醫(yī)學(xué)教程 傳染病學(xué)病毒性肝炎

主講金玲湘主任醫(yī)師病毒性肝炎教學(xué)目標(biāo)與要求（一）掌握病毒性肝炎病原的種類及臨床表現(xiàn)。（二）熟悉病毒性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷依據(jù)及治療原則。（三）了解病毒性肝炎的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理解剖、鑒別診斷及預(yù)防措施。女，18歲，發(fā)熱４天后尿黃、皮膚鞏膜黃染6天?；颊哂?天前受涼后發(fā)熱,體溫39℃左右，伴頭痛、咽痛、乏力、食欲減退、惡心、上腹部脹痛及右上腹隱痛,曾診斷為“上感”及胃病，予銀翹片及胃舒平治療，5天后熱退，精神食欲稍好轉(zhuǎn)，但自覺尿黃，漸呈濃茶樣，家人發(fā)現(xiàn)其眼黃。病后大便稀，近兩日大便呈黃白色，無皮膚搔癢及咳嗽等，無出血傾向。其母HBsAg(+)，無長期服藥史。體查：T37℃，P70次/分，BP100/70mmHg，發(fā)育營養(yǎng)可，皮膚鞏膜明顯黃染，未見出血點(diǎn)，蜘蛛痣，全身表淺淋巴結(jié)不大，心肺正常，腹軟，肝在肋下1.5cm，質(zhì)軟，壓痛，表面光滑，脾未及，膽囊區(qū)無壓痛，腎區(qū)無叩痛?；?yàn)結(jié)果:血常規(guī)正常，尿常規(guī)：尿膽紅素(+)，尿膽原(-)。肝功能：ＴＢ84μmol/L，ＤＢ60μmol/L，ALT＞200u/L，PT13秒。分析

本例最可能的診斷是什么?為確定診斷需作什么檢查?本例的治療原則(包括隔離，飲食，藥物)中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例病毒性肝炎在我國危害極大

根據(jù)2006年全國HBV感染者血清流行病學(xué)調(diào)查：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，約0.93億人，其中慢性乙型肝炎患者約為3000萬人，每年死于乙型肝炎相關(guān)性肝病者約30萬人。

轉(zhuǎn)氨酶升高＝患肝炎＝需要隔離？？概述肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。其病因復(fù)雜多樣：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等自身免疫性肝炎遺傳代謝性疾病工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等病毒性肝炎的分類EB病毒（EBV）巨細(xì)胞病毒（CMV）單純皰疹病毒（HSV）風(fēng)疹病毒(RV)SARS冠狀病毒黃熱病毒（YFV）其肝炎是全身感染的一部分能引起肝功能損害的病毒有很多：它們均非嗜肝病毒所致肝損害為繼發(fā)性病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五種：

HAV（甲，hepatitisA）、HBV（乙,hepatitisB）、HCV（丙，hepatitisC）、

HDV（丁,hepatitisD）和HEV（戊,hepatitisE）。非甲~戊型肝炎（未定型，8%）庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）輸血傳播病毒（transfusiontransmittedvirus,TTV）sen病毒

？第一部分：病毒性肝炎病原、流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)一、甲型病毒性肝炎

(hepatitisA)甲肝●HAV為單股正鏈RNA病毒，歸類于微小RNA病毒科嗜肝RNA病毒屬，只有HAV一個種●病毒形態(tài)：1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次在急性肝炎病人的糞便中觀察到該病毒。1987年獲得HAV全長核苷酸序列病毒直徑27~32nm，無囊膜，為正20面體球形顆粒（實(shí)心顆?！袀魅拘?，完整的HAV；空心顆?！獰o傳染性，不含RNA，有抗原性）（一）病原學(xué)（電鏡下）甲肝HAV體外抵抗力較強(qiáng)，低溫下可長期存活HAV傳染性高于HEV，發(fā)病有家庭聚集現(xiàn)象80℃加熱5min、紫外線1min、余氯15min、甲醛5分鐘可使病毒滅活●抵抗力：●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：HAV僅有一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標(biāo)（8-12周）抗HAV-IgG：是保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志●病毒的基因型：

HAV基因組單股正鏈的RNA，

7478個核苷酸三個編碼區(qū)：P1（結(jié)構(gòu)蛋白）、

P2、P3（非結(jié)構(gòu)蛋白）

7個基因型：Ⅰ（我國）ⅡⅢⅦ----人類

ⅣⅤⅥ----猿猴甲肝（二）流行病學(xué)甲肝的流行與居住條件、衛(wèi)生習(xí)慣和教育程度有關(guān)（人群感染率約80%）●傳染源：主要為急性患者和隱性感染者（1：10-20）自潛伏期末至發(fā)病后1-2周傳染性強(qiáng)（糞便中HAV濃度最高）急性黃疸型患者，黃疸前期傳染性最強(qiáng)發(fā)病后3～4周，基本無傳染性許多靈長類動物對HAV易感----傳染源意義不大（發(fā)病前后2周）甲肝●傳播途徑：糞—口途徑：糞便排出病毒，經(jīng)口攝入而感染散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蠣、牡蠣等水產(chǎn)品最易引起（1988年上海甲肝大流行，4個月，31萬例）●易感人群及免疫力好發(fā)于兒童與青少年，現(xiàn)有感染年齡后移的趨向感染后免疫力持久我國40歲以上成人80%以上抗HAV-IgG陽性6個月以內(nèi)嬰兒母親抗體甲肝（三）發(fā)病機(jī)理以往認(rèn)為HAV對肝細(xì)胞有直接殺傷作用。目前觀點(diǎn)：HAV導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)理以宿主免疫反應(yīng)為主。早期----細(xì)胞免疫，后期有體液免疫參與經(jīng)口腸道肝細(xì)胞膽道

