monitor)進(jìn)行檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析……盲底泄露，試驗(yàn)視作無效！31ppt課件雙盲臨床試驗(yàn)通常按照以下步驟操作:處理編碼的產(chǎn)生藥品準(zhǔn)備標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備:應(yīng)急信件的準(zhǔn)備；按處理編碼對(duì)藥物進(jìn)行包裝和編號(hào)；處理編碼和藥品分裝的編盲記錄；包裝后藥盒的分發(fā)；盲底的保存；應(yīng)急信件與緊急揭盲；盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定。32ppt課件1）處理編碼的產(chǎn)生用隨機(jī)化方法寫出受試者所接受處理的隨機(jī)安排。兩級(jí)盲底病人順序組別1A2B3B4B5A6A33ppt課件2）藥品準(zhǔn)備:提供相應(yīng)的藥檢報(bào)告:外觀、形狀、大小和顏色等安慰劑是否與試驗(yàn)藥一樣，兩者的真?zhèn)?、崩解度、重量等的差異性，是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按受試者訪視時(shí)間封裝藥品，多加2－3天的附加量34ppt課件3）標(biāo)簽與藥盒準(zhǔn)備:標(biāo)簽:××藥物的臨床研究用藥、規(guī)格、用法、試驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)廠家、藥品編號(hào)藥盒:大藥盒（每人一個(gè)）小藥盒（每次一個(gè)）均有標(biāo)簽35ppt課件4）應(yīng)急信件的準(zhǔn)備信封:××藥物的臨床試驗(yàn)的應(yīng)急信件、藥品編號(hào)和遇緊急情況揭盲的規(guī)定。拆閱:注明拆閱者、拆閱日期、原因等，并在病例報(bào)告表中記錄。信紙:××藥物的臨床研究、藥品編號(hào)及分組；該藥盒所放置的具體藥物名稱、處理方法及應(yīng)立即匯報(bào)的單位和地址。36ppt課件5）按處理編碼對(duì)藥物進(jìn)行包裝和編號(hào)由與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)人員,根據(jù)已經(jīng)形成的處理編碼將藥物分裝入每個(gè)受試者所使用的藥盒中,并寫上相應(yīng)的處理編碼（大小藥盒均需寫明,必要時(shí)小藥盒上需寫明第幾次發(fā)放）。37ppt課件6）處理編碼和藥品分裝的編盲記錄申辦者藥品的準(zhǔn)備藥品的包裝、用法、儲(chǔ)存要求、藥品發(fā)放辦法、隨機(jī)處理編碼的產(chǎn)生、對(duì)試驗(yàn)藥與安慰劑的檢驗(yàn)報(bào)告以及按每個(gè)受試者包裝的藥盒、應(yīng)急信件、盲底的保存、揭盲的規(guī)定和各個(gè)臨床試驗(yàn)中心分配藥盒的編號(hào)等。38ppt課件7）包裝后藥盒的分發(fā)將分裝好的試驗(yàn)用藥盒按隨機(jī)分層的中心編號(hào),與相應(yīng)藥品的應(yīng)急信件一起送往各個(gè)臨床試驗(yàn)中心。39ppt課件8）盲底的保存全部處理編碼所形成的盲底連同隨機(jī)數(shù)的初值、分段的長(zhǎng)度等參數(shù),一式兩份密封后分別交本次臨床研究主要研究單位的國(guó)家藥品臨床研究基地和申辦單位妥善保存。試驗(yàn)期間盲底不得拆閱。40ppt課件9)應(yīng)急信件與緊急揭盲在發(fā)生緊急情況時(shí),由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦拆閱,該病例中止試驗(yàn)----脫落(dropout),中止原因記錄在CRF中。所有應(yīng)急信件在試驗(yàn)結(jié)束后隨CRF一起收回,以便試驗(yàn)結(jié)束后盲態(tài)審核。41ppt課件10)盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定(unblinding)試驗(yàn)結(jié)束后，方案規(guī)定的入組病例的CRF全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)過監(jiān)察員、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員審核檢查。數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)審核(blindreview)，并認(rèn)定可靠無誤后將被鎖定(lock)。盲態(tài)審核：研究者、申辦者、監(jiān)察員、數(shù)據(jù)管理員和生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員對(duì)知情同意書、盲態(tài)保持情況和緊急揭盲情況等作出審核。第一次揭盲：只列出每個(gè)病例所屬的處理組別(如A組或B組)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。第二次揭盲：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后，標(biāo)明A.B中哪一組為試驗(yàn)組。42ppt課件三、臨床試驗(yàn)方案指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動(dòng)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書,也是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù)。首頁(yè)、方案摘要、研究背景資料、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)、受試者的選擇和退出、治療方案、臨床試驗(yàn)步驟、不良事件的觀察、觀察指標(biāo)、數(shù)據(jù)管理、期中分析、統(tǒng)計(jì)分析、試驗(yàn)的質(zhì)量控制和保證、倫理學(xué)要求、資料保存、參考文獻(xiàn)、主要研究者簽名和日期。43ppt課件1.首頁(yè):應(yīng)包含題目，申辦單位等信息例:A脂膠囊與洛伐他汀膠囊對(duì)照治療高脂血癥有效性和安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)雙盲多中心平行對(duì)照期臨床試驗(yàn)研究44ppt課件2.試驗(yàn)?zāi)康某醪皆u(píng)價(jià)“A脂”的有效性和安全性,評(píng)價(jià)“A脂”10mg/次和20mg/次用量的臨床有效性和安全性差異45ppt課件3.試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體設(shè)計(jì):采用隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法；對(duì)照設(shè)計(jì):采用1:1:1平行對(duì)照設(shè)計(jì)方法；樣本含量:隨機(jī)分組:采用分層分段隨機(jī)化方法；設(shè)盲方法:依據(jù)隨機(jī)編碼表；揭盲規(guī)定:46ppt課件4.受試者的選擇和退出診斷標(biāo)準(zhǔn):入選標(biāo)準(zhǔn):排出標(biāo)準(zhǔn):受試者退出試驗(yàn)的條件及步驟:中止試驗(yàn)的條件:剔除病例標(biāo)準(zhǔn):47ppt課件5.治療方案試驗(yàn)藥物；治療方法:療程:合并用藥:48ppt課件6.觀察指標(biāo)療效性指標(biāo):主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)安全性指標(biāo):不良事件、血尿糞常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能49ppt課件表格文件，用以記錄每一名受試對(duì)象在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)一式三份，用不同顏色標(biāo)示，使用無碳復(fù)寫紙復(fù)寫設(shè)計(jì)原則:必須全部體現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案中要求觀測(cè)的內(nèi)容；應(yīng)當(dāng)盡量使用選擇題方式；每一頁(yè)都必須有研究者的簽字和日期；同一觀測(cè)指標(biāo)在不同時(shí)點(diǎn)的觀測(cè)值不能在同一頁(yè)中填寫不能出現(xiàn)患者姓名、地址等相關(guān)信息；不能出現(xiàn)受試者化驗(yàn)單等原始資料。四、臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表(casereportform,CRF)50ppt課件數(shù)據(jù)管理軟件:Clintrial、OricaleClinical等，國(guó)內(nèi)EpiData數(shù)據(jù)管理基本程序:監(jiān)察試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理員再次核查雙份錄入歸檔保存盲態(tài)審核數(shù)據(jù)鎖定五、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理51ppt課件統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)類型:統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集:統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和報(bào)告六、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析52p