臨床藥理學(xué)課件章

臨床藥理學(xué)課件章目的要求：掌握抗惡性腫瘤常用藥物。掌握其化療基礎(chǔ)理論。了解腫瘤概論。

教學(xué)重點(diǎn)和難點(diǎn)重點(diǎn)：抗惡性腫瘤藥物臨床應(yīng)用。難點(diǎn)：全章節(jié)。推薦書(shū)目：《藥物治療學(xué)》MaryAnneKoda-Kimble，譯者:王秀蘭，張淑文

編，人民衛(wèi)生出版社《TheEmperorofAllMaladies》悉達(dá)多·穆克吉/SiddharthaMukherjee。

第一節(jié)、概論腫瘤：機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)/些細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。

——《細(xì)胞生物學(xué)》良性癌癥惡性腫瘤數(shù)字760萬(wàn)13%70%30%USA：50萬(wàn)

150萬(wàn)中國(guó)20%24%死因首位重慶：1.5%

肺癌城市WHO流行病學(xué)煙草職業(yè)因素空氣污染……環(huán)境污染飲食HP遺傳煙草病毒性肝炎酒精肝-肝硬化黃曲霉素轉(zhuǎn)基因食物肺癌胃癌肝癌NTⅢⅡⅠ惡性腫瘤M分期分級(jí)癌癥沒(méi)有“神奇藥丸”重點(diǎn)：抗惡性腫瘤藥物臨床應(yīng)用。 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；常見(jiàn)：胃腸道反應(yīng)（大劑量），骨髓抑制?！禩heEmperorofAllMaladies》悉達(dá)多·穆克吉/SiddharthaMukherjee?？墒辜?xì)胞有絲分裂停止于中期。睪丸腫瘤90%典型S期特異藥物，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。獨(dú)特的微管活性抑制功能，對(duì)乳腺癌和卵巢癌有獨(dú)特療效，尤可與其他藥物合用于對(duì)順鉑治療無(wú)反應(yīng)的。此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。白消安/馬利蘭（busulfan）僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。彌散性大細(xì)胞淋巴瘤50%主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。抗嘌呤藥，對(duì)S期有效。GallupPollSurvey：58%——最可怕疾病絕望事實(shí)？癌癥治療誤區(qū)1.病急亂投醫(yī)復(fù)旦大學(xué)海歸女博士于娟，年罹患晚期乳腺癌，多次化療，年3月停止正規(guī)治療，和另外兩位病友一起轉(zhuǎn)投一位專治癌癥的“楊神醫(yī)”。在接受“楊神醫(yī)”的“饑餓療法”后1個(gè)多月，年僅32歲的于娟香消玉殞。2.無(wú)可救藥可治愈的晚期癌：治愈率滋養(yǎng)葉細(xì)胞瘤60%--90%兒童急淋白75%成人急淋白40%急粒白15%何杰金病80%兒童非何杰金病60%彌散性大細(xì)胞淋巴瘤50%巴基特淋巴瘤50%睪丸腫瘤90%3.想吃啥吃啥，想干啥干啥營(yíng)養(yǎng)機(jī)能治療時(shí)機(jī)癌癥——“一個(gè)人的瘟疫”第二節(jié)、化學(xué)療法基礎(chǔ)理論局部治療措施清除或摧毀病灶腫瘤治療手段手術(shù)療法惡性腫瘤最有效療法放射療法常用的結(jié)合療法化學(xué)療法主要的全身系統(tǒng)療法（一）化療發(fā)展史：1943.氮芥＆1948.MTX↓1950s.5-FU、CTX↓1971《國(guó)家癌癥法》1970s.順鉑、阿霉素（手術(shù)，化療理念）↓1990s.紫杉醇、拓補(bǔ)異構(gòu)酶抑制劑↓現(xiàn)在.生物、免疫、基因治療（二）化療基本理論1.細(xì)胞殺傷假說(shuō)1964年，skipper提出不論體內(nèi)癌細(xì)胞數(shù)多少，一定量的藥物是按一級(jí)動(dòng)力學(xué)（固定的百分比）殺死腫瘤細(xì)胞，因此較大的腫瘤在治療后留下更多的殘留癌細(xì)胞，復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)更多。2.后期強(qiáng)化治療理論1977年，Norton,Simon提出腫瘤生長(zhǎng)呈S形曲線，以腫瘤最大體積的37%（約1/3）時(shí)生長(zhǎng)最快（轉(zhuǎn)折點(diǎn)），腫瘤最小或最大體積時(shí)生長(zhǎng)速度都慢，故腫瘤對(duì)化療的敏感性：轉(zhuǎn)折點(diǎn)>腫瘤較小時(shí)>腫瘤較大時(shí)敏感，但細(xì)胞總數(shù)小晚期，增殖細(xì)胞比例低結(jié)論：后期化療應(yīng)增加劑量，不論腫瘤大或小。（三）治療難點(diǎn)1.毒性理想抗惡性腫瘤藥物：選擇性殺滅腫瘤細(xì)胞作用選擇性取決于細(xì)胞增殖狀態(tài)腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快，對(duì)化療引起的損傷不能修復(fù)

