急性缺血性腦血管病藥物治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

急性缺血性腦血管病藥物治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展摘要：急性缺血性腦血管病有較高的患病率，發(fā)病率、殘疾率、病死率高，通常此類疾病患者預(yù)后較差，3/4的腦卒中患者留有不同程度的殘疾，且疾病發(fā)生率逐年升高，雖然有較多的臨床治療方法，但患者生存質(zhì)量普遍較低。目前藥物治療方法較多，比如抗血小板藥物、他汀類藥物、溶栓治療等方法，特異性溶栓藥物有明顯的時(shí)間依賴性及嚴(yán)格的適應(yīng)癥，溶栓率較低。其次因疾病發(fā)生機(jī)制、影響因素較多，單一藥物并不能逆轉(zhuǎn)全程，故需要根據(jù)患者病情、病理變化，及時(shí)選用更為合理的綜合治療方法?，F(xiàn)本文就分析本病藥物治療進(jìn)展，旨為藥物治療提供參考。關(guān)鍵詞：急性缺血性腦血管?。豢寡“逅幬?；他汀類藥物；溶栓藥物急性缺血性腦血管病占全部腦血管病的85%，主要是因顱腦供血?jiǎng)用}阻塞，堵塞血管血流中斷，造成供血區(qū)腦組織因發(fā)生缺氧、缺血而壞死。同時(shí)血栓或栓塞一旦發(fā)生，誘發(fā)一系列的“瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，即神經(jīng)元去極化、自由基生成、興奮性氨基酸釋放等，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。目前此病藥物治療方法較多，其共同目的是要挽救缺血部位的神經(jīng)細(xì)胞、恢復(fù)通暢血流及糾正神經(jīng)功能?？寡“逅幬铩⑺☆愃幬?、溶栓治療等藥物是治療本病的重要方法，但仍缺乏合理、有效的藥物。因此，本文就簡(jiǎn)單綜述藥物治療進(jìn)展，旨為臨床治療提供思路，報(bào)道如下。1抗血小板藥物1.1阿司匹林與氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷是缺血性腦血管病患者的首選抗血小板藥物。2019中國(guó)腦血管病臨床管理指南推薦阿司匹林（50-325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）[1]。但是仍沒有明確缺血性腦卒中急性期飽和量阿司匹林的必要性及安全性。馬福興等[2]報(bào)道雙聯(lián)藥物（阿司匹林、氯吡格雷）治療效果96.36%高于單純氯吡格雷70.91%（P<0.05），且藥物雙聯(lián)能夠改善血糖血脂，降低神經(jīng)缺損程度。陳勇等[3]證實(shí)氯吡格雷的效果93.48%高于阿司匹林的82.22%，出血率4.34%低于阿司匹林的24.44%，且能降低動(dòng)脈狹窄程度，增加動(dòng)脈內(nèi)徑，并優(yōu)于阿司匹林（P<0.05）。因此阿司匹林、氯吡格雷治療能夠改善患者的神經(jīng)功能，而雙聯(lián)藥物是當(dāng)前研究重點(diǎn)，而對(duì)無(wú)法耐受阿司匹林治療患者，臨床多推薦使用氯吡格雷。但在藥物雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，仍有10%患者容易發(fā)生血栓性事件，此時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)機(jī)體的血小板功能、基因多態(tài)性，以此確定雙藥聯(lián)合的治療作用。1.2替羅非班替羅非班是一種新型抑制血小板聚集藥物，選擇性高、特異性強(qiáng)，對(duì)血小板聚集最后通路的抑制，克服血小板活化，抑制血小板聚集。張志川[4]在腦卒中動(dòng)脈取栓過程中采用替羅非班，可減少取栓次數(shù)，術(shù)后動(dòng)脈再通率76.32%，預(yù)后良好率50.0%，均優(yōu)于單獨(dú)動(dòng)脈取栓（P<0.05）。通常替羅非班對(duì)超時(shí)間窗、動(dòng)脈無(wú)明顯閉塞患者也有顯著效果，對(duì)不具備血栓或溶栓適應(yīng)證也可應(yīng)用。1.3替格瑞洛與氯吡格雷相比，該藥起效快、效果強(qiáng)，通過對(duì)腺苷重吸收過程的抑制，提高血液循環(huán)內(nèi)腺苷含量，改善血管內(nèi)皮功能。李宏建[5]證實(shí)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林能夠降低30d內(nèi)卒中、死亡率，但容易發(fā)生嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。JohnstonSC等[6]證實(shí)替格瑞洛與阿司匹林雙重抗血小板對(duì)急性腦缺血有顯著作用，高度抑制血小板聚集，但是否能替代氯吡格雷，仍需更多的臨床研究。2他汀類藥物他汀在治療腦卒中方面發(fā)揮了抗炎、抗氧化、抗血栓、穩(wěn)定斑塊、逆轉(zhuǎn)斑塊、改善內(nèi)皮功能等多效性作用，有很大的腦保護(hù)作用，他汀治療現(xiàn)已成為急性缺血性腦血管病預(yù)防和治療的基石，強(qiáng)化他汀治療更是其中的亮點(diǎn)之一[7]。姚麗娜等[8]相關(guān)學(xué)者報(bào)道，他汀類藥物（阿托伐他汀與瑞舒伐他?。┛勺钄鄤?dòng)脈粥樣硬化形成途徑，降低機(jī)體炎癥程度與血脂水平，其中瑞舒伐他汀的降脂、抗炎作用更為顯著。孟品等[9]證實(shí)大劑量阿托伐他汀鈣片可以有效控制血脂水平，減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)。據(jù)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]證實(shí)辛伐他汀通過降低慢性腦低灌注大鼠海馬絲切蛋白的表達(dá)，促使認(rèn)知功能改善。張琳琳[11]證實(shí)辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林可提高缺血性腦血管病的治療效果。一般他汀類藥物治療時(shí)，具備多種作用，例如有降脂抗炎效果，阻斷血栓形成途徑，糾正受損的血管內(nèi)皮功能，阻斷血管平滑肌細(xì)胞的增殖過程，保護(hù)受損的神經(jīng)功能，積極調(diào)節(jié)腦部血流循環(huán)，保護(hù)腦缺血區(qū)的神經(jīng)元。與堅(jiān)持服用大劑量阿托伐他汀治療的患者相比，更換為中等劑量他汀治療的患者臨床不良事件明顯增加，并且是臨床預(yù)后欠佳的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子之一[12-13]。