第一次病毒血癥

1周第二次病毒血癥

2周甲肝（四）臨床特點(diǎn)1.潛伏期：2～6周(4周）2.流行季節(jié)●各型病毒性肝炎散發(fā)病例均無明顯季節(jié)性。●甲肝暴發(fā)流行多見與秋冬季節(jié)或雨水多、洪水泛濫的季節(jié)。3.臨床特點(diǎn)●HAV隱性感染多于顯性感染，●臨床病例無黃疸型多于黃疸型，急性感染●甲肝預(yù)后良好甲肝（五）預(yù)后●無慢性化傾向●無演化成肝癌的危險●發(fā)生肝衰竭者罕見二、乙型病毒性肝炎（hepatitisBvirus)

乙肝（一）病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus)、正類嗜肝DNA病毒屬土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）HBV：1965年blumberg

澳大利亞抗原1967年krugman

與肝炎有關(guān)，肝炎相關(guān)抗原

1972年WHO乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)1970年電鏡下發(fā)現(xiàn)HBV完整顆粒（Dane顆粒）1979年Galibert測定其全基因序列

1.HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）（最少）小球形顆粒，直徑22nm（最多）管形顆粒22×40～400nm后兩種顆粒由HBsAg組成，無傳染性。“空心湯團(tuán)”Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)（包膜和核心----病毒復(fù)制的主體）HBsAgHBcAgHBVDNA（環(huán)狀雙股）DNAP（DNA聚合酶）（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）HBV基因組----HBV-DNA，不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成（長鏈----負(fù)鏈，3200個bp

短鏈----正鏈，長度相當(dāng)于正鏈的

50-80%，可變）：HBV基因組有4個開放讀碼框（openreadingframeORF)：S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)（負(fù)鏈上）。

S區(qū):前S1、前S2和S三個編碼區(qū)

（前S蛋白決定HBV的嗜肝性）

大分子蛋白：Pre-S1蛋白，Pre-S2蛋白和HBsAg

中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg

小分子蛋白：HBsAg

C區(qū)分：前C區(qū)----HBeAg；C區(qū)----HBcAg

(第1896位核苷酸最常見的變異位點(diǎn)）P區(qū)----參與病毒的復(fù)制（功能蛋白，DNAP）X區(qū)----X蛋白，有反式激活作用（HBV，其他病毒和細(xì)胞的多種調(diào)控基因，如肝癌的發(fā)生，HBV/HIV的復(fù)制等）HBV基因組易突變，主要發(fā)生在前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA的過程中。9種基因型（A型美國和北歐；B和C型，遠(yuǎn)東和亞洲，D型世界各地，主要地中海地區(qū)；E型非洲）。

2.HBV基因組結(jié)構(gòu)及編碼蛋白pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAg（1896位核苷酸，最常變異的位點(diǎn)）CHBcAgPDNAPXHBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S1HBV基因突變：有意義的突變：（1）S基因突變：HBsAg(-)乙肝a抗原決定族aa145R變異株，對疫苗有一定影響，pre-S起始密碼子變異造成M蛋白缺失可能造成疾病加重有關(guān)。（2）前C區(qū)及C區(qū)啟動子變異：1896位點(diǎn)是最常見的變異點(diǎn)，基本核心啟動子（BCP）變異可使病毒前基因組RNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，病毒復(fù)制能力增加。（3)P區(qū)突變：在核苷類藥物抗病毒治療中，P區(qū)突變與耐藥有關(guān)，YMDD突變?yōu)閅VDD（rtM204V）和YIDD（rtM204I）甲硫氨酸密碼子纈氨酸異亮氨酸影響血清學(xué)指標(biāo)，疫苗接種失敗肝炎慢性化抗病毒治療耐藥重型肝炎和肝細(xì)胞癌有關(guān)

乙肝3.HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義（抗原抗體系統(tǒng)）（1）HBsAg-抗-HBs●首先出現(xiàn)時間：HBV感染后最早1～2個周，最遲11~12周（潛伏期）●持續(xù)時間：急性自限性肝炎：6個月內(nèi)可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性HBsAg曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而無傳染性HBVS基因整合肝細(xì)胞DNA持續(xù)表達(dá)“空心湯團(tuán)”HBsAg乙肝●HBsAg

的亞型adradwayrayw長江以北長江以南新疆、西藏、內(nèi)蒙等（HBsAg抗原性復(fù)雜共同的抗原決定簇“a”和至少兩個亞型的決定簇“d/y”和”w/r”10個亞型）乙肝抗-HBs●出現(xiàn)時間：急性感染后期或HBsAg消失后（6-12個月內(nèi)上升達(dá)高峰，持續(xù)多年，滴度可下降）（窗口期：HBsAg

消失后，抗-HBs

尚未出現(xiàn)，但可檢出抗-HBc、抗-HBe

）●抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）（少數(shù)始終沒有）●其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期、過去感染及乙肝疫苗接種后?！窨?HBs

對相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對不同亞型的HBV保護(hù)力不完全。（2）PreS1和抗PreS1：PreS1緊接在HBsAg后出現(xiàn)，持續(xù)陽性提示感染慢性化，是HBV存在和復(fù)制的標(biāo)志?？筆reS1被認(rèn)為是一種保護(hù)性抗體。（3）PreS2和抗PreS2：PreS2是HBV復(fù)制的一個指標(biāo)?？筆reS2是一種保護(hù)性抗體，急性感染恢復(fù)早期出現(xiàn)，是乙肝疫苗效果觀察的指標(biāo)。以上在臨床上不作為常規(guī)檢測項(xiàng)目。乙肝（4）HBeAg-抗-HBeHBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物HBVC基因前C區(qū)C區(qū)前C/C蛋白HBeAgHBcAg（血液：Dane顆粒；組織：肝細(xì)胞核內(nèi)）表達(dá)切割、加工分泌到細(xì)胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志HBeAg出現(xiàn)時間略遲于HBsAg，持續(xù)存在預(yù)示感染趨向慢性，患者為高感染低應(yīng)答期（免疫耐受）血清HBeAg陽性者中，HBVDNA陽性率為92%左右乙肝抗-HBe●出現(xiàn)時間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)（血清轉(zhuǎn)換seroconversion）（每年約15%）免疫耐受為免疫激活●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性可能與前C基因變異有關(guān)

