癌癥的個體化治療課件

癌癥的個體化治療：

現(xiàn)實還是夢境？吳一龍廣東省肺癌研究所廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院2010.05.21上海癌癥的個體化治療SirWilliamOsler(1849-1919)1892年的醫(yī)學(xué)實踐“假如個體之間沒有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”20101892年的醫(yī)學(xué)實踐癌癥的個體化治療目前的臨床實踐–問題多多癌癥的個體化治療選擇和不選擇癌癥的個體化治療EGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLCLungadenoEGFRM+：44.1%(113/256)*Non-smokerM+：43.3%(84/194)*FemaleM+：42.7%(76/178)*Lungnon-adenoEGFRM+：8.9%(18/202)SmokerM+：15.3%(37/242)MaleM+：22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P<0.00001癌癥的個體化治療Intron1allele≤16MST：20月

>16MST：11月

P=0.039SNP作為Iressa療效的預(yù)測因子癌癥的個體化治療原發(fā)耐藥：Exon19缺失&MET擴增同時存在，30天進展原發(fā)耐藥：Exon21突變&T790M突變同時存在，疾病穩(wěn)定55天獲得性耐藥：Exon19缺失，PR，進展后血清檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變TKI耐藥的生物標(biāo)志物癌癥的個體化治療TKI之原發(fā)耐藥c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-na?veNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吳一龍,unpublisheddata癌癥的個體化治療預(yù)測EGFRTKI治療效果靶點基礎(chǔ)EGFR表達EGFR基因擴增EGFR突變（敏感和耐藥）和其他信號通路的相互作用Her3c-Met下游信號

kRasPTENPI3K/Akt未知皮疹癌癥的個體化治療EGFRTKI治療的選擇對象有效率不加選擇的中國患者30％根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢人群50％根據(jù)EGFR敏感基因選擇+耐藥基因選擇70-80％80-95%癌癥的個體化治療ComparisonofPFSbymutationstatus

withintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

Mok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009癌癥的個體化治療開啟NSCLC分子分類的大門：

我們現(xiàn)在必須考慮，非小細胞肺癌至少有兩種類型：EGFR突變和EGFR野生型…

RichardLSchilsky,ASCO主席癌癥的個體化治療NSCLC的分子靶向治療

PhaseIII期臨床試驗的資料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs

-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs

-Cetuximabin1st-lineEGRF+

(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs

-Bevacizumabin1st-linenonSquamous

(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-Sunitinib

ProteasomeIsHDACmTORIs無效有效未決EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactor癌癥的個體化治療EML4-ALK基因融合預(yù)測ALK受體激酶抑制劑的療效癌癥的個體化治療癌癥的個體化治療癌癥的個體化治療癌癥的個體化治療中國的EML4-ALK發(fā)生率總發(fā)現(xiàn)率：

12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鱗癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009癌癥的個體化治療CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非選擇的時代已經(jīng)過去？癌癥的個體化治療腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類觀點小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)

腺癌 鱗癌 大細胞癌癌癥的個體化治療腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突變肺腺癌的分子分類癌癥的個體化治療腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFR2004:發(fā)現(xiàn)EGFR突變肺腺癌的分子分類癌癥的個體化治療腺癌鱗癌大細胞小細胞肺癌的傳統(tǒng)分類KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類癌癥的個體化治療KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp

藥物敏感性突變

G719X,exon19del,L858R,L861Q

藥物繼發(fā)性耐藥（1年）

exon20dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年）

L747S,D761Y,T854A,T790M

METamplification2009:肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類癌癥的個體化治療肺腺癌的個體化分子靶向治療突變預(yù)測EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRa

amplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?癌癥的個體化治療腫瘤臨床的理想狀態(tài)?真實地評價患者疾患全貌，以此決定最好的治療策略以得到最佳的臨床獲益如何做到？尋找能預(yù)測從特別治療中獲益的特定的分子癌癥的個體化治療OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals

PredictingdistantdiseaserecurrenceIdentifypatientsbestbenefitingfromtreatmentsAvoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit癌癥的個體化治療例2:UGT1A1預(yù)測Irinotecan毒性AllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprohigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxPromoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚癌癥的個體化治療目前對PGx和粒細胞減少癥關(guān)系的了解組別發(fā)生率毒性危險所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)癌癥的個體化治療分子標(biāo)志物的檢測方法蛋白表達免疫組化(IHC)enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)基因表達assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)基因拷貝數(shù)fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)基因測序DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前僅IHC、FISH和ELISA在臨床常規(guī)使用–其他方法僅限于實驗室研究癌癥的個體化治療RRM1和ERCC1是決定早期NSCLC術(shù)后生存的決定因子.預(yù)后因子癌癥的個體化治療

完全性切除術(shù)后的NSCLC患者，如果ERCC1陰性，能從輔助化療中獲益，而ERCC1陽性者則不能獲益預(yù)測因子癌癥的個體化治療患者簽署基因研究知情同意書預(yù)后好子集預(yù)后差子集尋找預(yù)測因子：學(xué)習(xí)集尋找預(yù)測因子：證實集預(yù)測因子低表達組預(yù)測因子高表達組兩組分別隨機：得到4組干預(yù)組干預(yù)組對照組對照組隊列研究：尋找預(yù)后因子癌癥的個體化治療未來臨床實踐中的生物標(biāo)志物:

個體化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用患者藥物反應(yīng)≈疾病的基因標(biāo)志+生物標(biāo)志物

(有效性,毒性)N1+N2+藥物標(biāo)志物

基因ConcIC95+影像標(biāo)志物存在疾病?

存在受體亞型?

細胞,蛋