3溶栓治療溶栓方法治療缺血性腦血管病時(shí)，具備嚴(yán)格的溶栓時(shí)間窗，卒中發(fā)生3~6小時(shí)內(nèi)，能夠改善腦部血流灌注，減輕腦組織損傷。目前溶栓方法有兩種，其一是靜脈溶栓，藥物阿替普酶、尿激酶、替奈普酶，有臨床應(yīng)用極為廣泛，治療技術(shù)成熟。當(dāng)前靜脈溶栓的藥物較多，其中阿替普酶具備更高的再通率，臨床報(bào)道多，但僅限于發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死患者；尿激酶溶栓可延長(zhǎng)至發(fā)病6小時(shí)內(nèi)。蔣陳曉等[14]表明阿替普酶溶栓24h內(nèi)效果良好率41.94%，溶栓7天效果良好率67.74%。替奈普酶仍在研究中，R?nningOM等[15]替奈普酶對(duì)缺血性腦血管病發(fā)病3~4.5小時(shí)患者的效果與阿替普酶的作用相一致，其良好預(yù)后率分別為61.0%、57.0%。動(dòng)脈溶栓是將溶栓藥物注射于栓子遠(yuǎn)端或阻塞內(nèi)部，可增加血管再通率，避免全身用藥帶來(lái)的出血傾向，并能延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗，增加溶栓面積。但溶栓治療適應(yīng)癥較嚴(yán)，禁忌癥較多，操作方法復(fù)雜，需要嚴(yán)格控制藥物劑量以及治療時(shí)間窗，以免影響臨床效果。4腦保護(hù)劑腦保護(hù)劑主要是采用依達(dá)拉奉，屬于氧自由基清除劑與抗氧化藥物，可緩解神經(jīng)元損傷，增加酶神經(jīng)活性，促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育與修復(fù)，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸與神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，改善神經(jīng)缺損功能?？墒菃为?dú)應(yīng)用該藥的作用欠缺，常需要聯(lián)合用藥。王獻(xiàn)勝等[16]證實(shí)依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞能夠改善神經(jīng)缺損與日常生活活動(dòng)能力。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]證實(shí)依達(dá)拉奉對(duì)Nrf2蛋白的調(diào)節(jié)，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使受損腦組織的修復(fù)。但其具體效果仍需要臨床進(jìn)一步研究，以此驗(yàn)證其效果。5丁苯酞注射液丁苯酞屬于我國(guó)自主研究的國(guó)家級(jí)新藥，對(duì)缺血性腦卒中患者所導(dǎo)致的腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷，可通過調(diào)節(jié)線粒體功能而提高腦血管內(nèi)皮處一氧化氮及前列腺素的水平，且對(duì)谷氨酸的釋放起到抑制作用[18]?？芍貥?gòu)患者缺血區(qū)內(nèi)的微循環(huán)，解除微血管痙攣，同時(shí)可使病灶周圍血管增生顯著增多，故而達(dá)到改善缺血半暗帶血供的目的[19]。丁苯酞已被《中國(guó)腦血管病防治指南》推薦在缺血性腦卒中急性期使用[20]，但用于超早期且存在溶栓禁忌證患者的治療相關(guān)研究甚少。6總結(jié)急性缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是由多因素、多環(huán)節(jié)共同導(dǎo)致，單一藥物或單一作用環(huán)節(jié)藥物治療，無(wú)法改善腦組織損傷。臨床治療需要結(jié)合患者的臨床病型、病理變化以及疾病適應(yīng)證，選用溶栓、抑制血小板聚集、他汀類、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物綜合治療，以此提高腦組織保護(hù)功能，改善患者預(yù)后。參考文獻(xiàn)：WangW,JiangB,SunH,etal.Prevalence,Incidence,andMortalityofStrokeinChinaClinicalPerspective:ResultsfromaNationwidePopulation-BasedSurveyof480687Adults[J].Circulation,2017,135(8):759.[2]馬福興,張海林,孔傳祥.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性腦血管病的有效性和安全性分析[J].河北醫(yī)藥,2020,42(21):3290-3292,3296.[3]陳勇,倪洋,李鴻飛.腦梗死合并腦血管狹窄病人頸動(dòng)脈狀況及神經(jīng)功能特點(diǎn)及氯吡格雷的臨床療效研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2018，40(4):390-393.[4]張志川.急性缺血性腦卒中動(dòng)脈取栓治療中應(yīng)用替羅非班的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2020,18(16):142-144.[5]李宏建.替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林或單用阿司匹林治療急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作[J].國(guó)際腦血管病雜志,2020,28(11):862-862.[6]JohnstonSC,AmarencoP,DenisonH,etal.TheAcuteStrokeorTransientIschemicAttackTreatedwithTicagrelorandAspirinforPreventionofStrokeandDeath(THALES)trial:Rationaleanddesign[J].IntJStroke，2019，14(7):745-751.[7]Ikeda-SakaiY,SasakiM,NakaseT.Effectswithandwithoutclopidogrelloading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