易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或DANE顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg。一般血清學(xué)方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc，出現(xiàn)于HBsAg出現(xiàn)后的3~5周（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標(biāo)志，最早的抗體，第1周出現(xiàn)，多在6個月內(nèi)消失。抗HBc-IgG：凡“有過”HBV感染者均可陽性，出現(xiàn)較遲，可多年甚至終身。HBcAg的免疫原性最強(qiáng)持續(xù)時間：6～18個月可終身陽性（6）HBVDNA是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù)檢測方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法。血液中存在于Dane顆粒中。判斷病毒復(fù)制程度、傳染性大小和抗病毒藥物的療效。（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶，在乙肝的核心部位。也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制、傳染性高低的指標(biāo)之一。不是常規(guī)檢測項(xiàng)目。乙肝（8）HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。

乙肝●介紹三個概念：①“兩對半”②血清抗原—抗體轉(zhuǎn)換率：HBeAg抗-HBe

③“轉(zhuǎn)陰”常用指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培養(yǎng)尚未成功●HBV感染動物模型：黑猩猩、樹鼩●HBV基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞株：G2.2.15細(xì)胞●轉(zhuǎn)基因動物：轉(zhuǎn)基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型HBV的抵抗力：強(qiáng)能耐受熱、低溫、干燥、紫外線和一般濃度的消毒劑

0.2%新吉爾滅,0.5%過氧乙酸敏感乙肝（二）流行病學(xué)1.傳染源：主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者2.傳播途徑：水平傳播最主要途徑是注射或破損的皮膚和粘膜接觸含HBV的血液、體液及分泌物性傳播：不少見。密切接觸：有可能飲食傳播：可能性較小。乙肝垂直傳播（母嬰傳播）主要途徑：圍生期（新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸宮內(nèi)感染：經(jīng)胎盤及生殖細(xì)胞傳播：有可能(5%)醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機(jī)、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴(yán)格垂直傳播是我國HBV感染的主要模式正確認(rèn)識乙肝傳播途徑日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括公用計(jì)算機(jī)等辦公用品）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和公共廁所等無血液暴露接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲（蚊、臭蟲等）傳播未被證實(shí)。慢性乙型肝炎防治指南2005，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會血液和血液制品母嬰破損的皮膚和粘膜性接觸主要傳播途徑——乙肝3.易感人群：抗-HBs陰性者高危人群（1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲高發(fā)病區(qū)：嬰幼兒（2）男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女（3）感染時年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）。（4）感染后對相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對不同亞型的保護(hù)力不完全。（5）流行特征：地區(qū)差異、性別差異、無明顯季節(jié)、以散發(fā)為主、有家族聚集現(xiàn)象。乙肝（三）發(fā)病機(jī)理1.HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的過程：肝細(xì)胞PHSA受體（聚合人血清白蛋白受體，polyhumanserumalbumin

receoter)HBVPHSA？前S1蛋白？或前S2蛋白？cccDNA乙型肝炎病毒的復(fù)制過程乙肝2.HBV在體內(nèi)的復(fù)制過程是一個逆轉(zhuǎn)錄過程HBVDNAcccDNA（共價閉合環(huán)狀DNA）前基因組mRNA3.HBV損傷肝細(xì)胞的機(jī)理以細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主，HBV本身無細(xì)胞致病性三類淋巴細(xì)胞參與NK細(xì)胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原為肝細(xì)胞膜上HBcAg抗體依賴性淋巴細(xì)胞（ADCC）抗-LSP（肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白）抗-LMP（肝細(xì)胞膜抗原）自身免疫負(fù)鏈DNA正鏈DNAHBVDNAHBV肝細(xì)胞病變與肝細(xì)胞內(nèi)的HBV數(shù)量無明顯相關(guān)，而取決于機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的不同：1、無癥狀攜帶者：免疫耐受狀態(tài)（嬰幼兒）（年齡、遺傳）2、急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者3、慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反應(yīng)、HBV基因突變等（機(jī)制不清，與遺傳、HBV基因型、機(jī)體的免疫等）4、重型肝炎：機(jī)體超敏反應(yīng)肝外損傷：HBV免疫復(fù)合物引起。血清病樣（關(guān)節(jié)痛、皮疹）、慢性腎炎等HBV與HCC關(guān)系密切影響自然病程的因素：感染的年齡；病毒因素（基因型病毒變異病毒的復(fù)制水平等）；宿主因素（性別年齡免疫狀態(tài)）；其他（重疊感染是否嗜酒等）（復(fù)雜和多變）慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性攜帶者康復(fù)30~50年慢性乙肝穩(wěn)定進(jìn)展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代償肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生兒時期>90%成年時90~95%5年6~15％值得思考的幾個問題1、乙肝病毒是如何進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)？受體2、乙肝慢性化的發(fā)病機(jī)制？免疫耐受與大量HBeAg有關(guān)，后者是一種可溶性抗原，免疫系統(tǒng)未發(fā)育成熟，不發(fā)生免疫應(yīng)答；免疫抑制；遺傳等。3、肝硬化，HCC的發(fā)生發(fā)展？X蛋白C區(qū)變異遺傳等，原癌基因如Nras激活，抑癌基因的突變?nèi)鏟53基因等、乙肝（四）臨床特點(diǎn)1.潛伏期：1～6個月，平均3個月

