陳以平-糖尿病腎病的中西醫(yī)治療進(jìn)展

1糖尿病腎病的中西醫(yī)治療進(jìn)展陳以平2糖尿病腎病(DN)

是糖尿病(DM)晚期最重的小血管并發(fā)癥之一。DN是歐美等發(fā)達(dá)國家終末期腎病(ESRD)首位原因。我國由于近年來DM發(fā)病率逐漸增高，近20年來上升了4倍，據(jù)統(tǒng)計(jì)，即至2007年，我國DM患者已達(dá)3980萬人，我國DN發(fā)病率占DM的34.7%；我國血透病人中DN已上升為第二位。由于DN早期診斷往往被忽視，而一旦出現(xiàn)明顯的蛋白尿，已很難阻止病變進(jìn)展，DN進(jìn)展至ESRD還遠(yuǎn)比其他CKD為快。DN的治療非常棘手，缺乏有效的治療方法。近年來隨著對(duì)DN發(fā)病機(jī)制研究的深入，特別對(duì)早期DN診斷方法的提高，以及中醫(yī)對(duì)DN病機(jī)認(rèn)識(shí)的深入，中西藥物的聯(lián)合應(yīng)用，使DN的療效，特別是早期DN的治療有了明顯的提高。3DN的臨床分期

