2022伴隨診斷行業(yè)研究報(bào)告

1.1政策：國內(nèi)進(jìn)入調(diào)整期，將不斷規(guī)范 11.2融資：近3年53家獲融，最新融資B輪最多 31.3市場：起步晚、發(fā)展快、潛力巨大 4 72.1主流技術(shù)有升級(jí)，PCR和NGS是主力 72.2新技術(shù)進(jìn)行時(shí)，多組學(xué)雛現(xiàn) 2.3AI賦能病理解讀和生信分析 19 3.1主流:院內(nèi)、院外模式互補(bǔ)共存、監(jiān)管不一 3.2渠道：出海近年增勢(shì)明顯，下沉尚處早期 3.3延伸：院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室、和藥企共同開發(fā) 4.1技術(shù)：主流技術(shù)與新興技術(shù)共促進(jìn) 4.2監(jiān)管：LDT進(jìn)院即門檻，認(rèn)可有差異 4.3支付：醫(yī)保加速擴(kuò)容，PCR或最先迎來集采 35 5.1邁杰醫(yī)學(xué)——打造伴隨診斷整體解決方案 5.2慧算基因——布局AI+精準(zhǔn)診療，提供全面解決方案 395.3譜天生物——基因-蛋白-代謝“三位一體”多組學(xué)分析 415.4闊然生物——布局NGP+NGS，提供一站式解決方案 435.5康錄生物——FISH和PCR共發(fā)力，打造精準(zhǔn)診斷 455.6艾沐蒽——提供免疫驅(qū)動(dòng)醫(yī)學(xué)解決方案 475.7賽諾特生物——深耕腫瘤診斷，提供病理完整解決方案 49圖表1美國伴隨診斷政策發(fā)展階段 2圖表2我國伴隨診斷政策發(fā)展階段 3圖表3近3年涉及伴隨診斷領(lǐng)域的企業(yè)融資統(tǒng)計(jì) 4圖表4全球與中國伴隨診斷市場規(guī)模 5圖表52018與2023年中國腫瘤市場的療法分類比例 5圖表6主流技術(shù)升級(jí)前后特點(diǎn)對(duì)比 7圖表7PCR技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì) 8圖表8NGS技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì) 9圖表9IHC技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì) 9圖表10FISH技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì) 圖表11FDA和NMPA獲批試劑技術(shù)占比統(tǒng)計(jì) 11圖表12主流技術(shù)及其升級(jí)技術(shù)成熟度和市場規(guī)模分析 圖表13單細(xì)胞測(cè)序和質(zhì)譜流式聯(lián)合分析 圖表14主流技術(shù)及其升級(jí)技術(shù)特性分析 圖表15新興技術(shù)特性分析 圖表16院內(nèi)院外模式特點(diǎn) 圖表17院內(nèi)院外模式關(guān)系 圖表182019-2022年上半年我國醫(yī)療器械出口各品類情況 圖表19不同區(qū)域市場伴隨診斷產(chǎn)品注冊(cè)難度和成熟度分布 圖表20伴隨診斷下沉基層三階段 圖表21伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)的3種模式 圖表22邁杰醫(yī)學(xué)伴隨診斷整體解決方案 圖表23慧算基因以大數(shù)據(jù)為核心的綜合競爭策略 39圖表24新型納米顆粒低豐度蛋白富集技術(shù)流程 圖表25闊然生物商業(yè)模式布局 圖表26康錄生物快速FISH原理 45圖表27艾沐蒽免疫驅(qū)動(dòng)產(chǎn)品 47圖表28賽諾特生物免疫組化完整解決方案 49第一章概況：政策逐步規(guī)范，超百億藍(lán)海市場伴隨診斷（CompanionDiagnostic，CDx）是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要細(xì)分領(lǐng)域，能夠?yàn)榛颊咛峁┽槍?duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)信息，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而保證藥物的安全性和有效性、提高患者治療效率并降低無謂的治療開支。伴隨診斷是腫瘤治療進(jìn)入靶向、免疫的精準(zhǔn)化階段后的重要產(chǎn)物。基于基因測(cè)序的腫瘤伴隨診斷，能夠一次性針對(duì)基因組特定區(qū)域進(jìn)行檢測(cè)，更快地發(fā)現(xiàn)復(fù)雜變異，為臨床診療方案提供更精準(zhǔn)的解決方案。據(jù)Jorgensen&Hersom在2016年發(fā)布的數(shù)據(jù)，過去15年內(nèi)批準(zhǔn)的靶向藥物中，有伴隨診斷藥物的客觀應(yīng)答率（ORR）為41%-80%，相比之下，沒有伴隨診斷的藥物客觀應(yīng)答率僅為7%-45%。此外，以PD-1/PD-L1類藥物為代表的腫瘤免疫治療取得了較傳統(tǒng)療法更為出色的臨床效果，但只有約20%~40%的患者對(duì)免疫治療具有應(yīng)答，這就需要用到伴隨診斷來找到獲益的患者群體。伴隨診斷涉及的疾病領(lǐng)域可細(xì)分為腫瘤學(xué)、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒學(xué)。其中，腫瘤是伴隨診斷發(fā)展最快的疾病領(lǐng)域，主要原因是腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè)方法學(xué)的迅速發(fā)展，以及越來越多可成藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。本章主要分析伴隨診斷行業(yè)的國內(nèi)外政策、國內(nèi)涉及伴隨診斷領(lǐng)域的企業(yè)近年融資情況、國內(nèi)伴隨診斷市場規(guī)模及驅(qū)動(dòng)因素。熟的是美國，從美國的監(jiān)管政策來看，藥物和試劑盒共同開發(fā)是底層邏輯。目前，美國伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展已處于成熟期。其中，F(xiàn)DA于2011年發(fā)布的伴隨診斷指南草案指出，伴隨診斷試驗(yàn)是一種用于確認(rèn)藥物的安全有效性體外實(shí)驗(yàn)，它應(yīng)該包括以下三方面：①確定最有可能受益于該特定藥物的患者；②區(qū)分出那些最有可能受特定藥物損害（增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率）的患者；③監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，據(jù)此調(diào)整方案（如藥物使用的時(shí)間、劑量、終止等提高藥物有效性和安全性。由此可見，F(xiàn)DA賦予伴隨診斷的功能是用于預(yù)測(cè)療效（有效性和安全性）和監(jiān)測(cè)反應(yīng)。歐盟最早于2010年發(fā)布藥物開發(fā)中的反思，在藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物和檢測(cè)方法共同開發(fā)這里提到伴隨診斷。從2013年歐盟議會(huì)對(duì)伴隨診斷試劑定義的修正案，到2015年歐盟新版體外診斷試劑法規(guī)對(duì)伴隨診斷試劑的定義，歐盟對(duì)伴隨診斷的監(jiān)管政策不斷調(diào)整，調(diào)整后與美國較為接近。于2017年明確把伴隨診斷器械歸為C類管理，并對(duì)符合性評(píng)估規(guī)定了特殊要求。日本于2013年起陸續(xù)發(fā)布伴隨診斷試劑與藥物申請(qǐng)審批通知、伴隨診斷與藥物開發(fā)的技術(shù)指引等相關(guān)文件，明確伴隨診斷試劑的定義以及“個(gè)體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合開發(fā)的注意事項(xiàng)等。我國伴隨診斷政策處于調(diào)整期，未來將不斷規(guī)范。我國伴隨診斷相關(guān)規(guī)范的制定起步稍晚，從2014年開始先后推出一系列相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則，2020年CMDE發(fā)布了《基于同類治療藥品的腫瘤伴隨診斷試劑說明書更新與技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，與FDA指導(dǎo)原則基本思想相似。值得關(guān)注的是，2020年的《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中指出伴隨診斷試劑的臨床試驗(yàn)包括臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性研究和伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證兩部分。從2021和2022年的新規(guī)我們可以看到，國內(nèi)也開始鼓勵(lì)藥物和伴隨診斷共同開發(fā)。整體來看，國內(nèi)伴隨診斷政策進(jìn)入調(diào)整期，并會(huì)在將來不斷規(guī)范，市場處于快速發(fā)展階段。