2.臨床類型:急性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染慢性HBV攜帶者慢性乙型肝炎乙肝肝硬化隱匿性乙肝

乙肝●慢性HBsAg攜帶者：無臨床癥狀，HBeAg亦可陽性。部分肝組織有病理變化。（五）預(yù)后●圍生期和嬰幼兒期感染：分別近90%和65%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：90%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”（六）預(yù)防乙型肝炎疫苗：易感者均可接種，新生兒普種，高危人群接種，食品加工等

0—1----6方法被動免疫：HBIG，3個月（保護(hù)期）三、丙型病毒性肝炎HepatitisCvirus,HCV)丙型病毒性肝炎丙肝丙肝是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家病毒性肝炎的主要類型（一）病原學(xué)HCV是第一個利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”

1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機(jī)引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCVRNAHCV為單股正鏈RNA病毒，歸黃病毒科丙型肝炎病毒屬丙肝1.HCV形態(tài)特征

血清中病毒含量少，直到1991年阿部賢治才在免疫電鏡下觀察到HCV顆粒。病毒直徑30～60nm，球形，與黃病毒相似2.HCV基因組結(jié)構(gòu)HCVRNA全長約10kb含三個編碼區(qū)核心蛋白區(qū)(C區(qū))非結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)(N區(qū))包膜蛋白區(qū)(E區(qū))核心蛋白“C”基質(zhì)蛋白“M”外膜蛋白“M”（高度保守）（易突變，抗原隨之改變，逃避免疫）HCV基因組編碼區(qū)核蛋白（C）區(qū)包膜蛋白（E）區(qū)P7蛋白區(qū)非結(jié)構(gòu)（NS）區(qū)

分為NS2、NS3、NS4、NS5等區(qū)NS4和NS5都可分出A、B兩區(qū)。非編碼區(qū)5′端非編碼區(qū)（5’NCR）3

′端非編碼區(qū)（3’NCR）圖HCV基因組結(jié)構(gòu)圖HCV基因組有顯著的異質(zhì)性：準(zhǔn)種特性。HCV基因型：6個我國主要為1b丙肝3.抗-HCV目前尚無法檢測HCV的抗原成份。抗-HCV為非保護(hù)性抗體，IgM型在發(fā)病后即可測到（1-3月）；持續(xù)陽性為病毒持續(xù)復(fù)制，易轉(zhuǎn)為慢性。IgG型過去感染過HCV。HCVRNA：第1周。RT-PCR法。是病毒感染和復(fù)制的直接指標(biāo)。定量HCVRNA可了解病毒復(fù)制程度、抗病毒治療的選擇和療效評估?；蚍中停翰皇浅Ｒ?guī)檢測。準(zhǔn)種（quasispecies）準(zhǔn)種，即是一組自身復(fù)制的分子，它們彼此不同，但又密切相關(guān)。HCV為單股正鏈RNA病毒，在感染、復(fù)制的過程中可出現(xiàn)新的準(zhǔn)種。Simmonds命名系統(tǒng)根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個基因型和亞型HCV分為1～6型1、2、3型可再分亞型即為1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。1994年第二屆國際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會議4、抵抗力：

較弱，煮沸、紫外線有用有機(jī)溶劑敏感：10%氯仿

（二）流行病學(xué)丙肝1.傳染源：主要為急、慢性丙肝患者和無癥狀HCV攜帶者2.傳播途徑：主要通過血液及血制品傳播：輸血*（占輸血后肝炎70%）

血透、注射、針刺等（高危人群）其他：性傳播、垂直傳播（10%）、密切生活接觸3.易感人群：人群普遍易感。

丙肝（三）發(fā)病機(jī)理與乙肝類似，也以免疫介導(dǎo)的肝損傷為主；HCV直接殺傷作用；自身免疫；細(xì)胞凋亡（四）臨床特點(diǎn)潛伏期：2周～6月，平均40天特點(diǎn)①隱性感染者及慢性無癥狀HCV攜帶者多見②急性丙肝較少見③慢性丙肝表現(xiàn)酷似慢性乙肝，但起病較隱匿，臨床癥狀及ALT升高水平較乙肝輕?！皢“透窝住?/p>

丙肝（五）預(yù)后HCV感染極易轉(zhuǎn)為慢性HCV感染慢性化率為40%～50%，有報道高達(dá)87.5%30%～50%的慢性HCV感染者發(fā)展為肝硬化HCV感染者肝癌發(fā)生率也明顯高于乙肝原因：1、HCV的高度變異性（RNA聚合酶無校正功能，機(jī)體的免疫壓力）

2、HCV肝外細(xì)胞的泛嗜性，特別是外周血單核細(xì)胞

3、HCV血中滴度低，抗原性弱四、丁型病毒性肝炎HepatitisDvirus,HDV丁型病毒性肝炎丁肝（一）病原學(xué)1977年發(fā)現(xiàn)δ因子。1983年命名為HDV，為單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈RNA病毒。HDV為缺陷病毒，必須依賴HBV和其他嗜肝DNA病毒才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。（核內(nèi)的HDV除外），血中的HDV被HBsAg包被。1.HDV形態(tài)：直徑：35～37nm表面包裹HBsAg核心為HDVRNA和HDAg

HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）

δ病毒屬（Deltavirus）的成員。圖HDV示意圖及電鏡圖丁肝2.HDAg和抗-HDV：只有一個血清型HDAg是HDV感染的標(biāo)志。血清和肝組織中HDVRNA（+）是診斷HDV感染最直接的依據(jù)?？笻DV-IgM：是HDV早期感染標(biāo)志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標(biāo)志慢性HDV感染時，兩種抗體可長期共存，不是保護(hù)性抗體丁肝（二）流行病學(xué)1.傳染源：急、慢性丁肝病人及慢性HBV/HDV

