IRF5表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究新進(jìn)展

IRF5表達(dá)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究新進(jìn)展研究背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種難治的慢性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是免疫耐受喪失和免疫系統(tǒng)異常激活，表現(xiàn)為自身抗體產(chǎn)生、炎癥和器官損害。目前，SLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，已知遺傳因素和環(huán)境因素共同作用可影響疾病的發(fā)展。增強(qiáng)子是結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子以增加靶基因轉(zhuǎn)錄的特定DNA序列。增強(qiáng)子可以塑造基因的表達(dá)模式來控制細(xì)胞身份和細(xì)胞命運(yùn)。識(shí)別疾病相關(guān)的增強(qiáng)子并破譯疾病的潛在機(jī)制將有助于我們了解SLE發(fā)病機(jī)制。干擾素調(diào)節(jié)因子5(IRF5)是IRF轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，在介導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用。IRF5已被證明是各種SLE小鼠模型中疾病發(fā)展所必需的，可作為SLE的治療靶點(diǎn)。IRF5在SLE患者中異常表達(dá)和激活，并通過誘導(dǎo)I型干擾素、促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)自身抗體的產(chǎn)生進(jìn)而影響多種致病途徑，具有不同的發(fā)病機(jī)制。綜上，目前SLE的治療仍無突破性的方法，以IRF5位點(diǎn)的增強(qiáng)子變異入手填補(bǔ)了遺傳變異在SLE中的作用機(jī)制的研究空白。研究結(jié)果01：rs4728142是IRF5的增強(qiáng)子IRF5是參與SLE發(fā)病的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其異常表達(dá)和激活與遺傳變異有關(guān)。本研究確定位于遠(yuǎn)端的rs4728142作為增強(qiáng)子元件，其遺傳變異可調(diào)控IRF5的表達(dá)。02：rs4728142等位基因?qū)RF5表達(dá)的影響

含有rs4728142的區(qū)域是調(diào)節(jié)IRF5表達(dá)的功能調(diào)控元件。研究人員通過CRISPR/cas9介導(dǎo)的方法刪除含有rs4728142的增強(qiáng)子片段，評(píng)估了rs4728142區(qū)域的調(diào)控功能和靶基因。與野生型相比，缺失rs4728142的區(qū)域降低IRF5的表達(dá)。CRISPRa基因靶向激活或CRISPRi基因靶向抑制實(shí)驗(yàn)分別成功上調(diào)或下調(diào)IRF5的表達(dá)。rs4728142不同的基因型會(huì)影響IRF5的表達(dá)。研究人員通過數(shù)據(jù)庫篩選發(fā)現(xiàn)rs4728142風(fēng)險(xiǎn)等位基因A相對于非風(fēng)險(xiǎn)等位基因G，IRF5的表達(dá)更高。通過細(xì)胞試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果表明rs4728142在單核細(xì)胞中以基因型依賴的方式調(diào)節(jié)IRF5的表達(dá)。03：rs4728142調(diào)控IRF5的機(jī)制rs4728142風(fēng)險(xiǎn)等位基因A特異性結(jié)合ZBTB3個(gè)親和力高于非風(fēng)險(xiǎn)等位基因G。等位基因A增強(qiáng)與ZBTB3的結(jié)合，進(jìn)而加強(qiáng)IRF5表達(dá)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和I型IFN的表達(dá)。而非風(fēng)險(xiǎn)等位基因G與之相反，降低IRF5表達(dá)，減緩SLE病程。表明rs4728142可能是調(diào)控IRF5表達(dá)和調(diào)節(jié)SLE發(fā)病相關(guān)基因表達(dá)的潛在靶點(diǎn)。研究結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)含有rs4728142的區(qū)域可以作為調(diào)節(jié)IRF5表達(dá)的增強(qiáng)子。rs4728142不同等位