需求是驅(qū)動(dòng)伴隨診斷市場增長的內(nèi)生因素，政策是利好外生因素。我國伴隨診斷市場的驅(qū)動(dòng)因素主要包括兩個(gè)方面：需求和政策。需求驅(qū)動(dòng)包括藥企的需求和患者的需求。首先是藥企的需求，藥物研發(fā)是增長的主要驅(qū)動(dòng)力，藥企在做藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)時(shí)，需要篩選能獲益的人群，這里就需要用伴隨診斷產(chǎn)品分型來找到適合的人群。伴隨診斷可以增加藥物研發(fā)成功率、縮短時(shí)間。另一方面，對(duì)醫(yī)生和患者來說，精準(zhǔn)醫(yī)療的需求日益增加。目前，醫(yī)生在給患者用藥前進(jìn)行伴隨診斷已成為共識(shí)，同時(shí)，用藥后的監(jiān)測(cè)也是必須環(huán)節(jié)，這兩個(gè)環(huán)節(jié)極大地促進(jìn)了伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展。據(jù)沙利文報(bào)告統(tǒng)計(jì)，中國的癌癥發(fā)病人數(shù)由2016年的410萬例增至2021年的470萬例，年復(fù)合增長率為2.9%，預(yù)計(jì)將于2026年增至530萬例，亟需新型干預(yù)技術(shù)和抗腫瘤藥物的出現(xiàn)；同時(shí)，接受靶向治療和免疫腫瘤治療的中國患者人數(shù)在2018年達(dá)到130萬，預(yù)計(jì)到2023年將達(dá)到330萬，靶向治療和免疫治療將占中國腫瘤市場的41.2％。因此，伴隨診斷的需求會(huì)愈加旺盛。技術(shù)支撐方面，近年伴隨診斷的快速發(fā)展主要基于分子診斷的騰飛，如PCR、FISH的應(yīng)用、NGS的接連突破，除此之外，單細(xì)胞測(cè)序、質(zhì)譜等新興技術(shù)的發(fā)展，將持續(xù)為伴隨診斷助力。另外，利好政策是外生推動(dòng)因素。近年來，伴隨診斷作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要領(lǐng)域，帶來了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，成為國家重點(diǎn)鼓勵(lì)發(fā)展的領(lǐng)域。一方面，NMPA加快了針對(duì)靶向療法和免疫療法的審批流程；另一方面，從2020年國家第一次發(fā)布針對(duì)伴隨診斷的政策以來，2021和2022年政策上鼓勵(lì)伴隨診斷和抗腫瘤藥物共同研發(fā)，相當(dāng)于鼓勵(lì)伴隨診斷在臨床試驗(yàn)的更早期階段開始開發(fā)，從而增加了伴隨診斷的應(yīng)用場景。目前，伴隨診斷產(chǎn)品在北京于2019年納入醫(yī)保，2022年10月醫(yī)保局對(duì)腫瘤基因檢測(cè)項(xiàng)目納入醫(yī)保以及帶量采購給予正式回應(yīng)，表明“對(duì)‘安全有效、費(fèi)用適宜且收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)明確’的基因檢測(cè)項(xiàng)目，也將有望納入醫(yī)?！?。而腫瘤伴隨診斷是腫瘤基因檢測(cè)的核心領(lǐng)域，這一回應(yīng)無疑加速了伴隨診斷產(chǎn)品被納入醫(yī)保的進(jìn)程，從而助力更廣闊的市場。l伴隨診斷需求和政策驅(qū)動(dòng)明顯，預(yù)計(jì)2023年，靶向治療和免疫治療第二章技術(shù)：四類主流技術(shù)升級(jí)，三類新技術(shù)加速應(yīng)用目前，伴隨診斷領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的是PCR和基因測(cè)序，PCR和基因測(cè)序都經(jīng)歷三代相比二代主要在定量分析上有優(yōu)化，應(yīng)用最廣泛的是二代熒光定量PCR；基因測(cè)序的升級(jí)包括二代高通量測(cè)序和三代單分子測(cè)序，三代在讀長上更長。同樣，應(yīng)用最廣泛的是二代高通量測(cè)序NGS。IHC在研究指標(biāo)上比較單一，目前多重?zé)晒饷庖呓M化（mIHC）可實(shí)現(xiàn)7-9種標(biāo)志物的染色；FISH技術(shù)檢測(cè)時(shí)間長，目前快速FISH技術(shù)可將雜交時(shí)間由最低8h縮短到2h。上述技術(shù)各有特點(diǎn)，在應(yīng)用上相互補(bǔ)充。我們對(duì)這些技術(shù)的特點(diǎn)做了梳理如下：NGS、FISH、IHC獲批情況分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。在PCR獲批的試劑中，除了用于伴隨診斷外，還有用于藥物基因組、腫瘤輔助診斷、病原微生物等檢測(cè)。我們針對(duì)PCR獲批試劑中用于伴隨診斷的產(chǎn)品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如下：其中，2018年燃石醫(yī)學(xué)的“人EGPR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯(lián)合檢測(cè)”試劑盒成為國內(nèi)首個(gè)獲批的NGS產(chǎn)品。值得關(guān)注的是，目前獲批的產(chǎn)品均為小Panel，大Panel的臨床試驗(yàn)的復(fù)雜度限制了產(chǎn)品獲批。具體來看，NGS在國內(nèi)的獲批情況如下：接下來，我們首先對(duì)升級(jí)后的技術(shù)：數(shù)字PCR、快速FISH、mIHC的概念、原理和應(yīng)用做簡要說明，然后對(duì)全部技術(shù)的成熟度、在國內(nèi)發(fā)展時(shí)長、在伴隨診斷領(lǐng)域市場規(guī)模進(jìn)行分析。數(shù)字PCR實(shí)現(xiàn)了直接定量分析。數(shù)字PCR是一種新興的核酸檢測(cè)技術(shù)，通過將每個(gè)核酸分子分配到一個(gè)獨(dú)立的空間內(nèi)，避免選擇性擴(kuò)增對(duì)擴(kuò)增結(jié)果的干擾，可實(shí)現(xiàn)核酸模板絕對(duì)定量、稀有突變檢測(cè)、拷貝數(shù)變異、DNA甲基化、基因重排等檢測(cè)功能。由于數(shù)字PCR可以實(shí)現(xiàn)直接定量分析，被稱為第三代PCR。憑借其絕對(duì)定量、檢測(cè)靈敏度高、可在高豐度背景下檢測(cè)低豐度靶標(biāo)，及抗干擾性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，數(shù)字PCR技術(shù)在PCR檢測(cè)領(lǐng)域中占據(jù)重要地位。過去十年，數(shù)字PCR市場以每年20%的增速高速增長，近幾年，數(shù)字PCR市場熱鬧非凡，國際上，老玩家伯樂、賽默飛持續(xù)加注，新玩家凱杰、羅氏紛紛布局。數(shù)字PCR應(yīng)用前景廣闊，可用于病原微生物檢測(cè)、腫瘤基因檢測(cè)、無創(chuàng)產(chǎn)前篩查、測(cè)序結(jié)果驗(yàn)證等領(lǐng)域。但目前，大多數(shù)醫(yī)院采購的數(shù)字PCR儀器是用于科研層面，主要是其成本高，目前在臨床上未得到普遍應(yīng)用。冰凍免疫組化拓展了IHC場景、多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)（mIHC）對(duì)IHC進(jìn)行了升級(jí)。術(shù)中冰凍病理診斷是臨床常用的一種術(shù)中急診病理會(huì)診，是外科醫(yī)生制定手術(shù)方案的重要依據(jù)，冰凍免疫組化主要用于1）確定病變是否為腫瘤以及腫瘤良惡性2）判斷手術(shù)切緣是否為陰性3）判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移到鄰近淋巴結(jié)或臟器4）幫助識(shí)別手術(shù)過程中某些意外和不確定的可疑微小組織等。冰凍免疫組化與石蠟免疫組化原理基本相同，檢測(cè)時(shí)間可由原來的3-4h縮短到15min，大大提高了輔助診斷效率，實(shí)現(xiàn)了應(yīng)用場景的拓展。冰凍免疫組化產(chǎn)品包括一抗、二抗、輔助試劑等，都有針對(duì)冰凍免疫組化的專用備案證。該技術(shù)可在術(shù)中快速完成特異性蛋白標(biāo)記，獲得免疫學(xué)診斷證據(jù)，避免因術(shù)中診斷能力不足造成的手術(shù)不充分或過度切除，提高術(shù)中冰凍的診斷準(zhǔn)確率，減輕醫(yī)患雙方的負(fù)擔(dān)。經(jīng)過大量的臨床應(yīng)用，冰凍免疫組化在術(shù)中冰凍診斷中的作用日益凸顯，正逐漸成為術(shù)中冰凍病理不可或缺的診斷手段。其中，賽諾特生物的術(shù)中快速PolyStacker?Plus免疫組化檢測(cè)試劑，在美國賽諾特自主開發(fā)的“MicroStacker?微聚合物層疊法”基礎(chǔ)上，增加了過氧化物酶自主聚合（"Poly-HRP"）程序，開發(fā)出新一代多聚酶偶聯(lián)化學(xué)“PolyStacker?”,提升了聚合物的靈敏度和特異性，適用于鼠源或兔源抗體。此外，在病理設(shè)備上，賽諾特生物可提供全自動(dòng)特殊染色儀、快速高通量智能化免疫組化染色機(jī)。