1型DM一般按Mogensen將DN分為五期：Ⅰ期：腎小球高濾過期，腎臟體積增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期；Ⅲ期：微量白蛋白尿期（尿白蛋白排泄率20-200ug/分或30-300mg/d）；Ⅳ期：臨床蛋白尿期：尿白蛋白〉300mg/d，或尿白蛋總量〉0.5g/d；Ⅴ期：終末期腎衰竭。但這種分期對(duì)2型DM引起的DN，并不適宜，故國內(nèi)主張將DN分為：正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、臨床DN及晚期DN期，其中微量白蛋白尿期為早期DN，是治療DN的關(guān)鍵期，積極干預(yù)可逆轉(zhuǎn)DN的病理改變。4基礎(chǔ)治療1．控制高血糖；2．控制高血壓：3．飲食管理：12阻斷DN病理環(huán)節(jié)的治療ACEI/ARB醛固酮受體拮抗劑噻唑烷二酮類藥物羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑3抗炎治療：MMF；雷公藤多甙DN的治療進(jìn)展5DN中醫(yī)病機(jī)中醫(yī)雖無DN病名，但DN由DM發(fā)展而來，故屬于中醫(yī)消渴病范圍。由于消渴日久，調(diào)治失當(dāng)，燥熱之邪傷陰耗氣，導(dǎo)致氣陰兩虛，氣虛帥血無力，陰虛血脈運(yùn)行澀滯，形成瘀血。2型DM多為肥胖之人，多為痰濕體質(zhì)，加之高血糖、高血脂等使血粘度增高，血流緩慢，微循環(huán)障礙，血液呈濃、凝、粘、聚狀態(tài)，以致痰瘀互結(jié)，阻于脈絡(luò)，腎絡(luò)瘀阻，甚至形成微癥瘕。DN病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛早期以陰虛或氣陰兩虛為主，后期陰損及陽，陰陽兩虛。瘀血雖然只是虛證所致的病理產(chǎn)物，但它是DN損害的直接因素，而且貫穿DN的整個(gè)病理過程，這也是近年來采用活血化瘀藥物治療DN的理論依據(jù)。6DN的中醫(yī)治療DN中醫(yī)的經(jīng)典治療為中醫(yī)辨證分型施治，以如前述。但隨著中醫(yī)對(duì)DN病機(jī)認(rèn)識(shí)的深入，認(rèn)識(shí)到痰瘀互結(jié)、腎絡(luò)瘀阻是DN的關(guān)鍵病機(jī)，因此近年來多數(shù)醫(yī)家傾向于以活血化瘀為治療基礎(chǔ)，根據(jù)臨床辨證施治，或滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀，或補(bǔ)腎健脾、活血化瘀，或溫陽補(bǔ)腎、活血化瘀，多取得較好的療效。7辨證分型與治療脾腎氣虛證主證：氣短乏力，納少腹脹，四肢不溫，腰膝酸軟，下肢微腫，夜尿清長(zhǎng)，尿有泡沫，舌體胖大、質(zhì)淡齒痕，脈虛弱。治法：健脾固腎方藥：補(bǔ)中益氣湯合水陸二仙丹加味；加減：夾瘀血者，加丹參、雞血藤、澤蘭、桃仁、紅花、川芎等；兼水濕者，加牛膝、車前子、玉米須、赤小豆、冬瓜皮等；水濕偏重者，加茯苓、豬苓、澤瀉、大腹皮等。8氣陰兩虛證主證：腰酸乏力，自汗氣短，手足心熱，咽干口燥，晨起顏面微腫，尿有泡沫，舌淡齒痕或舌紅少苔，脈沉細(xì)。治法：益氣滋腎方藥：參芪地黃湯加味。加減：偏氣虛者，重用黃芪至60g，加升麻12g，柴胡12g；偏于陰虛者，加玄參15g，枸杞15g，知母12g，地骨皮15g；蛋白尿多者，加芡實(shí)15g，金櫻子15g。9脾腎陽虛證主證：面色萎黃或晦滯，神疲乏力，腰膝酸軟，眩暈耳鳴，食少腹脹，或小便不利，尿泡沫多，大便溏薄，下肢浮腫，或腰部脹痛，舌淡或紫，苔白膩，脈細(xì)弱或沉滑無力。治法：溫補(bǔ)脾腎方藥：真武湯合實(shí)脾飲加味。加減：尿蛋白較多者，加金櫻子、芡實(shí)、草果仁；小便短少者，加桂枝、豬苓、澤瀉；腫甚喘滿者，加麻黃、葶藶子；心悸、唇紺、脈虛數(shù)或結(jié)代者，宜重用附子，再加桂枝、炙甘草、人參、丹參。10瘀水交阻證主證：尿少浮腫，面色黧黑萎黃，唇舌肌膚有瘀斑，皮膚甲錯(cuò)，尿血，舌質(zhì)紫暗，苔白膩或水滑，脈弦或澀。治法：化瘀利水方藥：桂枝茯苓丸加減。加減：伴氣虛者，加黃芪、人參；陰虛者，加生地、鱉甲、地骨皮；水腫較重者，加澤蘭、益母草、豬苓、澤瀉；血尿較劇者，加參三七、白茅根、蒲黃、茜草。專方專病用藥:雷公藤制劑常用劑量：雷公藤多苷每次2-4片，每日3次口服；或火花根片每次3-5片，每日3次口服；或去皮根之雷公飲片，每日10-15g，入煎劑，久煎1h。注意檢查肝功能和血常規(guī)。大黃制劑通常以制大黃3-10g加入煎劑水藥中，根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整計(jì)量，持大便日行1-2次為度。蟲草類類制劑如金水寶膠囊、至靈膠囊、百令膠囊等，每次3-4粒，每次2-3次口服。11專方專病用藥:4．茶色素膠囊每次2粒，每日2次，飯后服用5．黃芪注射液黃芪注射液20ml加入生理鹽水250-500ml內(nèi)，每日靜脈滴注，15d為1療程，治療4-6周6．燈盞花注射液每次20ml加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，每日1次，3周為1個(gè)療程7.川芎嗪注射液400mg加入生理鹽水250ml中靜滴，每日1次，14d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。視網(wǎng)膜出血者禁用1213DN的中西醫(yī)結(jié)合治療