攜帶者。2.傳播途徑：同HBV

我國似以密切接觸傳播為主。3.易感人群：普遍易感同時感染（co-infection）：原未受HBV感染的人群，與急乙肝相似，雙峰型ALT

，預(yù)后良好。重疊感染（super-infection）：已受HBV感染的人群，病情較重，大多慢性發(fā)展，部分發(fā)展為重型肝炎多數(shù)是HBV感染后再重疊感染HDV也可同時感染HBV/HDV黑猩猩和美洲土潑鼠易感丁肝（三）發(fā)病機(jī)理可能既有病毒的直接作用，也有宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)（四）臨床表現(xiàn)及預(yù)后HBV感染者同時或重疊感染HDV后易加重病情易慢性化易演變?yōu)楦斡不装l(fā)展為肝癌五、戊型病毒性肝炎HepatitisEvirus,HEV戊肝戊型病毒性肝炎●

戊肝，原稱為腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎●1983年免疫電鏡在糞便HEV顆粒，單股線狀正鏈

RNA病毒，

現(xiàn)暫歸類于嵌杯病毒科。●

其流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)與甲肝類似，不轉(zhuǎn)為慢性?！?/p>

抗-HEV：抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標(biāo)志，有早期診斷價值（3個月）抗HEV-IgG：HEV感染后可長期存在（6-12個月），可用于流行病學(xué)調(diào)查HEVRNA：發(fā)病早期在糞便和血液中，持續(xù)時間不長。RT-PCR法。圖HEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列

HEVHEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27～34nm，在胞漿中裝配，呈晶格狀排列，可形成包涵體。HEV基因組單股正鏈RNA：全長7.5kb結(jié)構(gòu)區(qū)非結(jié)構(gòu)區(qū)有3個部分重疊的ORFORF-1→編碼非結(jié)構(gòu)蛋白ORF-2→編碼核殼蛋白ORF-3→編碼部分核殼蛋白圖HEV三個部分重疊的開放讀碼框戊肝●臨床特點(diǎn)①HEV體外抵抗力及傳染性較HAV低，發(fā)病無家庭集聚現(xiàn)象；

暴發(fā)流行較多見②急性黃疸型感染的發(fā)生率高于甲肝，且黃疸較深；③臨床癥狀及肝損害程度較甲肝重；病程較長。④老年人及孕婦感染后易發(fā)展為重型肝炎，病死率高。五型肝炎病毒簡要對照

HAVHBVHCVHDVHEV基因組RNADNARNARNARNA傳播途徑消化道血液/體液血液/體液血液/體液消化道慢性化否否是是是否血清學(xué)抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg

抗HEV-IgM

檢測抗HAV-IgG

抗HDV-IgM

抗HDV-IgG庚型肝炎病毒hepatitisGvirus/GBvirus,HGV/GBV-C

1996Linnen

美國輸血后肝炎病人分離到HGVJMed西非肝炎病人GBV

單股正鏈RNA屬黃病毒科（與HCV小于30%）主要在淋巴細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，多數(shù)感染無肝損害，是否引起病毒性肝炎，尚無定論主要經(jīng)腸外途徑傳播

RT-PCTRHGV/GBV-CRVA（+）現(xiàn)癥感染抗HGV/GBV-C與HGV/GBV-CRNA無相關(guān)性提示過去感染（抗原性弱）

輸血傳播病毒(Transfusiontransmittedvirus,TTV)

1997輸血后肝炎TTV

單鏈環(huán)狀的DNATTV家族：類似TTV的細(xì)小病毒，同源性低傳播途徑：胃腸外多數(shù)感染無肝損害，是否引起病毒性肝炎，尚無定論

PCR方法診斷第二部分病毒性肝炎的病理特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎急性無黃疸型急性黃疸型慢性肝炎炎癥分級（G)纖維化分期（S)重型肝炎（肝衰竭）急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤膽型肝炎肝炎肝硬化活動性和靜止性慢性無癥狀攜帶者（chronicasymptomaticcarrier,AsC)診斷格式舉例：（臨床分型和病原學(xué)分型相結(jié)合，肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果附后）病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同時感染），急性無黃疸型（或急性黃疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定一、急性病毒性肝炎（一）急性病毒性肝炎的病理特點(diǎn)

急性黃疸型與急性無黃疸型肝炎病理表現(xiàn)基本相同，但后者相對較輕。病理特點(diǎn)：

肝細(xì)胞壞死不嚴(yán)重，以肝細(xì)胞水腫、氣球樣變和嗜酸性變性為特點(diǎn)，可有點(diǎn)狀壞死和灶性壞死。

黃疸型者可有毛細(xì)膽管擴(kuò)張或含膽栓。網(wǎng)狀支架和膽小管結(jié)構(gòu)正常。匯管區(qū)：甲和戊肝較多漿細(xì)胞；乙肝炎癥不明顯；丙肝濾泡樣淋巴細(xì)胞聚集和較明顯脂肪變性。急性肝炎如碎屑狀壞死，極有可能轉(zhuǎn)為慢性。圖1匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤，向肝實(shí)質(zhì)溢出。無界面炎癥。圖2肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細(xì)胞反應(yīng)活躍。肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞膽色素沉積，毛細(xì)膽管淤膽。圖3腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。圖4終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。急性肝炎急性肝炎組織觀A：肝細(xì)胞嗜酸性變B：Kupffer細(xì)胞（二）急性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)病原體：HAV和HEV多見（發(fā)熱、黃疸亦多見）