另一方面，評(píng)估腫瘤免疫微環(huán)境的檢測(cè)技術(shù)有基因表達(dá)譜、流式細(xì)胞術(shù)和常規(guī)的免疫組化，然而，這些檢測(cè)技術(shù)仍存在局限，轉(zhuǎn)錄組和流式細(xì)胞術(shù)雖然可以分析腫瘤免疫微環(huán)境中的分子和細(xì)胞，但無法獲得微環(huán)境中分子和細(xì)胞的原位空間信息。而常規(guī)免疫組化雖然能獲得細(xì)胞和分子的原位信息，但無法同時(shí)獲得超過3種指標(biāo)和細(xì)胞的原位信息和細(xì)胞間的相關(guān)作用信息。多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)能彌補(bǔ)基因表達(dá)譜、流式細(xì)胞術(shù)和常規(guī)免疫組化技術(shù)的不足。該技術(shù)基于酪氨信號(hào)放大原理，可以在一張F(tuán)FPE組織切片中進(jìn)行多種標(biāo)志物染色，通過各標(biāo)志物在細(xì)胞上的單表達(dá)或者共表達(dá)，識(shí)別不同細(xì)胞亞群。該技術(shù)有三大突破：解決了染色環(huán)節(jié)的抗體來源沖突的問題，可實(shí)現(xiàn)7-9種標(biāo)志物的染色；解決了掃描成像環(huán)節(jié)的串色干擾問題，提高了圖片的信噪比；解決了圖像分析環(huán)節(jié)的定量分析標(biāo)準(zhǔn)化的問題。其中，闊然生物于2020年在國內(nèi)開展多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化研究，布局整套技術(shù)平臺(tái)，包括KRMDE染色試劑盒、KR-HT5高通量熒光病理切片掃描系統(tǒng)和KRIAS醫(yī)學(xué)病理影像分析軟件，并開發(fā)了7款檢測(cè)產(chǎn)品。同時(shí)，闊然生物不斷推動(dòng)儀器、軟件以及抗體熒光染料等注冊(cè)申報(bào)。近期，闊然生物與美國AkoyaBiosciences達(dá)成合作，引進(jìn)了PhenoImager?HT儀器并開啟儀器注冊(cè)申報(bào)?？焖貴ISH有效縮短雜交時(shí)間?，F(xiàn)階段主用的FISH探針雜交時(shí)間是16個(gè)小時(shí)，最短不少于8個(gè)小時(shí)?？焖貴ISH產(chǎn)品具有如下技術(shù)特點(diǎn)1）雜交所需時(shí)間為可縮減至2h，與已上市的熒光原位雜交探針試劑盒所需的16~24h相比，大大減少了熒光原位雜交檢測(cè)時(shí)間2）顯著的降低非特異性信號(hào)，提高探針檢測(cè)的特異性、靈敏度和準(zhǔn)確率?？傮w來看，快速FISH在提高檢測(cè)性能的同時(shí)，可解決出結(jié)果慢的痛點(diǎn)?？典浬锏目焖偬结樖褂眯滦偷目勾銣缂夹g(shù)，在鏡下觀測(cè)時(shí)間可長達(dá)30分鐘左右，相比病理科常用的傳統(tǒng)探針延長1/3-1/2的觀測(cè)時(shí)間。同時(shí)，公司致力于實(shí)現(xiàn)FISH檢測(cè)的快速化、自動(dòng)化和智能化，采用新型生產(chǎn)工藝，康錄已實(shí)現(xiàn)FISH試劑快速化、檢測(cè)設(shè)備自動(dòng)化的研發(fā)生產(chǎn)和銷售。據(jù)調(diào)研，公司將繼續(xù)研發(fā)全自動(dòng)掃描設(shè)備和自動(dòng)判讀AI軟件，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)樣本進(jìn)、結(jié)果出的全自動(dòng)FISH檢測(cè)。最后，我們對(duì)上述技術(shù)根據(jù)成熟度、在國內(nèi)發(fā)展時(shí)長和目前在伴隨診斷領(lǐng)域市場規(guī)模做出分析如下：總體來看，主流的技術(shù)在國內(nèi)發(fā)展基本超過10年，其中，NGS和熒光定量PCR的市場規(guī)模最大、應(yīng)用最廣泛，NGS在近年的技術(shù)中發(fā)展?jié)摿ψ畲?。商業(yè)化方面，本節(jié)中，我們主要介紹目前在伴隨診斷應(yīng)用不夠廣泛、但極具潛力的技術(shù)，分析其在伴隨診斷領(lǐng)域可能起到的作用。首先會(huì)介紹新技術(shù)的概念、原理、在伴隨診斷中的應(yīng)用，然后對(duì)AI賦能伴隨診斷閉環(huán)做說明。其中，本節(jié)介紹的新技術(shù)包括單細(xì)胞技術(shù)（單細(xì)胞測(cè)序、質(zhì)譜流式）、質(zhì)譜以及多組學(xué)技術(shù)。高通量單細(xì)胞技術(shù)序列可以分為兩類，一類是進(jìn)行基因水平分析的單細(xì)胞測(cè)序，另外一類是進(jìn)行蛋白水平分析的質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)。單細(xì)胞技術(shù)可以幫助藥企在單細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量藥物靶點(diǎn)篩選、藥代動(dòng)力學(xué)分析、藥效評(píng)價(jià)等，極大地縮減藥物發(fā)現(xiàn)周期、節(jié)約新藥研發(fā)成本、優(yōu)化新藥研發(fā)管線?；贜GS技術(shù)，從分子水平揭示細(xì)胞奧秘。單細(xì)胞測(cè)序是基于NGS技術(shù)，檢測(cè)單細(xì)胞基因組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞表觀基因組及單細(xì)胞蛋白組，提供細(xì)胞間差異的高分辨率視圖，從分子水平揭示細(xì)胞奧秘。其中，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序是目前應(yīng)用最為廣泛且相對(duì)成熟的單細(xì)胞測(cè)序方法之一。單細(xì)胞測(cè)序的主要流程包括單細(xì)胞制備、單細(xì)胞分離和文庫制備、測(cè)序和初級(jí)分析，以及數(shù)據(jù)可視化和解讀。其原理是將分離的單個(gè)細(xì)胞的微量全基因組DNA進(jìn)行擴(kuò)增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后進(jìn)行高通量測(cè)序用于揭示細(xì)胞群體差異和細(xì)胞進(jìn)化關(guān)系。同時(shí)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的高敏感性也使得稀有細(xì)胞的高效和忠實(shí)檢測(cè)成為可能。單細(xì)胞測(cè)序助力腫瘤用藥指導(dǎo)、靶向藥開發(fā)和腫瘤微環(huán)境分析。在腫瘤治療過程中利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)來追蹤癌細(xì)胞表征，有助于解決腫瘤發(fā)病途徑、耐藥性等演變問題，對(duì)未來的臨床決策和合理設(shè)計(jì)治療策略有重要影響。另外，單細(xì)胞測(cè)序可以幫助識(shí)別不同類型癌癥的生物標(biāo)志物，為不明原發(fā)灶腫瘤的診斷提供重要依據(jù)，在靶向藥物開發(fā)和腫瘤微環(huán)境分析有重大的應(yīng)用價(jià)值?？臻g組學(xué)和系統(tǒng)檢測(cè)能力是單細(xì)胞測(cè)序急需攻克的難點(diǎn)?，F(xiàn)階段空間組學(xué)的產(chǎn)品形式和形態(tài)有多種，包括熒光原位雜交、亞細(xì)胞級(jí)別的技術(shù)等，不同技術(shù)需要適應(yīng)不同場景，單細(xì)胞測(cè)序在這方面還需改進(jìn)。目前，即使是10XGenomics的系統(tǒng)也只能檢測(cè)1500個(gè)左右，相對(duì)于全細(xì)胞表達(dá)基因總量來說還太少，且檢出的很多基因相當(dāng)一部分屬于看家基因范疇，限制了單細(xì)胞測(cè)序向臨床方向發(fā)展。另外，單細(xì)胞測(cè)序目前存在上游設(shè)備壟斷、分選難度大、檢測(cè)成本高、檢測(cè)流程復(fù)雜、數(shù)據(jù)解讀分析困難等問題，整體處于科研階段。結(jié)合傳統(tǒng)流式和質(zhì)譜技術(shù)，創(chuàng)新檢測(cè)單細(xì)胞異質(zhì)性。單細(xì)胞異質(zhì)性的重要性已成為共識(shí)，傳統(tǒng)流式技術(shù)在這方面的研究有局限，迫切需要一種更高效、易用、更多參數(shù)同時(shí)檢測(cè)的流式細(xì)胞技術(shù)。質(zhì)譜流式將傳統(tǒng)流式技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行組合創(chuàng)新，致力于實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)?？傮w來看，質(zhì)譜流式有以下特點(diǎn)：（1）通道數(shù)目非常多，理論上質(zhì)譜流式目前多達(dá)140個(gè)通道，已經(jīng)商業(yè)化可用的通道數(shù)有超過40個(gè)，大幅度提高了單次可以檢測(cè)的指標(biāo)數(shù)目；（2）檢測(cè)分辨率超高，相鄰?fù)ǖ乐g信號(hào)沒有干擾，無需進(jìn)行補(bǔ)償操作，提高了檢測(cè)流程的標(biāo)準(zhǔn)化；（3）檢測(cè)靈敏度極高，能夠?qū)崿F(xiàn)低豐度蛋白的檢測(cè)；（4）檢測(cè)信噪比高，以鑭系元素作為抗體標(biāo)簽，其在生物界中含量幾乎為0，不會(huì)出現(xiàn)背景信號(hào)干擾。