IRF5表達與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究新進展

IRF5表達與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究新進展研究背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種難治的慢性自身免疫性疾病，其特點是免疫耐受喪失和免疫系統(tǒng)異常激活，表現(xiàn)為自身抗體產(chǎn)生、炎癥和器官損害。目前，SLE的發(fā)病機制尚不清楚，已知遺傳因素和環(huán)境因素共同作用可影響疾病的發(fā)展。增強子是結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子以增加靶基因轉(zhuǎn)錄的特定DNA序列。增強子可以塑造基因的表達模式來控制細胞身份和細胞命運。識別疾病相關(guān)的增強子并破譯疾病的潛在機制將有助于我們了解SLE發(fā)病機制。干擾素調(diào)節(jié)因子5(IRF5)是IRF轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，在介導先天免疫和適應性免疫中發(fā)揮重要作用。IRF5已被證明是各種SLE小鼠模型中疾病發(fā)展所必需的，可作為SLE的治療靶點。IRF5在SLE患者中異常表達和激活，并通過誘導I型干擾素、促炎細胞因子的表達，調(diào)節(jié)自身抗體的產(chǎn)生進而影響多種致病途徑，具有不同的發(fā)病機制。綜上，目前SLE的治療仍無突破性的方法，以IRF5位點的增強子變異入手填補了遺傳變異在SLE中的作用機制的研究空白。研究結(jié)果01：rs4728142是IRF5的增強子IRF5是參與SLE發(fā)病的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其異常表達和激活與遺傳變異有關(guān)。本研究確定位于遠端的rs4728142作為增強子元件，其遺傳變異可調(diào)控IRF5的表達。02：rs4728142等位基因?qū)RF5表達的影響

含有rs4728142的區(qū)域是調(diào)節(jié)IRF5表達的功能調(diào)控元件。研究人員通過CRISPR/cas9介導的方法刪除含有rs4728142的增強子片段，評估了rs4728142區(qū)域的調(diào)控功能和靶基因。與野生型相比，缺失rs4728142的區(qū)域降低IRF5的表達。CRISPRa基因靶向激活或CRISPRi基因靶向抑制實驗分別成功上調(diào)或下調(diào)IRF5的表達。rs4728142不同的基因型會影響IRF5的表達。研究人員通過數(shù)據(jù)庫篩選發(fā)現(xiàn)rs4728142風險等位基因A相對于非風險等位基因G，IRF5的表達更高。通過細胞試驗進一步驗證，結(jié)果表明rs4728142在單核細胞中以基因型依賴的方式調(diào)節(jié)IRF5的表達。03：rs4728142調(diào)控IRF5的機制rs4728142風險等位基因A特異性結(jié)合ZBTB3個親和力高于非風險等位基因G。等位基因A增強與ZBTB3的結(jié)合，進而加強IRF5表達，誘導促炎細胞因子和I型IFN的表達。而非風險等位基因G與之相反，降低IRF5表達，減緩SLE病程。表明rs4728142可能是調(diào)控IRF5表達和調(diào)節(jié)SLE發(fā)病相關(guān)基因表達的潛在靶點。研究結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)含有rs4728142的區(qū)域可以作為調(diào)節(jié)IRF5表達的增強子。rs4728142不同等位