HBV、HCV和HDV較少見急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～4個月急性肝炎1.急性黃疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期急黃肝各期主要表現(xiàn)(1)黃疸前期發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周乏力：全身疲乏、四肢無力消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)痛等少數(shù)可有關(guān)節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn)體征多不明顯后期ALT開始升高（數(shù)天～21天，平均7天）急黃肝(2)黃疸期發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染黃疸加深，消化道癥狀減輕肝臟炎性表現(xiàn)達(dá)頂峰：ALT,黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛(3)恢復(fù)期（2～6周，平均3周）（2～16周，平均1個月）肝炎后高膽紅素血癥魯米那治療有效圖急黃肝(2)黃疸期發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染黃疸加深，消化道癥狀減輕肝臟炎性表現(xiàn)達(dá)頂峰：ALT,黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛(3)恢復(fù)期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1個月）肝炎后高膽紅素血癥魯米那治療有效圖2.急性無黃疸型肝炎臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點(diǎn)：●整個病程無黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；●

臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕；

易被忽視；恢復(fù)較快，病程約3個月內(nèi)二、慢性病毒性肝炎定義：急性肝炎病程超過半年；癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作病程超過6個月?；蛟幸?、丙、丁型肝炎或HBsAg攜帶史（3~6個月以上）而因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀提征及肝功能異常者。發(fā)病日期不明或雖無肝炎病史，但組織病理學(xué)或臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室影像學(xué)綜合分析符合慢性肝炎表現(xiàn)者。病原體：主要見于HBV、HCV和HDV感染尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù)★許多病人以慢性肝炎為首發(fā)表現(xiàn)復(fù)習(xí)：HBV、HCV慢性化比例慢性肝炎（一）病理特點(diǎn)輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞死為特點(diǎn)，有明顯的纖維組織增生或間隔形成氣球樣變ballooningdegeneration嗜酸性小體eosinophilicbody單細(xì)胞壞死signalnecrosis點(diǎn)狀壞死spottynecrosis灶狀壞死focalnecrosis碎屑狀壞死piecemealnecrosis,PN橋接壞死bridgingnecrosis,BN融合壞死confluentnecrosis慢性肝炎

慢性肝炎病變的分級、分期：

炎癥活動度的分級（G）和纖維化程度的分期（S）

慢性肝炎分級、分期標(biāo)準(zhǔn)：

炎癥活動度（G）纖維化程度（S）

級匯管區(qū)及周圍小葉期纖維化程度

0

無炎癥無炎癥0無

1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大、局限竇周點(diǎn)灶狀壞死及小葉內(nèi)纖維化

2輕度PN變性、點(diǎn)灶狀壞2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔死或嗜酸性小體形成，小葉結(jié)構(gòu)保留

3中度PN變性、融合壞死3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或見BN無肝硬化

4重度PNBN范圍廣，4早期肝硬化

多小葉壞死

病理診斷與臨床分型的關(guān)系：輕度慢性肝炎：G1~2級，S0~2期中度慢性肝炎：G3級，S1~3期中度慢性肝炎：G4級，S2~4期慢性肝炎A：門管區(qū)B：肝小葉慢性肝炎(輕度)慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)活動期主要表現(xiàn)為：●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗；慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗(yàn)：ALT反復(fù)輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴(yán)重者白蛋白減少（可分為輕、中、重度）輕度者表現(xiàn)可不典型

慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)項(xiàng)目輕中重ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍

膽紅素Bilμmol/L≤正常2倍

＞正常2倍

~＜正常3倍＞正常5倍

白蛋白（A）（g/L）≥35＜35，＞32≤32A/G≥1.41.4~1.0≤1.0Γ-球蛋白≤21%21~26≥26凝血酶原活動度（PTA）＞70%70~60＜60~＞40膽堿脂酶（CHE）（U/L）＞5400≤5400~＞2500≤2500重型肝炎：血清膽紅素＞正常10倍，凝血酶原活動度＜40慢性肝炎

三、淤膽型肝炎(cholestaticviralhepatitis)（一）病理特點(diǎn)：

炎細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞壞死輕微，有明顯毛細(xì)膽管擴(kuò)張、膽汁淤積和膽栓形成。（二）臨床表現(xiàn)病原體：可見于各型肝炎病毒感染●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；持續(xù)3周以上或數(shù)月●膽汁淤積表現(xiàn)：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗(yàn)：ALT輕度升高（中、后期可正常），TB顯著升高，以結(jié)合膽紅素為主；GGT、ALP及膽汁酸、膽固醇明顯升高。PTA＞60%。大多預(yù)后好，慢性肝病基礎(chǔ)上則預(yù)后較差臨床特點(diǎn)

亦稱毛細(xì)膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但癥狀輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。

四、重型病毒性肝炎

（肝衰竭）

占0.2%~0.5%，病死率高。病因及誘因復(fù)雜:重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過度疲勞、飲酒、應(yīng)用肝損藥物、合并細(xì)菌感染等。表現(xiàn)一系列肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀;

有明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時間顯著延長,PTA<40％;

黃疸進(jìn)行性加深，每天TB上升≥17.1

mol/L;

可出現(xiàn)中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等;

可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進(jìn)行性縮小;

膽酶分離，血氨升高。

重肝（一）病理特點(diǎn)：重型肝炎的病理改變以大塊狀或亞大塊狀（壞死肝細(xì)胞占2/3以上）肝壞死為特征。急性重肝：主要為大塊狀肝壞死，肝細(xì)胞再生不明顯，無纖維組織增生。（紅色肝萎縮或黃色肝萎縮）亞急性重肝和慢重肝：主要為亞大塊狀肝壞死（壞死面積小于1/2），可有肝細(xì)胞再生，再生結(jié)節(jié)，纖維組織增生，淤膽明顯。慢重肝大部分尚見橋接及碎屑狀壞死。圖急性重型肝炎1.壞死帶擴(kuò)大，形成V－P間的橋聯(lián)壞死。2.終末肝靜脈周圍的肝細(xì)胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量固有的纖維組織