質(zhì)譜流式在具體實(shí)操過程和傳統(tǒng)流式有區(qū)別。由于定量方式不一樣，其采集速度相較于熒光流式較慢，不超過1000細(xì)胞/秒。另一方面，在進(jìn)行免疫細(xì)胞精細(xì)亞群分析時(shí)，若檢測(cè)百分比非常低的亞群，其需要的樣本細(xì)胞數(shù)目較多，約為百萬級(jí)；此外，其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，需要處理能力更強(qiáng)的分析工具。質(zhì)譜流式為腫瘤臨床用藥提供重要指導(dǎo)。質(zhì)譜流式憑借其超高的通量、靈敏度以及穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，適用于免疫、腫瘤、血液、藥物和遺傳學(xué)等眾多研究領(lǐng)域。在腫瘤免疫治療中，質(zhì)譜流式技術(shù)通過對(duì)多種標(biāo)志物組合進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)經(jīng)免疫應(yīng)答藥物治療的患者的外周血及腫瘤組織的免疫微環(huán)境特征進(jìn)行表征，有助于對(duì)生物標(biāo)志物特別是蛋白的深入分析，從而更好地評(píng)估治療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響、尋找預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物、為臨床用藥提供重要指導(dǎo)。生物體的遺傳信息傳遞從DNA到mRNA轉(zhuǎn)錄再到功能蛋白表達(dá)的各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)0.36-0.5，而蛋白質(zhì)是生命功能的直接調(diào)控元件。免疫治療藥物開發(fā)的靶標(biāo)均針對(duì)于蛋白，質(zhì)譜流式能從單細(xì)胞維度直接檢測(cè)蛋白質(zhì)水平的變化，因此，其在免疫治療藥物的伴隨診斷領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。宸安生物在關(guān)鍵技術(shù)如金屬標(biāo)簽試劑和單細(xì)胞進(jìn)樣系統(tǒng)等方面有重要突破，其研發(fā)的質(zhì)譜流式系統(tǒng)的多項(xiàng)核心性能如分辨率、靈敏度、檢測(cè)限、TOF采樣頻率等國際領(lǐng)先，量產(chǎn)產(chǎn)品Starion星瀚?質(zhì)譜流式系統(tǒng)通過國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心、國家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會(huì)認(rèn)證的專業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)儀器進(jìn)行了全方位的性能評(píng)估，獲得二十余項(xiàng)醫(yī)療器械和診斷試劑盒注冊(cè)證。同時(shí)，對(duì)于關(guān)鍵差異細(xì)胞亞群，單細(xì)胞測(cè)序和質(zhì)譜流式可從基因和蛋白層面聯(lián)合分析，從而對(duì)單亞群蛋白質(zhì)組分析，展開差異蛋白分析、表達(dá)模式分析、GO富集分析、通路分析以及蛋白互作。質(zhì)譜，指將樣本中各組分電離，生成不同荷質(zhì)比的離子，經(jīng)電場作用形成離子束進(jìn)入質(zhì)量分析器，不同質(zhì)荷比的離子聚焦在不同點(diǎn)上得到質(zhì)譜圖，從而確定其質(zhì)量進(jìn)而進(jìn)行組分的定性分析。譜峰強(qiáng)度與化合物含量有關(guān)，據(jù)此進(jìn)行定量分析。質(zhì)譜助力臨床蛋白質(zhì)組學(xué)上的標(biāo)志物開發(fā)。與傳統(tǒng)免疫分析方法相比，質(zhì)譜可以在蛋白質(zhì)組層面對(duì)某種疾病進(jìn)行整體、全面地分析，包括蛋白翻譯后修飾和源自基因組畸變的變體。一次質(zhì)譜分析可以同時(shí)準(zhǔn)確測(cè)定數(shù)十種蛋白，實(shí)現(xiàn)多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的目的，質(zhì)譜通過測(cè)定目標(biāo)蛋白的特異性肽段的水平來準(zhǔn)確地表征目標(biāo)蛋白的水平，其特異度更好。這些優(yōu)勢(shì)不僅鞏固了基于質(zhì)譜的臨床蛋白質(zhì)組學(xué)在標(biāo)志物開發(fā)方面的優(yōu)勢(shì)，而且加速了其向常規(guī)分析和臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變。質(zhì)譜和色譜聯(lián)合使用可為腫瘤診斷、治療提供重要指導(dǎo)。在代謝組學(xué)研究中，質(zhì)譜和色譜聯(lián)合使用可提高分離能力和靈敏度。代謝變化發(fā)生在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間表現(xiàn)為增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。所以，使用生物質(zhì)譜、代謝組學(xué)方法分析患者的代謝水平，不僅能進(jìn)行腫瘤生物標(biāo)志物的分析，也能為腫瘤診斷、治療提供重要指導(dǎo)。核酸質(zhì)譜技術(shù)助力腫瘤基因檢測(cè)?；驒z測(cè)的方法很多，但這些技術(shù)使用期間耗時(shí)、耗力，成本也較高，還需要研發(fā)新技術(shù)。核酸質(zhì)譜技術(shù)是將MALDI-TOF-MS作為基礎(chǔ)，涵蓋PCR技術(shù)的靈敏度、芯片技術(shù)的高通量和質(zhì)譜技術(shù)的高精確特點(diǎn)。目前，核酸質(zhì)譜主要應(yīng)用在單核苷酸多態(tài)性、基因融合、DNA甲基化以及高通量檢測(cè)。如使用RT-PCR和質(zhì)譜技術(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變情況進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩者檢測(cè)結(jié)果一致，故臨床應(yīng)用質(zhì)譜技術(shù)可對(duì)患者的基因突變狀態(tài)進(jìn)行快速檢測(cè)，且該方法的成本低，具有高通量、高靈敏度和全自動(dòng)化特點(diǎn)。多組學(xué)技術(shù)雛現(xiàn)，體現(xiàn)生物學(xué)的系統(tǒng)研究思想。組學(xué)（Multi-omics）研究是探究生物系統(tǒng)中多種物質(zhì)之間相互作用的方法，包括基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)等，這些物質(zhì)共同影響生命系統(tǒng)的表型、性狀等。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，組學(xué)研究不斷深入，通過對(duì)各組學(xué)進(jìn)行高通量測(cè)序并對(duì)數(shù)據(jù)整合研究，可以全面和系統(tǒng)地了解基礎(chǔ)研究、臨床診斷和藥物研發(fā)等領(lǐng)域中多種物質(zhì)的相互關(guān)系。為網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)的研究提供重要的技術(shù)手段。多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，體現(xiàn)了生物界認(rèn)識(shí)上從還原論到系統(tǒng)論的過渡。多組學(xué)技術(shù)中，腫瘤是最先應(yīng)用領(lǐng)域。在多組學(xué)研究中，人們從多分子層次出發(fā)，從多維度呈現(xiàn)生物系統(tǒng)中立體的生物學(xué)過程。更重要的是，多組學(xué)還提供了不同細(xì)胞和組織類型隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)視圖，而不僅是基因組的單獨(dú)靜態(tài)快照。這將使人類更為全面地了解身體狀況，推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。生物學(xué)家Jean-Fran?oisDeleuze說：“將多組學(xué)應(yīng)用于癌癥相對(duì)容易?！边@里的“容易”是因?yàn)槟[瘤樣本可以很直接地獲取。但是，其他許多本可從多組學(xué)方法中獲益的疾病，其組織樣本和相關(guān)表型數(shù)據(jù)卻存在短缺。另一方面，腫瘤市場的規(guī)模龐大且相對(duì)成熟，所以，腫瘤將是多組學(xué)技術(shù)的最先應(yīng)用領(lǐng)域。多組學(xué)技術(shù)可提高診療精準(zhǔn)度。