近期毒性共有毒性骨髓抑制白細(xì)胞減少血小板減少消化道反應(yīng)、脫發(fā)特有毒性心、肝、肺、腎。遠(yuǎn)期毒性第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸虎眼萬(wàn)年青皂甙上個(gè)世紀(jì)末，，虎眼萬(wàn)年青——OSW-1，具有廣譜抗腫瘤活性，為紫杉醇的10-100倍，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒副作用。國(guó)內(nèi)大量實(shí)驗(yàn)，對(duì)各種癌癥均有很好療效，萬(wàn)年青復(fù)方膠囊制劑。可能成為抗惡性腫瘤藥物研究帶來(lái)新的方向。——CCTV9成分：虎眼萬(wàn)年青、半支蓮、虎杖、郁金、白花蛇舌草、人參、丹參、黃芪、全蝎、蜈蚣。年，一篇協(xié)和的碩士論文用長(zhǎng)達(dá)兩年之久的覆蓋藥化、藥理、藥分各種領(lǐng)域的研究結(jié)果表示，從我國(guó)先進(jìn)工藝提取出的虎眼萬(wàn)年青的14種化合物中未見(jiàn)任何一種成分有抗腫瘤活性。癌癥沒(méi)有“神奇藥丸”2.耐藥性基因突變藥物聚集濃度P-糖蛋白其他3.細(xì)胞周期（四）常用抗惡性腫瘤藥物作用靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞三大群體分裂增殖的細(xì)胞：大部分藥物作用對(duì)象處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無(wú)分裂增殖能力的細(xì)胞：無(wú)害無(wú)限增殖；侵襲性；轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。生長(zhǎng)比率growthfraction：GF，處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對(duì)藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。DNA合成后期有絲分裂期并非獨(dú)立存在，之后重新進(jìn)入細(xì)胞周期DNA合成期DNA合成前期根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）（一）周期非特異性藥物是直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞劑量反應(yīng)曲線接近直線,在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。（劑量依賴性）（二）周期特異性藥物僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物。此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。（時(shí)間依賴性）劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線,即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。第三節(jié)、常用藥物一、干擾核酸代謝的藥物：S期 抗葉酸類：甲氨喋呤； 抗嘌呤類：6-MP； 抗嘧啶類：5-FU； 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；

DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；（一）甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）1.藥理作用：細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性2.臨床應(yīng)用：適應(yīng)癥：兒童急性白血病，絨毛膜上皮癌鞘內(nèi)注射：腦膜白血病的預(yù)防和緩解小劑量：嚴(yán)重牛皮癬和頑固性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎救援劑：甲酰四氫葉酸。用法：大劑量MTX+甲酰四氫葉酸。為什么合用會(huì)導(dǎo)致某些抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)？增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。惡性淋巴瘤，尤其是霍奇金病的治療。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。胃腸道反應(yīng)較輕，大劑量多見(jiàn)。可能成為抗惡性腫瘤藥物研究帶來(lái)新的方向。抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。一般早期腫瘤GF值大。分裂增殖的細(xì)胞：大部分藥物作用對(duì)象主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。癌癥沒(méi)有“神奇藥丸”腫瘤生長(zhǎng)呈S形曲線，以腫瘤最大體積的37%（約1/3）時(shí)生長(zhǎng)最快（轉(zhuǎn)折點(diǎn)），腫瘤最小或最大體積時(shí)生長(zhǎng)速度都慢，故腫瘤對(duì)化療的敏感性：腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快，對(duì)化療引起的損傷不能修復(fù)根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物3.不良反應(yīng)：主要：消化道反應(yīng)，骨髓抑制大劑量注射：神經(jīng)系統(tǒng)損害大劑量長(zhǎng)期用藥：肝、腎損害4.相互作用乙醇-肝臟毒性↑抗凝藥-慎用尿酸↑見(jiàn)氟尿嘧啶。5.注意事項(xiàng)：靜滴不宜超過(guò)6小時(shí)。（時(shí)間依賴性）（二）5-氟尿嘧啶（5-FU）1.藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制作用。2.臨床應(yīng)用廣譜抗腫瘤，尤其是消化道癌癥和乳腺癌療效較好。3.不良反應(yīng)：主要：胃腸道反應(yīng)。

特殊不良反應(yīng)：血性腹瀉。4.相互作用：乙醇、NSAID-消化道出血↑。甲氨蝶呤合用：先用本品或合用——拮抗；先用MTX，4~6h后使用5-FU——協(xié)同。（三）6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）1.藥理作用抗嘌呤藥，對(duì)S期有效。在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。2.臨床應(yīng)用主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療。3.不良反應(yīng)常見(jiàn)：胃腸道反應(yīng)（大劑量），骨髓抑制。特殊不良反應(yīng)：肝毒性。（四）羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）1.藥理作用 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。選擇性地作用于S期細(xì)胞。2.臨床應(yīng)用對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有顯著療效，對(duì)馬利蘭（白消安）耐藥的仍有效。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。（細(xì)胞殺傷學(xué)說(shuō)）

3.不良反應(yīng)明顯的骨髓抑制。輕度胃腸道反應(yīng)?？芍禄ィ袐D忌用。腎功能不良者慎用。4.相互作用血尿酸濃度↑與烷化劑和放射線無(wú)交叉耐藥性與5-FU合用減少其藥效（減少其活性代謝物轉(zhuǎn)化）與巴比妥類、安定類、麻醉藥合用，加重中樞抑制的作用。（易透過(guò)血腦屏障）（五）阿糖胞苷（cytarabine,AraC）1.藥理作用典型S期特異藥物，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功能。2.臨床應(yīng)用治療（成人和兒童）非淋巴細(xì)胞性急性白血病。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。3.不良反應(yīng)：嚴(yán)重的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，兒童更能耐受。作用選擇性取決于細(xì)胞增殖狀態(tài)？剛剛我們所說(shuō)的哪種藥物可與潑尼松合用作為癌癥誘導(dǎo)緩解藥？增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。白消安/馬利蘭（busulfan）典型S期特異藥物，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期?！禩heEmperorofAllMaladies》悉達(dá)多·穆克吉/SiddharthaMukherjee。為什么合用會(huì)導(dǎo)致某些抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)？劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線,即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。GallupPollSurvey：1977年，Norton,Simon提出特殊不良反應(yīng)：心臟毒性。上個(gè)世紀(jì)末，，虎眼萬(wàn)年青——OSW-1，具有廣譜抗腫瘤活性，為紫杉醇的10-100倍，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒副作用。增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。？剛剛我們所說(shuō)的哪種藥物可與潑尼松合用作為癌癥誘導(dǎo)緩解藥？USA：50萬(wàn)

150萬(wàn)二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；白消安；鉑類制劑抗生素類：絲裂霉素；博來(lái)霉素；喜樹(shù)堿類（一）烷化劑氮芥1.藥理作用選擇性低，刺激性強(qiáng)，必須靜脈注射。作用迅速而且短暫，但骨髓抑制毒性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)2.臨床應(yīng)用惡性淋巴瘤，尤其是霍奇金病的治療。