12圖亞急性重癥肝炎（肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，腺胞小區(qū)域的融合性壞死和活躍的腺胞內(nèi)炎癥）圖慢性重型肝炎（壞死區(qū)有許多紅細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，小膽管增生，淤膽。存活的肝細(xì)胞萎縮、嗜酸性變，形成凋亡小體）重肝（二）臨床表現(xiàn)●三類重型肝炎臨床表現(xiàn)類似，但發(fā)展速度和病程不同?！窦敝馗危簛韯菅该?，病情兇險，病死者自然病程多在2周以內(nèi)?！駚喼馗危哼M(jìn)展較慢，自然病程多在數(shù)周～數(shù)月?！衤馗危哼M(jìn)展速度與亞重肝相似，但病程更長，且有反復(fù)波動趨勢，常遷延數(shù)月。重肝1.重型肝炎的臨床特征性表現(xiàn)①極度乏力；②消化道癥狀進(jìn)行性加重，尤常出現(xiàn)頻繁惡心、嘔吐及頑固呃逆；③黃疸迅速進(jìn)行性加深；（每天上升17.1mol/L或大于正常值10倍）④出血傾向進(jìn)行性加重，后期消化道大出血；⑤腹脹明顯，腹水；后期可出現(xiàn)肝腎綜合征；⑥可出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)；⑦肝濁音界縮??；撲翼樣震顫及病理反射⑧酶—膽分離；⑨凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度<40%。膽酶分離：重型肝炎患者出現(xiàn)ALT快速下降，膽紅素不斷升高，提示肝細(xì)胞大量壞死肝衰竭的定義肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。肝衰竭的病因我國：主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)(如乙醇、化學(xué)制劑等)。歐美國家：藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常導(dǎo)致慢性肝衰竭『2I。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）：又稱暴發(fā)型肝炎（fulminanthepatitis）

特征:發(fā)病多有誘因。起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群。本型病死率高，病程不超過三周。根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭可分為四類：亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）:

又稱亞急性肝壞死。起病較急，發(fā)病15d～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群。腦病型:首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者。腹水型:首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者。晚期可有難治性并發(fā)癥:腦水腫，消化道大出血，嚴(yán)重感染，電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，肝腎綜合征。白細(xì)胞升高，Hb下降，低膽固醇，低膽堿酯酶。本型病程較長，常超過3周至數(shù)月。容易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎或肝硬化。慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）：是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）：是在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。分期：根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭分為早期、中期和晚期。早期：①極度乏力，明顯厭食、腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②黃疸進(jìn)行性加深（TB≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）；③有出血傾向，30％＜PTA≤40％；④未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。中期：肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：①出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和/或明顯腹水；②出血傾向明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），且20％＜PTA≤30％。晚期：在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)以下三條之一者：①有難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等；②出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦??；③有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），

PTA≤20％。（一）黃疸(jundice)：以肝細(xì)胞性黃疸為主腫脹的肝細(xì)胞壓迫膽小管，膽小管內(nèi)膽栓形成、炎癥細(xì)胞壓迫肝內(nèi)小膽管等均可導(dǎo)致淤膽。肝細(xì)胞膜通透性增加及膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄等功能障礙都可引起黃疸。2.重型肝炎的常見并發(fā)癥：㈡肝性腦?。╤epaticenciphalopathy,HE)定義：嚴(yán)重肝病引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥，其主要表現(xiàn)是意識障礙行為失常和昏迷。常見誘因:上消化道出血、高蛋白飲食、感染、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等。發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，目前認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果。血氨及其它毒性物質(zhì)的潴積氨基酸比例失調(diào):AAA：苯丙、酪、色

BCAA：纈、亮、異亮假性神經(jīng)遞質(zhì)假說γ-氨基丁酸（GABA)/苯二氮卓（BZ）：抑制性神經(jīng)遞質(zhì)肝性腦病臨床分期

分期意識障礙神經(jīng)體征腦電圖

Ⅰ期行為改變:抑郁或欣快撲翼震顫（-）正常行為改變:無意識動作病理反射（-）睡眠改變：晝夜倒錯正常反射（+）

Ⅱ期定向力障礙撲翼震顫（+）δ波或三相波嗜睡病理反射（-）書寫僚草腱反射亢進(jìn)肌張力增高

Ⅲ期昏睡,狂潮撲翼震顫（+）δ波或三相波腱反射亢進(jìn)病理反射（+）肌張力增高

Ⅳ期昏迷撲翼震顫（-）極慢的δ波陣發(fā)性抽動正常反射(-)

病例反射(-/+)㈢上消化道出血

(uppergastrointestinalhemorrhage)

肝臟合成凝血因子減少骨髓造血系統(tǒng)受到抑制DIC及繼發(fā)性纖溶胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍門脈高壓引起食管或胃底曲張靜脈破裂㈣肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome,HRS)

是指發(fā)生在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上的腎衰竭表現(xiàn)自發(fā)性少尿或無尿，氮質(zhì)血癥和血肌酐升高，稀釋性低鈉血癥，低血鈉。功能性腎衰腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流誘因有消化管出血、過量利尿、大量放腹水、嚴(yán)重感染、DIC、休克及應(yīng)用損害腎臟的藥物等㈤肝肺綜合征（hepatopulmonarysyndrome，HPS）

慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變，統(tǒng)稱為肝肺綜合征。原因：肺內(nèi)毛細(xì)管擴(kuò)張，影響氣體交換功能。㈥腹水

醛固酮分泌過多導(dǎo)致鈉潴留利鈉激素的減少導(dǎo)致鈉潴留門脈高壓低蛋白血癥肝硬化結(jié)節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多㈦繼發(fā)感染

機(jī)體免疫力減退中性粒細(xì)胞功能異常血清補(bǔ)體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下侵入性診療操作的增加腸道微生態(tài)失調(diào)重肝3.重肝的預(yù)后總病死率仍在30%～50%出現(xiàn)肝腎綜合征或Ⅲ期以上肝性腦病者，病死率在90%以上。五肝炎肝硬化