多組學(xué)整合分析的常見思路為：篩選各種目標(biāo)生物分子，再根據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)的功能層級(jí)邏輯，分析目標(biāo)分子的功能，對(duì)轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝等數(shù)據(jù)根據(jù)協(xié)同網(wǎng)絡(luò)、協(xié)同調(diào)控邏輯進(jìn)行整合分析。通過數(shù)據(jù)的整合分析，相互驗(yàn)證補(bǔ)充，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)生物變化大趨勢(shì)與方向的綜合了解，提出分子生物學(xué)變化機(jī)制模型，并篩選出重點(diǎn)代謝通路或者蛋白、基因、代謝產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)深入實(shí)驗(yàn)分析與應(yīng)用，找到最精準(zhǔn)的標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的診療。目前，多組學(xué)技術(shù)還在臨床轉(zhuǎn)化階段，但是，我們也看到業(yè)內(nèi)對(duì)多組學(xué)價(jià)值的肯定，期待其進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，發(fā)揮系統(tǒng)的作用。比如，譜天生物基于NGS、LC-MS/MS、NMR的臨床檢測(cè)分析平臺(tái)，對(duì)實(shí)體瘤患者“基因-蛋白-代謝”多組學(xué)信息進(jìn)行采集、整合分析，彌補(bǔ)單基因檢測(cè)受益率低的局限，有效識(shí)別基因功能異常、致癌分子通路異常及腫瘤代謝微環(huán)境，將靶向用藥、化療療效、遺傳風(fēng)險(xiǎn)、免疫治療和營養(yǎng)治療等臨床診療方案的精準(zhǔn)度推向更高水平。據(jù)調(diào)研，其靶向藥物適合率相較單基因組學(xué)可實(shí)現(xiàn)數(shù)以倍計(jì)的提升。2.2.4技術(shù)應(yīng)用需滿足“金標(biāo)準(zhǔn)”AI在伴隨診斷中的應(yīng)用主要是賦能閉環(huán)。從伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)到伴隨診斷產(chǎn)品的使用，在伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)上的應(yīng)用主要體現(xiàn)在AI可以幫助發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新標(biāo)志物、進(jìn)行生信分析，在伴隨診斷產(chǎn)品使用上的應(yīng)用主要體現(xiàn)在解讀分析病理。目前階段主要用在解讀分析病理上，用于輔助診斷，解決臨床上的需求。AI解讀病理在速度、準(zhǔn)確率、多重分析上均具有優(yōu)勢(shì)。目前對(duì)樣本檢測(cè)后的分析和解讀是由醫(yī)生來完成的，在數(shù)量和質(zhì)量上存在問題。一方面臨床醫(yī)生的數(shù)量不夠，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足現(xiàn)有腫瘤患者診斷需求；另一方面，從質(zhì)量上，現(xiàn)在的生物標(biāo)志物判讀復(fù)雜度比之前難度高，量化情況下醫(yī)生的重復(fù)性低。從這個(gè)角度看，AI是可以輔助、替代醫(yī)生，一旦把模型訓(xùn)練好，儀器的重復(fù)性能解決數(shù)量和質(zhì)量問題。另外，隨著技術(shù)的發(fā)展、生物標(biāo)志物的發(fā)掘，可能需要對(duì)患者分析多個(gè)生物標(biāo)志物，病理醫(yī)生基本無法完成綜合分析與量化，AI則可以實(shí)現(xiàn)多重分析、預(yù)測(cè)模型等，解決復(fù)雜問題。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（膠質(zhì)瘤，髓母細(xì)胞瘤等）存在多種分子亞型，涉及的標(biāo)志物包括突變、結(jié)構(gòu)變異、表達(dá)譜等多組學(xué)數(shù)據(jù)?；贏I的生信分析助力伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)是未來方向。一方面，基于A和傳統(tǒng)器械不同，可以在真實(shí)世界中不斷學(xué)習(xí)與優(yōu)化，性能不斷提高，真實(shí)世界研究在藥品上市時(shí)也可以做相關(guān)支撐。另一方面，人的基因組有兩萬多個(gè)，用AI技術(shù)把基因、蛋白等組學(xué)的數(shù)據(jù)協(xié)同分析，為患者精準(zhǔn)匹配適合的伴隨診斷產(chǎn)品，這是AI在伴隨診斷應(yīng)用比較長遠(yuǎn)的設(shè)計(jì)。第三章商業(yè)化：出海正當(dāng)時(shí)，和藥企共開發(fā)方興未艾2021年7月15日，《中共中央國務(wù)院關(guān)于支持浦東新區(qū)高水平改革開放打造社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)引領(lǐng)區(qū)的意見》第四條明確提出：在浦東新區(qū)范圍內(nèi)允許有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)要求開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。2022年全國兩會(huì)期間，全國政協(xié)委員陳賽娟提交提案：《關(guān)于大力推進(jìn)基于“第二代測(cè)序”臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目（LDT）開展的建議》。這份提案認(rèn)為，首先應(yīng)盡快在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目。2022年5月5日，廣州市人民政府公報(bào)發(fā)布《廣州市人民政府辦公廳關(guān)于印發(fā)廣州市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十四五”規(guī)劃的通知》，文件中提出：瞄準(zhǔn)精準(zhǔn)醫(yī)療、智慧醫(yī)療需求，依托基因檢測(cè)和個(gè)體化治療技術(shù)進(jìn)步，構(gòu)建精準(zhǔn)診療平臺(tái)和臨床轉(zhuǎn)化體系，建設(shè)國際領(lǐng)先的精準(zhǔn)醫(yī)療中心，積極支持實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（LDT）試點(diǎn)，有條件允許LDT項(xiàng)目服務(wù)于臨床推廣。2022年10月9日，上海市深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室印發(fā)《開展上海市公立醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展試點(diǎn)工作的通知》（以下簡稱《通知》）。其中，有關(guān)部門遴選確定了40家公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為試點(diǎn)單位、確定了20家公立醫(yī)院為輔導(dǎo)類試點(diǎn)單位參照實(shí)施，試點(diǎn)工作為期5年。在試點(diǎn)醫(yī)院中，涵蓋了綜合類、?？祁?、中醫(yī)類，既包括市級(jí)醫(yī)院、區(qū)級(jí)醫(yī)院，也有社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院等多個(gè)頂級(jí)醫(yī)院均在列。其中，針對(duì)產(chǎn)學(xué)研一體化方面，明確指出鼓勵(lì)有條件的醫(yī)院開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。LDT監(jiān)管或?qū)⑦M(jìn)入新階段。上海的《通知》將LDT模式在醫(yī)院試點(diǎn)的落實(shí)向前推進(jìn)了一步，雖然沒有明確哪些醫(yī)院可以開展LDT試點(diǎn)，但是單位遴選并公開名單還是首次。但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，在公立三甲醫(yī)院開展LDT的試點(diǎn)概率更大。一方面，在公立三甲醫(yī)院開展LDT試點(diǎn)讓LDT的監(jiān)管變得更加可控，另一方面，LDT產(chǎn)品本身具有風(fēng)險(xiǎn)，而三甲醫(yī)院承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的能力較強(qiáng)。雖然目前沒有LDT更強(qiáng)的監(jiān)管政策出現(xiàn)，但是能進(jìn)入到三甲醫(yī)院的LDT產(chǎn)品的相關(guān)企業(yè)在研發(fā)能力與綜合實(shí)力上必然具備優(yōu)勢(shì)。換而言之，能進(jìn)入試點(diǎn)醫(yī)院本身就是門檻，如此來說，LDT監(jiān)管或?qū)⑦M(jìn)入新階段。