由于DN治療棘手，單用中藥或西藥療效均不太理想。中藥及西藥對(duì)DN治療機(jī)理和環(huán)節(jié)不同，因此聯(lián)合中西藥從不同環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)阻止DN的進(jìn)展可望獲得更好的療效。關(guān)于DN中西醫(yī)結(jié)合治療已有大量的報(bào)道，對(duì)DN早期多采用以活血化瘀為基本方劑，聯(lián)合ACEI或ARB治療，療效比單用西藥或中藥為高?？傊?，DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療棘手，特別是進(jìn)入臨床DN及腎功能衰竭期，任何療法均不能逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，因此，對(duì)DN治療關(guān)鍵是對(duì)早期DN采用積極的中西藥治療，有望阻止進(jìn)入臨床期，對(duì)有大量蛋白尿的DN臨床期，可采用中藥聯(lián)合多種作用于DN不同病理的西藥同時(shí)使用，從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)抑制DN的進(jìn)展，可望達(dá)到減少蛋白尿、延緩進(jìn)入ESRD期。修改：強(qiáng)調(diào)早期治療，病重時(shí)強(qiáng)調(diào)中西醫(yī)結(jié)合治療14III期DN的臨床研究IV期DN的臨床研究陳氏腎8方的拆方研究龍華醫(yī)院腎內(nèi)科對(duì)DN的相關(guān)研究15糖腎方治療III期DN的臨床研究糖腎方治療糖尿病腎病III期，是采用益氣養(yǎng)陰、活血通腑為治法大法，以糖腎方為主方治療；糖腎方組方：黃芪、生地、制大黃、三七、衛(wèi)矛、山茱萸、枳殼我們采用隨機(jī)對(duì)照、雙盲雙模擬的方法觀察中藥配方顆粒糖腎方對(duì)58例III期糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的影響1717符合中醫(yī)消渴病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣陰兩虛夾瘀辯證標(biāo)準(zhǔn)糖尿病分型屬于2型者（1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）在原有治療3個(gè)月后，空腹血糖≦7.8mmol/L和HbA1c≦7.5%；年齡25-75歲；糖尿病腎病屬于Ⅲ期或Ⅳ期；GFR：60-130ml/min或24小時(shí)尿蛋白定量≦2.0g；收縮壓小于140mmHg，舒張壓小于90mmHg，正在服用降壓藥或未服用均可；已簽署知情同意書者。入組標(biāo)準(zhǔn)1818空腹血糖>7.8mmol/L或HbA1c大于7.5%者；既往有心肌梗塞，現(xiàn)有心絞痛或心衰或大血管事件一次以上；所有在近期內(nèi)發(fā)生心血管事件者；需激光治療的視網(wǎng)膜病變；其他繼發(fā)性高血壓者；有嚴(yán)重并發(fā)病如腦血管病、原發(fā)性腎臟疾病和可引起蛋白尿陽性疾病、血液系統(tǒng)疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變以外各種神經(jīng)病變、各種其他內(nèi)分泌代謝疾病、精神障礙患者空腹甘油三酯水平>10mmol/L(>886mg/dl)者。轉(zhuǎn)氨酶升高至正常范圍上限（ULN）2倍以上者；既往3個(gè)月內(nèi)用皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑及煙酸等藥物治療者；近期內(nèi)（4周內(nèi)）有各種感染者；妊娠或哺乳期婦女，對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者；不合作者（不能配合飲食控制，或不按規(guī)定用藥而影響療效者）；對(duì)本研究了解不充分、不愿參加者，或依從性差者。排除標(biāo)準(zhǔn)1919入組病例均來自2006年10月-2009年4月在上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院腎內(nèi)科及內(nèi)分泌科門診及病房就診的糖尿病腎病患者共計(jì)58例

兩組在性別、年齡、糖化血紅蛋白、血肌酐方面無顯著差異（P>0.05），具有可比性。組別例數(shù)性別年齡治療組39（男）20/（女）1959.51±8.268對(duì)照組19（男）13/（女）660.37±7.911組別糖化血紅蛋白血肌酐治療組6.689±0.75374.75±23.979對(duì)照組7.081±1.06978.62±16.3622020分組方法:隨機(jī)對(duì)照、雙盲雙模擬（2：1）組別藥物服法療程試驗(yàn)組糖腎方顆粒劑+基礎(chǔ)治療每日2次每次2袋24周對(duì)照組糖腎方模擬劑+基礎(chǔ)治療每日2次每次2袋2121對(duì)患者進(jìn)行糖尿病健康知識(shí)教育,重點(diǎn)糖尿病腎病的相關(guān)知識(shí)教育。飲食治療：優(yōu)質(zhì)、低蛋白飲食，根據(jù)患者具體情況制定食譜。降血糖治療：符合《中國糖尿病指南》用藥規(guī)范的品種，合理選擇。對(duì)癥治療：不得加入對(duì)血糖有影響的中藥和具有抗凝血和抗纖溶作用的中西藥，對(duì)本觀察療效有影響的中西藥物?？刂蒲獕涸?lt;140/90mmHg；如血壓過高或過低，可酌情調(diào)整降壓藥。整個(gè)觀察期間，保持受試者FBG≤7.8mmol/L，HbA1C<7.5%。當(dāng)發(fā)現(xiàn)FBG和HbA1C不達(dá)標(biāo)，在排除各種影響因素后，酌情調(diào)整降糖西藥的用量?；A(chǔ)治療22221.安全性指標(biāo)