環(huán)磷酰胺1.藥理作用體外無(wú)活性，體內(nèi)分解出磷酰胺氮芥起到殺傷作用。2.臨床應(yīng)用廣譜抗瘤藥物，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。廣泛用于各種實(shí)體瘤。常用為免疫抑制劑治療某些自身免疫性疾病。3.不良反應(yīng)毒性最小的烷化劑（兩條途徑）。胃腸道反應(yīng)較輕，大劑量多見(jiàn)。骨髓抑制：白細(xì)胞明顯，血小板影響小。特征不良反應(yīng)：出血性膀胱炎。4.藥物相互作用：血清尿酸水平↑——抗痛風(fēng)藥需加量與大劑量巴比妥或皮質(zhì)激素同用時(shí)會(huì)增加急性毒性。白消安/馬利蘭（busulfan）1.臨床應(yīng)用：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著（緩解率80%~90%）2.不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)少，骨髓抑制。？之前我們提到的哪種藥物可用于馬利蘭無(wú)效的慢性粒細(xì)胞白血??？那種藥物可作為什么藥物提高腫瘤對(duì)放化療的敏感性？為什么？（二）鉑類制劑順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）1.藥理作用與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。2.臨床應(yīng)用與BLM及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療，可以根治精原細(xì)胞性睪丸癌。3.不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)有腎毒性，胃腸道反應(yīng)（接近100%）。還能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀。4.藥物相互作用可導(dǎo)致博來(lái)霉素毒性反應(yīng)（腎功能損害）。順鉑與哪幾種藥物合用可以根治睪丸腫瘤？最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是什么？為什么合用會(huì)導(dǎo)致某些抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)？（三）抗腫瘤抗生素博來(lái)霉素（平陽(yáng)霉素，bleomycin,BLM）1．藥理作用能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2。

2.臨床應(yīng)用主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長(zhǎng)春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。3.不良反應(yīng)骨髓抑制和胃腸道均不嚴(yán)重；長(zhǎng)期大劑量可致嚴(yán)重的肺纖維化，停藥可緩解。三、阻止RNA合成的藥物阿霉素（多柔比星，doxorubicin,adriamycin,ADM）柔紅霉素（daunorubicim，DRN）1.藥理作用：屬周期非特異性藥物。但S期更敏感。2.臨床應(yīng)用ADM臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療。DRN主要用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病或急性粒細(xì)胞性白血病，誘導(dǎo)白血病緩解。3.不良反應(yīng)特殊不良反應(yīng)：心臟毒性。

保護(hù)劑：右雷佐生（自由基理論）四、影響微管蛋白質(zhì)合成的藥物 長(zhǎng)春堿類 紫杉醇類（一）長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿（vinblastin,VLB）長(zhǎng)春新堿（vincristin,VCR）可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。VLB較VCR強(qiáng)，但后者的作用不可逆。作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的周期特異性藥物。臨床應(yīng)用VLB主要用于急性白血病、霍奇金病及絨毛膜上皮癌。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快，常與強(qiáng)的松/潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對(duì)淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。不良反應(yīng)：VLB骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少，癥狀較輕。特有不良反應(yīng)：外周神經(jīng)癥狀。VLB靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎（反復(fù)用藥出現(xiàn)）。滴至血管外可導(dǎo)致局部組織壞死——不能肌肉、皮下、鞘內(nèi)注射。VCR毒性較VLB輕。主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)癥狀。藥物相互作用：與鉑劑合用：腦神經(jīng)障礙↑與MTX合用：阻止MTX從細(xì)胞滲出，提高細(xì)胞內(nèi)濃度。注意事項(xiàng)：兒童耐受性好于成人。？剛剛我們所說(shuō)的哪種藥物可與潑尼松合用作為癌癥誘導(dǎo)緩解藥？？剛剛我們所說(shuō)的哪種藥物可與潑尼松合用作為癌癥誘導(dǎo)緩解藥？典型S期特異藥物，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。與鉑劑合用：腦神經(jīng)障礙↑睪丸腫瘤90%此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間