隨著新冠疫情的爆發(fā)，出海在近兩年迅速火爆，國內(nèi)企業(yè)迎風(fēng)而上，出海能否成為第二增長曲線？去哪里以及怎么去？同時(shí)，分級(jí)診療、下沉基層是國內(nèi)醫(yī)療發(fā)展的重要戰(zhàn)略，那么，在下沉路上伴隨診斷企業(yè)將面臨什么樣的問題、以怎樣的發(fā)展模式比較好？本節(jié)中我們重點(diǎn)探討伴隨診斷企業(yè)在渠道上的創(chuàng)新，從出海和下沉基層兩個(gè)方面探討，對(duì)這些問題進(jìn)行回答。出海是IVD企業(yè)的必經(jīng)之路。動(dòng)脈網(wǎng)在2022年9月17日出海大會(huì)的開幕式中分析了出海的背景，主要從國內(nèi)環(huán)境、國外環(huán)境以及醫(yī)療巨頭企業(yè)發(fā)展規(guī)律這三方面論證了出海的必然性。首先，國內(nèi)環(huán)境上，一方面，伴隨診斷發(fā)展迅速，技術(shù)積累豐厚，產(chǎn)能大，具備了海外拓展的實(shí)力。另一方面，雖然伴隨診斷產(chǎn)品目前離集采還遠(yuǎn)，但是醫(yī)保局在2022年10月12日的回復(fù)有望加速腫瘤基因檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)醫(yī)保和集采的進(jìn)程。國內(nèi)的內(nèi)卷讓企業(yè)不得不選擇走出去。其次，國外的政策環(huán)境上，除美國的監(jiān)管相對(duì)完善外，其他國家對(duì)伴隨診斷均沒有一套完整的監(jiān)管體系，市場競爭上國內(nèi)產(chǎn)品具有性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，總體來看機(jī)會(huì)比較大。最后，出海是成為醫(yī)療器械巨頭的必然，縱觀國際醫(yī)療器械巨頭公司，海外市場均占據(jù)其重要營收，國內(nèi)企業(yè)如果想成為巨頭，出海是必選項(xiàng)。同時(shí)，近年來，隨著新冠疫情的爆發(fā)，IVD試劑作為國產(chǎn)替代的代表性醫(yī)療器械，出口占比逐漸提升，持續(xù)優(yōu)化醫(yī)療器械出口的品類結(jié)構(gòu)。其出口占比已由2019年的1.3%到2022年上半年的23%?？傮w來看，IVD出海增勢(shì)最明顯。IVD企業(yè)通過出海開啟了第二增長曲線。IVD出海是破局之路，不少企業(yè)通過出海開啟了第二增長曲線，從2021年中國器械上市企業(yè)營收占比看，海外營收占比超70%的企業(yè)中，有一半是主營IVD的企業(yè)，表明IVD在海外市場具備競爭優(yōu)勢(shì)。對(duì)伴隨診斷企業(yè)來說亦然，以艾德生物為例，2021年海外營收占比為11.49%，2022年上半年占比為14.57%，增長超3%。就出海的目的地來說，企業(yè)主要考慮的因素是注冊(cè)難度和產(chǎn)品成熟度，其中，注冊(cè)難度和產(chǎn)品成熟度呈正相關(guān)。就美國、日本、歐洲、中東、東南亞、非洲這幾個(gè)市場來說，我們從產(chǎn)品成熟度和注冊(cè)難度角度分析如下：其中，美國是產(chǎn)品成熟度最高、注冊(cè)最難的國家，不僅市場空間大，而且如果在美國實(shí)現(xiàn)成功注冊(cè)，F(xiàn)DA認(rèn)證在全球有極高的認(rèn)可度，能夠帶來較好的品牌價(jià)值，產(chǎn)品將具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，日本和歐洲注冊(cè)難度則相對(duì)較低，所以，大中型的企業(yè)一般會(huì)在歐洲、日本、美國布局；同時(shí)，東南亞發(fā)、中東、非洲等國家產(chǎn)品成熟度和注冊(cè)難度相比較低，是中小企業(yè)出海的好的選項(xiàng)。出海主要面臨監(jiān)管和合作伙伴選擇兩大問題。首先是監(jiān)管，要想在海外長期發(fā)展，必然要注冊(cè)。各國的政策環(huán)境、監(jiān)管力度不一，需要企業(yè)對(duì)海外注冊(cè)法規(guī)有充分的理解，注冊(cè)的流程和國內(nèi)相似，但在細(xì)節(jié)上又有不同，比如，是否可以在國內(nèi)生產(chǎn)、是否由本公司注冊(cè)等等。以日本和歐美為例，在日本，上市許可持有人可委托國內(nèi)外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，要在日本境內(nèi)開辦醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，必須根據(jù)生產(chǎn)類別獲得生產(chǎn)企業(yè)許可證，厚生省會(huì)對(duì)國外向日本供應(yīng)醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP檢查，從而授予其日本的生產(chǎn)許可證。上市許可持有人資格和生產(chǎn)許可證是進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)的前提，但這兩證不一定由同一家企業(yè)獲得，他們之間可建立合同關(guān)系。與此同時(shí)，日本上市許可持有人制度的關(guān)注點(diǎn)是受托生產(chǎn)企業(yè)，這與歐美的制造商制度不同。在歐美國家和地區(qū)，醫(yī)療器械的注冊(cè)證書發(fā)給制造商，制造商可以讓供應(yīng)商設(shè)計(jì)、制造、生產(chǎn)、組裝或加工產(chǎn)品，但其必須保留對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的控制權(quán)，必須承擔(dān)法定責(zé)任。歐美制造商對(duì)整個(gè)供應(yīng)鏈有管理控制權(quán)，整個(gè)供應(yīng)鏈也在美國FDA監(jiān)管清單上，但日本上市許可持有人對(duì)供應(yīng)鏈沒有控制權(quán)，只對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)具有控制權(quán)。找到共贏、長期的合作伙伴是出海成功的一半。出海的策略一般有三種：代理商、子公司+代理商、子公司模式。整體來看，國內(nèi)企業(yè)出海在近年基于新冠疫情的原因興起，處于初期階段，主要采取代理商的模式。出海的合作伙伴大致包括經(jīng)銷商、代理商、藥企、注冊(cè)合作伙伴等。能和跨國藥企合作共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品是最優(yōu)策略，當(dāng)然這對(duì)企業(yè)自身實(shí)力要求會(huì)高，對(duì)經(jīng)銷商和代理商的選擇上則要注重其渠道能力，合作伙伴可以幫助企業(yè)解決渠道、注冊(cè)上的難題，找到共贏、持續(xù)的合作伙伴至關(guān)重要。內(nèi)力、外力并用是出海的長久之道?；氐狡髽I(yè)自身，成功出海的企業(yè)有什么樣的共同點(diǎn)？根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)發(fā)布的出海指數(shù)，用五大維度評(píng)估企業(yè)的出海能力，分別是：海外注冊(cè)、專利軟著、臨床實(shí)力、研發(fā)能力和營收狀況，這些是企業(yè)需要修煉的內(nèi)力。同時(shí)，我們可以預(yù)見，隨著企業(yè)自身的不斷修煉，將會(huì)有更多企業(yè)開啟海外并購之路，或者把握資本的力量撐起海外市場。比如，選擇技術(shù)型、渠道型或者兩者兼有的企業(yè)，其中，歐美市場技術(shù)型企業(yè)較多，可成為企業(yè)出海并購的最佳選擇。未來，我們也期待更多企業(yè)走出國門，共同探索出海之路，成為巨頭、引領(lǐng)巨頭。當(dāng)然，不得不說的是，國外的監(jiān)管也日趨嚴(yán)格。比如，歐盟對(duì)體外診斷試劑的IVDR新規(guī)于2022年5月26日實(shí)行，IVDR法規(guī)對(duì)體外診斷類產(chǎn)品重新分類，新規(guī)執(zhí)行之后上市難度增加了許多。如公告機(jī)構(gòu)介入大幅增加、IVD產(chǎn)品需要更多的臨床證據(jù)，同時(shí)對(duì)供應(yīng)鏈的監(jiān)管程度增加。意味著絕大多數(shù)體外診斷設(shè)備在歐盟的市場準(zhǔn)入告別原先“自我聲明”的形式，這將為出海帶來巨大的挑戰(zhàn)。腫瘤精準(zhǔn)診療下沉基層尚處早期。目前，伴隨診斷產(chǎn)品在三級(jí)醫(yī)院的應(yīng)用很普遍，醫(yī)生和患者的市場教育充分，但是在下沉基層這個(gè)問題上仍鮮有企業(yè)嘗試，敢于嘗試的頭部企業(yè)下沉基層項(xiàng)目也不了了之。2020年，阿斯利康與艾德生物簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，聯(lián)合打造“縣域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)管理學(xué)院”，欲推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)診療深入基層，最終以阿斯利康調(diào)整縣域業(yè)務(wù)結(jié)束?？傮w來看，雖然目前基層的市場教育還不充分，但是，國家支持醫(yī)療資源下沉、精準(zhǔn)診療的戰(zhàn)略不會(huì)變，目前就階段，腫瘤早篩下沉之路逐漸開啟，腫瘤精準(zhǔn)診療尚有一段路要走。