一般體檢項(xiàng)目（包括血壓、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、腰臀圍比值、心率、心律、肺、肝、脾等）三大常規(guī)（血、尿、大便常規(guī)）肝腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白及心電圖觀察指標(biāo)23232.療效性觀察中醫(yī)癥狀評(píng)分

治療前及療程中每4周各記錄1次。

癥狀輕重分級(jí)記分法參照《中藥新藥治療慢性腎小球腎的臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合DN的具體特點(diǎn)制定：輕度（+）1分；中度（++）2分；重度（+++）3分，癥狀消失記0分。治療前后均根據(jù)癥狀輕重分級(jí)記分表記分。西醫(yī)療效性指標(biāo)

尿白蛋白排泄率（UAER），24小時(shí)尿蛋白定量（g/24h尿），糖化血紅蛋白（HbA1C），腎功能（Cr）。

24統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：

采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS11.5版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用X2

檢驗(yàn)，計(jì)量資料用F檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析或秩和檢驗(yàn)。P<0.01或P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著意義。242525研究結(jié)果26經(jīng)24周治療：治療組療效總有效率為46.1%；對(duì)照組總有效率為31.5%;治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。26療效統(tǒng)計(jì)合計(jì)組別顯效有效無效治療組10（26.1%）8（20.5%）21（53.4%）39（100%）對(duì)照組0（0%）4（21%）13（68.5%）19（100%）合計(jì)12（20.7%）12（20.7%）34（58.6%）58（100%）中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)鄭筱萸主編中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則）中醫(yī)臨床療效指標(biāo)27兩組病例治療前空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖相比較無顯著差異(P>0.05)

,具有可比性。兩組治療前后空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖組內(nèi)比較兩組治療前后均無明顯差異（P>0.05）。27西醫(yī)臨床療效指標(biāo)28兩組病例治療前糖化血紅蛋白相比較無顯著差異（P>0.05），具有可比性。兩組治療前后糖化血紅蛋白組內(nèi)比較兩組治療前后均無明顯差異（P>0.05）。2829

治療后治療組24小時(shí)尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組24小時(shí)尿蛋白定量明顯升高(P<0.05)；治療組24小時(shí)尿蛋白定量下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2930

兩組病例治療前尿微量白蛋白相比較無顯著差異（P>0.05），具有可比性。兩組治療前后尿微量白蛋白組內(nèi)比較兩組治療前后均無明顯差異（P>0.05）3031

兩組病例治療前血肌酐相比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。治療組治療后肌酐與對(duì)照組治療后相比較有顯著差異（P<0.05），治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。313232兩組在治療過程中，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為1級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)治療組39000對(duì)照組1900033中藥復(fù)方（陳氏腎8方）治療糖尿病腎?、羝诘呐R床研究34Mogensen把DN分為5期：其中“糖尿病腎?、羝凇被蚍Q“臨床糖尿病腎病期”是以大量白蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。尿白蛋白尿排泄率(>200μg/min)或尿蛋白定量(>0.5g/24h)35陳氏腎8方治療糖尿病腎病，是采用培補(bǔ)脾腎，益氣活血為治法大綱，方擬腎8方加減；腎8方的組方:黃芪45g、山萸肉20g、黃精20g、葛根20g等我們回顧性分析了106例糖尿病腎?、羝诨颊撸^察中藥復(fù)方（陳氏腎8方）治療8周后對(duì)DNⅣ期發(fā)生和發(fā)展的影響。臨床研究-回顧性研究3771例DNIV期患者（治療前血肌酐大于110umol/L者），治療8周后血肌酐降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治療前71239.92±110.17治療后71225.87±101.34*