活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥纖維間隔內(nèi)炎癥假小葉周圍碎屑壞死再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變靜止性肝硬化假小葉周圍邊界清楚間隔內(nèi)炎癥細(xì)胞少結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕肝硬化患者的child-pugh分級標(biāo)準(zhǔn)臨床或生化指標(biāo)分?jǐn)?shù)123肝性腦?。墸o1~23~4腹水無輕度中重度總膽紅素（μmol/L）

≤

3434~51＞

51白蛋白（g/L）≥3528~35≤28凝血酶原時間延長（秒）1~34~6＞6總分：A級≤6分；B級7~9分；C級≥10分代償性肝硬化：早期肝硬化，＞PTA60%，可有門脈高壓失代償性肝硬化：中晚期肝硬化圖肝硬化（大體照片）圖肝硬化（大體照片小視野）圖肝硬化（染色后低倍鏡照片）肝炎肝纖維化圖無肝硬化時的纖維間隔圖匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞。）未達(dá)到肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但肝纖維化表現(xiàn)明顯者小兒病毒性肝炎黃疸多見，甲型為主—急性；乙型—慢性，攜帶者消化道和呼吸道癥狀明顯肝脾大多見病程較短，恢復(fù)快。嬰兒急性重型肝炎多見老年病毒性肝炎慢性較急性多，但急性—戊型多見，黃疸為主黃疸深，持續(xù)時間長，易發(fā)生淤膽，重型多見，預(yù)后相對差妊娠期合并肝炎病情相對較重，重型多見，尤其在妊娠后期易并發(fā)產(chǎn)后大出血病死率高第三部分實(shí)驗(yàn)室檢查一、血常規(guī)急性肝炎：WBC正?；蛏缘?，淋巴細(xì)胞相對

重型肝炎：WBC可升高，RBC下降慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT、RBC均可減少?！叭佟倍⒏喂δ軝z查1.血清酶測定（1）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT/GPT）：最常用的指標(biāo)●分布：肝>腎>心>肌肉（膽酶分離）●血清ALT升高程度與肝損傷程度不平行●意義：對判定急、慢性肝炎有一定幫助（2）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST/GOT）●AST明顯升高者提示肝細(xì)胞損傷較嚴(yán)重

ALT胞漿內(nèi)（特異性好）；AST線粒體內(nèi)

AST持續(xù)增高有慢性的可能（3）GGT和ALP(AKP)●兩者均是反應(yīng)膽汁淤積的指標(biāo)GGT肝細(xì)胞膜結(jié)合

ALP肝細(xì)胞胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中2.膽紅素測定（1）血清膽紅素●血清總膽紅素升高水平可反應(yīng)肝細(xì)胞損傷程度（正相關(guān)）●直接膽紅素占總膽紅素的比例對判斷黃疸性質(zhì)有一定幫助（2）尿二膽●尿膽紅素：均為結(jié)合膽紅素●尿膽素元：急黃肝高峰期或淤膽性肝炎及膽道梗阻時，尿膽元可陰性3.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好轉(zhuǎn)后降低●重型肝炎：可升高

預(yù)后較好？●診斷PHC：>500ng/ml，4周以上

200～500ng/ml，8周以上4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判斷肝臟儲備功能●球蛋白水平對判定是否為慢性肝炎病毒感染有幫助●白/球比例：不宜作為判斷肝纖維化及療效的指標(biāo)5.凝血酶原時間（PT）和凝血酶原活動度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反應(yīng)肝臟損害的嚴(yán)重程度VitK依賴性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝臟合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要檢測外源性凝血系統(tǒng)中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12～16秒PTA＝303PT—8.7

×100%（80%～100%）PTA<20%時可自發(fā)性出血，<10%時預(yù)后惡劣淤膽維生素K糾正試驗(yàn)三、其他檢測指標(biāo)：1）血氨：肝衰竭時可升高2）血糖：重型肝炎可降低3）血漿膽固醇、膽堿脂酶：肝功能嚴(yán)重?fù)p傷時降低，越低預(yù)后越差四、肝纖維化指標(biāo)：Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層連蛋白、透明質(zhì)酸和輔氨酰羥化酶等五、病毒感染血清標(biāo)志物的臨床檢測及意義★（一）甲肝病毒培養(yǎng)及電鏡檢測目前在臨床上均不能常規(guī)開展●ELISA法檢測抗HAV-IgM是目前早期診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應(yīng)用最廣的方法。（病后數(shù)天~3-6月）●抗HAV-IgG檢測：主要用于人群感染率的調(diào)查，雙份血清4倍以上升高也可診斷甲肝（2-3月達(dá)高峰，數(shù)年或終身）（二）乙肝1.“兩對半”的意義判定有無傳染性？●HBsAg：絕大部分HBV現(xiàn)癥感染為陽性，但陽性并不能肯定有傳染性。（感染2周后）●抗-HBs：是保護(hù)性抗體，出現(xiàn)后提示乙肝恢復(fù)期、過去感染及乙肝疫苗接種后?！馠BeAg：是病毒復(fù)制指標(biāo)，陽性者肯定有傳染性，但陰性者不能否定有病毒復(fù)制。（晚于HBsAg）●抗-HBe：單看其陽性與否意義不大，應(yīng)結(jié)合HBVDAN檢測?！窨笻Bc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復(fù)制活躍。（第1周~6個月）假陽性●抗HBc-IgG（＋）：凡有過HBV感染者均可陽性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。2.HBVDNA陽性——是病毒感染的直接證據(jù)陰性——提示病毒復(fù)制水平低或已清除“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

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＋大三陽小三陽HBeAg（＋）慢性乙型肝炎－－大三陽HBeAg（－）慢性乙型肝炎－－小三陽“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe

抗-HBc

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