供給需求難平衡，醫(yī)、藥、設(shè)備是問題。從需求端來講，基層的癌癥患者體量大、較分散、防癌意識(shí)低。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)《2022腫瘤早篩研究報(bào)告》，約40%的我國新發(fā)惡性腫瘤病例及43%的惡性腫瘤死亡病例都來自農(nóng)村，大多患者一經(jīng)確診即是中晚期，這給治療帶來困難，但是毫無疑問，基層癌癥患者的就醫(yī)需求是存在且大量的，然而，基于腫瘤這個(gè)特殊的病種，一旦確診患者多會(huì)選擇去大醫(yī)院就診，為什么基層癌癥患者要舍近求遠(yuǎn)呢?這就要看供給端了。從供給端來看，首先，腫瘤醫(yī)生分配不均衡，存在極強(qiáng)的虹吸效應(yīng)；其次，設(shè)備和藥是問題。腫瘤的檢查、治療需要精密儀器設(shè)備，跟蹤檢查設(shè)備、化療設(shè)備的投入成本讓二級(jí)醫(yī)院望而卻步，更不用說靶向藥在基層的供應(yīng)了。分級(jí)診療才能分級(jí)檢測(cè)。供給不足的原因除了需求端的健康意識(shí)和支付能力不足外，很大一部分原因是分級(jí)診療體系的不成熟。就腫瘤來說，做好分級(jí)診療才能做好分級(jí)檢測(cè)。腫瘤早篩能在基層推廣的原因是腫瘤早篩是以年為單位的一次性的篩查，而伴隨診斷是以腫瘤治療為目的、以月或季度為單位的持續(xù)性檢測(cè)，頻率更高、結(jié)果更不可控，這就需要投入持續(xù)的資源。因此，覆蓋全國90%人口所在地區(qū)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)的金域醫(yī)學(xué)目前或許初步打開了基層腫瘤早篩的局面，而伴隨診斷還落不到基層，不過我們可以看到，早篩或?qū)榘殡S診斷打通渠道。前置條件滿足，或?qū)娜?jí)走向二級(jí)。伴隨診斷產(chǎn)品下沉基層需要滿足什么樣的條件？首先是技術(shù)的成熟、成本與價(jià)格的降低，價(jià)格讓基層能承擔(dān)，然后是儀器設(shè)備、藥品的下沉這些相關(guān)資源到位。這里，PCR成本較低，新冠疫情讓PCR設(shè)備實(shí)現(xiàn)了充分下沉，IHC操作簡單、成本低，目前IHC設(shè)備在二級(jí)醫(yī)院的滲透率為60%左右。所以，PCR和IHC將是伴隨診斷技術(shù)首先實(shí)現(xiàn)下沉的。然而，目前伴隨診斷產(chǎn)品在三級(jí)醫(yī)院的滲透率仍有不足，結(jié)合醫(yī)生資源、藥品供應(yīng)鏈以及分級(jí)診療成熟度，我們認(rèn)為，伴隨診斷產(chǎn)品隨著這些因素的成熟最終或?qū)娜?jí)下沉至二級(jí)醫(yī)院，下沉至縣級(jí)基本不現(xiàn)實(shí)，但下沉至二級(jí)醫(yī)院仍有很長的路要走。在伴隨診斷產(chǎn)品由三級(jí)醫(yī)院下沉二級(jí)醫(yī)院的路上，我們認(rèn)為可分為三個(gè)階段，這三個(gè)階段主要是設(shè)備、藥物和醫(yī)生的下沉程度變化。第一階段，硬件方面PCR設(shè)備、IHC設(shè)備實(shí)現(xiàn)下沉，腫瘤藥物還沒有下沉，即是當(dāng)前階段；第二階段，部分腫瘤藥物開始流入基層，搭配的伴隨診斷PCR試劑和IHC試劑開始下沉；第三階段，更多腫瘤藥物部分腫瘤藥物流入基層，搭配的伴隨診斷PCR試劑和IHC試劑同步下沉。目前，隨著伴隨診斷產(chǎn)品進(jìn)醫(yī)保的加速，腫瘤藥物下沉基層或許會(huì)再提上日程。院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室是LDT模式和IVD模式的中間形態(tài)。院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室是在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室人、財(cái)、物所有權(quán)不變的前提下，公司和醫(yī)院達(dá)成合作協(xié)議，為醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室提供技術(shù)與管理方面的咨詢建議和管理輸出，對(duì)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室提供全方位管理建議并協(xié)助實(shí)施，包括提供檢驗(yàn)外包服務(wù)、管理咨詢服務(wù)、試劑及設(shè)備銷售或集中采購等各類服務(wù)。整體來看，院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室主要針對(duì)創(chuàng)新技術(shù)的臨床應(yīng)用，目的是促進(jìn)創(chuàng)新技術(shù)的精進(jìn)和推廣，和第三方醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室形成互補(bǔ)，是LDT模式向IVD模式過渡的形態(tài)。在應(yīng)用于伴隨診斷的技術(shù)中，目前基于NGS的共建實(shí)驗(yàn)室是主平衡LDT模式和IVD模式，共建即為壁壘。10月9日，上海已經(jīng)開始落實(shí)公立醫(yī)院LDT模式的試點(diǎn)工作，前面有分析到，能納入試點(diǎn)醫(yī)院的LDT產(chǎn)品、企業(yè)必然具備競爭優(yōu)勢(shì)。相比之下，共建的壁壘更大，主要是共建企業(yè)需要投入更多的資源，包括資金、人員等，如此，對(duì)于NGS技術(shù)來說，參與的企業(yè)基本為頭部企業(yè)，企業(yè)來自醫(yī)院的收入同樣是收取服務(wù)費(fèi)，而企業(yè)與醫(yī)院之間也不是一對(duì)一的關(guān)系，而是多對(duì)多。院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室本質(zhì)上是LDT模式和IVD模式的中間形態(tài)。伴隨診斷產(chǎn)品中，基于NGS的院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室目前是主流。整體來看，基于NGS的院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)雙方互贏。對(duì)于醫(yī)院來說，NGS平臺(tái)是醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)建設(shè)的重點(diǎn)，也是各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療水平和核心競爭力的直接體現(xiàn)。首先，NGS市場潛力巨大，能滿足包括腫瘤基因檢測(cè)、產(chǎn)前篩查與新生兒篩查以及病原微生物檢測(cè)在內(nèi)的多種臨床需求；其次，醫(yī)院自建NGS比較困難。NGS檢測(cè)流程復(fù)雜，需要考慮試劑盒質(zhì)量、建庫、報(bào)告解讀，以及人員能力、場地等因素，醫(yī)院自行開展會(huì)面臨技術(shù)、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)化、生物信息分析、成本等因素的制約。設(shè)立院內(nèi)NGS實(shí)驗(yàn)室以后，醫(yī)院也可以大幅度降低開展這類項(xiàng)目的成本，壓縮周轉(zhuǎn)時(shí)間。對(duì)于基因檢測(cè)廠商而言，服務(wù)場景從院外轉(zhuǎn)移到院內(nèi)，服務(wù)內(nèi)容從單純的檢測(cè)服務(wù)或試劑，轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾膶?shí)驗(yàn)室解決方案，與醫(yī)院的業(yè)務(wù)綁定更深。短期來看，這種模式讓企業(yè)產(chǎn)品成功進(jìn)院，在臨床的應(yīng)用更廣泛、助力企業(yè)的研發(fā)升級(jí)。院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室對(duì)企業(yè)是把雙刃劍。共建實(shí)驗(yàn)室解決了新技術(shù)在醫(yī)院落地的難題，在儀器設(shè)備、技術(shù)培訓(xùn)、質(zhì)量控制等軟硬件上幫助醫(yī)院建立起標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)了快速、準(zhǔn)確及合規(guī)的基因檢測(cè)，于醫(yī)院利好，企業(yè)產(chǎn)品也實(shí)現(xiàn)入院。但就目前的實(shí)踐來看，因NGS參與共建投入成本過高，短期內(nèi)企業(yè)多是虧損狀態(tài)。長期來看，大三甲醫(yī)院醫(yī)生隨著企業(yè)的培訓(xùn)，對(duì)NGS的應(yīng)用會(huì)更加熟悉，醫(yī)院自建實(shí)驗(yàn)室的壁壘會(huì)減小，對(duì)企業(yè)的依賴性就會(huì)降低；同時(shí)，入院的產(chǎn)品受政策影響性強(qiáng)，一旦NGS產(chǎn)品發(fā)展成熟，后面在集采和控費(fèi)的大環(huán)境下，企業(yè)的產(chǎn)品和醫(yī)院可能面臨非綁定狀態(tài)。