DNIV期患者(Scr>110umol/L者)治療8周前后Scr比較

*與治療前相比較，P<0.05*3835例DNIV期患者（治療前血肌酐小于110umol/L者），治療8周后血肌酐降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治療前3581.77±16.44治療后3577.64±18.81*

DNIV期患者(Scr<110umol/L者)治療8周前后Scr比較

*與治療前相比較，P<0.05*39觀察28例DNIV期患者治療8周后，24小時(shí)尿蛋白定量降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。n24h尿蛋白定量（克）治療前282.28±2.05治療后281.95±1.94*

DNIV期患者治療8周前后24小時(shí)尿蛋白定量比較

*與治療前相比較，P<0.05*40采用前瞻性、隊(duì)列研究的方法，通過3個(gè)月治療，觀察中藥復(fù)方（陳氏腎8方）對(duì)糖尿病腎?、羝诎l(fā)生和發(fā)展的影響。臨床研究-前瞻性、隊(duì)列研究41病例來源：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科42納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病分型屬于2型者符合中醫(yī)脾腎陽虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)年齡50~80歲糖尿病按Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅳ期，即臨床糖尿病腎病期：尿白蛋白尿排泄率(UAER)>200μg/min和/或持續(xù)尿蛋白每日>0.5g/24h糖化血紅蛋白<8%GFR≥30ml/min收縮壓≤140mmHg，舒張壓≤90mmHg，正在服用或未服用降壓藥者均可43排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生任何心血管事件（中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、心衰發(fā)作）者有嚴(yán)重糖尿病急性代謝并發(fā)癥者合并其他繼發(fā)性高血壓者合并原發(fā)性腎臟疾病者既往3個(gè)月內(nèi)用皮質(zhì)激素治療者轉(zhuǎn)氨酶升高至正常范圍上限（ALT/AST）2倍以上者近期內(nèi)（4周內(nèi)）有嚴(yán)重感染者妊娠或哺乳期婦女，對(duì)試驗(yàn)藥物過敏者對(duì)本研究了解不充分、不愿參加者，或依從性差者不合作者（不能配合飲食控制，或不按規(guī)定用藥而影響療效者）44兩組患者均給予基礎(chǔ)治療：予糖尿病教育，嚴(yán)格飲食控制。控制血糖(一般要求患者使用胰島素降糖，亦可根據(jù)患者具體情況選用口服藥物)。有高血壓者，同時(shí)給予降壓等基礎(chǔ)治療：首選ACEI或ARB類藥物。若血壓控制不佳可選用鈣離子桔抗劑或β受體阻滯劑。將血壓控制在<130/80mmHg。45對(duì)照組：給予基礎(chǔ)治療（控制飲食、血糖及血壓）治療組：在基礎(chǔ)治療上加用陳氏腎8方隨癥加減規(guī)定：

浮腫者：加桂枝、炮附子；浮腫較重者：靜滴黃芪注射液；畏寒者：加鹿角片（鹿角膠）；蛋白尿多者：加蒼術(shù)、山藥、牛蒡子、鬼見羽；嚴(yán)重低蛋白血癥者：加黑料豆顆粒、羊奶；血脂高者：加絞股藍(lán);血肌酐升高者：加川芎、大黃、金蟬花。主要技術(shù)路線糖尿病腎病(IV期)治療組對(duì)照組腎8方+基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療治療12周安全指標(biāo)療效指標(biāo)中醫(yī)癥狀統(tǒng)計(jì)分析療效評(píng)價(jià)47基線情況例數(shù)3532性別（男/女）

25/1023/9年齡62.51±10.41

63.09±11.18

24hpro3.65±2.94

3.27±2.63

SCR149.47±62.34

128.24±56.28

血Alb糖化血紅蛋白36.75±5.97

7.23±1.1935.55±5.70

7.51±1.72治療組對(duì)照組兩組患者在性別、年齡、治療前基礎(chǔ)情況等方面差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)4824小時(shí)尿蛋白定量前后比較組別n治療前治療后治療組對(duì)照組35323.65±2.942.28±1.75★★3.27±2.634.38±3.62與治療前相比★P<0.05，★★P<0.0149血清肌酐前后比較組別n治療前