對(duì)于二級(jí)醫(yī)院來說，目前階段，因NGS投入成本高、腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品下沉基層困難，共建實(shí)驗(yàn)室更適合普檢的項(xiàng)目?？傮w來看，共建實(shí)驗(yàn)室更適合投入較大的新技術(shù)在大三甲醫(yī)院的初步落地，由頭部企業(yè)嘗試，另一方面，則是投入較小的技術(shù)在二級(jí)醫(yī)院的落地。2021年9月30日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（CMDE）發(fā)布關(guān)于公開征求《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》）意見的通知，2022年6月28日，《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）正式發(fā)布。旨在督促藥品與伴隨診斷產(chǎn)品的協(xié)同開發(fā)，促進(jìn)藥企與伴隨診斷開發(fā)企業(yè)從更早的臨床節(jié)點(diǎn)進(jìn)行合作。《指導(dǎo)原則》中明確了適用范圍、伴隨診斷試劑/CTA相關(guān)要求、伴隨診斷試劑臨床性能研究、同步研發(fā)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)資料要求、伴隨診斷試劑及藥物產(chǎn)品說明書的要求、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的要求等等。《指導(dǎo)原則》與《征求意見稿》相比，對(duì)于藥物伴隨診斷的監(jiān)管態(tài)度進(jìn)一步明確，體現(xiàn)在更多實(shí)施細(xì)節(jié)藥企需根據(jù)具體情況考慮是否需要合作開發(fā)。從《指導(dǎo)原則》前言和適用范圍來看，當(dāng)藥物開發(fā)推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，首先看是否有已獲批上市的診斷產(chǎn)品，若已上市產(chǎn)品經(jīng)過充分的驗(yàn)證，產(chǎn)品性能滿足臨床需求，可直接參與藥物的臨床試驗(yàn)。若沒有已上市的診斷產(chǎn)品，則需要開發(fā)CDx，如果CDx產(chǎn)品完成了臨床前產(chǎn)品性能研究，則可直接與藥物進(jìn)行共同開發(fā)。若無已上市產(chǎn)品，也未完成CDx產(chǎn)品開發(fā)定型，或產(chǎn)品后續(xù)需要升級(jí)迭代，抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中可先采用CTA進(jìn)行病例的生物標(biāo)志物分析，后續(xù)再開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品，具體開發(fā)策略見《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。綜上，伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)模式更創(chuàng)新的靶點(diǎn)是制藥企業(yè)與伴隨診斷企業(yè)合作的重心。藥物的潛在靶點(diǎn)眾多，其對(duì)應(yīng)的伴隨診斷試劑盒也同樣紛繁復(fù)雜，每一款不同靶點(diǎn)的藥物都必須與專屬于自己的伴隨診斷試劑盒聯(lián)合使用，才能真正實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化。一些目前開發(fā)度比較高的生物標(biāo)志物，如EGFR、ALK、PD-L1等，已經(jīng)有多款伴隨診斷產(chǎn)品上市，市場正逐漸從藍(lán)海轉(zhuǎn)向紅海狀態(tài)。而一些更創(chuàng)新的靶點(diǎn)，則完全處于藍(lán)海狀態(tài)，也是制藥企業(yè)與伴隨診斷企業(yè)合作的重心所在。例如，泛生子與基石藥業(yè)之間的合作，就圍繞著創(chuàng)新靶向藥物泰吉華（通用名：阿伐替尼）展開。阿伐替尼于2021年3月獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRAD842V突變）不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。另外，在與監(jiān)管部門的溝通中，項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)由于缺乏相關(guān)伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)法規(guī)作指導(dǎo)，為了推進(jìn)項(xiàng)目順利進(jìn)展，泛生子團(tuán)隊(duì)曾多次與監(jiān)管端進(jìn)行臨床前咨詢，共同擬定臨床試驗(yàn)的可行方案。由于保持著與監(jiān)管部門和臨床上的持續(xù)信息同步，泛生子的這款伴隨診斷產(chǎn)品以最快的速度推進(jìn)合規(guī)化進(jìn)程。2021年6月，距合作達(dá)成剛剛過了9個(gè)月的時(shí)間，“人PDGFRA基因D842V突變檢測(cè)試劑盒”上市申請(qǐng)就已經(jīng)得到了NMPA的受理，緊接著在7月又獲得了優(yōu)先審批權(quán)。藥企相關(guān)的伴隨診斷合作正沿著藥物研發(fā)的時(shí)間線逐步提前。實(shí)際上，很多在臨床階段的藥品都開始開展配套伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，并同步納入臨床。將伴隨診斷與新藥開發(fā)相結(jié)合，不僅優(yōu)化了伴隨診斷試劑開發(fā)效率，也在一定程度上降低了新藥臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。在新藥臨床試驗(yàn)中，伴隨診斷通過對(duì)患者進(jìn)行分層或富集，可精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)人群及適應(yīng)癥，幫助藥物獲得更理想的臨床結(jié)果，從而縮短新藥研發(fā)周期、控制臨床規(guī)模、提升臨床試驗(yàn)成功率。在某些特定情況下，納入伴隨診斷與否甚至可能對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生關(guān)鍵影響。例如，當(dāng)新藥的藥效與對(duì)比藥物差別不夠大時(shí)，伴隨診斷的協(xié)助對(duì)于提高臨床成功率會(huì)非常關(guān)鍵；當(dāng)獲益患者在人群中占比較低時(shí)，如針對(duì)一些罕見靶點(diǎn)進(jìn)行融合變異研究，如果不對(duì)入組患者進(jìn)行精準(zhǔn)篩選，臨床試驗(yàn)或?qū)⒑茈y成功。伴隨診斷的提早介入也帶來了更大的挑戰(zhàn)。在錯(cuò)綜復(fù)雜的新藥研發(fā)中，同時(shí)優(yōu)化伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)和新藥臨床試驗(yàn)效率，并非易事。這其中有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。首先，需選擇檢測(cè)靈敏度和特異性足夠高的伴隨診斷產(chǎn)品。對(duì)于伴隨診斷試劑盒開發(fā)而言，性能驗(yàn)證是核心環(huán)節(jié)，需要綜合考慮準(zhǔn)確性、最低檢出限、精密度和特異性4方面內(nèi)容。當(dāng)獲益患者在人群中占比較低，伴隨診斷的檢測(cè)特異性對(duì)臨床試驗(yàn)的客觀緩解率（ORR）影響極大。例如，假設(shè)某生物標(biāo)記物陽性患者在患者群體中占比1%、伴隨診斷檢測(cè)靈敏度為100%、陽性患者ORR為100%、陰性患者ORR為0，則當(dāng)伴隨診斷檢測(cè)特異性為99%時(shí)，平均每2個(gè)入組患者中大約存在1個(gè)假陽性，藥物臨床效果會(huì)降為1/2；當(dāng)伴隨診斷檢測(cè)特異性進(jìn)一步下降到98%，則每3個(gè)入組患者中大約存在2個(gè)假陽性，藥物臨床效果降到1/3。其次，開發(fā)伴隨診斷的檢測(cè)企業(yè)需要具備相當(dāng)強(qiáng)的技術(shù)可靠性和穩(wěn)定性。在過去10年間，伴隨診斷技術(shù)已經(jīng)發(fā)生分化。例如，在生物標(biāo)志物的選擇上，出現(xiàn)了由單一靶點(diǎn)向復(fù)合靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)；樣本類型不斷拓展，從以組織樣本為主轉(zhuǎn)變?yōu)榘后w活檢樣本在內(nèi)的多元化選擇；檢測(cè)技術(shù)也不斷迭代，由過往以針對(duì)單一靶點(diǎn)的qPCR、IHC、FISH為主，過渡到以生物標(biāo)記物富集化為特點(diǎn)的各類NGSpanel的呈現(xiàn)。換言之，伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)團(tuán)隊(duì)自身就需要有過硬的技術(shù)能力和檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)，才