關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性課件

關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性磺脲類——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥2021-2021

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點NEnglJMed2021NEnglJMed2021NEnglJMed2021VADT3項研究均無顯著心血管收益的原因之一：低血糖

為什么3項研究均未顯示出強化降糖治療對于2型糖尿病心血管疾病的顯著收益?原因之一：現(xiàn)行的治療晚期2型糖尿病患者的策略可能導(dǎo)致不利于心血管疾病的后果(如低血糖、體重增加或其他代謝改變)DiabetesCare2021;32:187-192.糖尿?。旱脱堑陌l(fā)生率1型糖尿病（DCCT研究）強化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達10次/周強化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿?。║KPDS）臨床研究中使用胰島素治療實現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達70～80％新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3％Mohammad2006;24(3):115-21.低血糖導(dǎo)致死亡率增加的生理基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源：2021年EASD年會基底膜增厚血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化，最終導(dǎo)致血流彌散障礙糖尿病心肌細胞提及，肌纖維密度及線粒體均明顯減少低血糖進一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血糖尿病心肌微循環(huán)改變低血糖：導(dǎo)致死亡率增加的基礎(chǔ)Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31A=左室前臂 L=左室后壁 IP=左室前間壁非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)低血糖鉗夾實驗心肌葡萄糖攝取率3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖利用率umol/min/g%葡萄糖利用率及攝取率進一步降低誘發(fā)心血管事件低血糖2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2021;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者總事件胸痛/心絞痛事件心電圖異常低血糖5410*6*

癥狀性2610*4*

無癥狀性28—2高血糖5910美國19例72小時血糖檢測研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比低血糖誘發(fā)心血管事件CNS識別的脫敏作用近期嚴(yán)重或復(fù)發(fā)輕度低血糖癥知覺自主神經(jīng)-腎上腺反應(yīng)性低血糖癥低血糖介導(dǎo)的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風(fēng)險促進糖尿病腎病無意識性低血糖低血糖是DM心血管危害的始作俑者數(shù)據(jù)來源：2021年EASD年會低血糖導(dǎo)致心血管損害的機制：

血液學(xué)反應(yīng)&炎癥反應(yīng)DiabetesMetabResRev2021;24:353–363.血液動力學(xué)改變內(nèi)皮素↑血管收縮血流速↑血流量↓毛細血管閉合VIII因子↑vWF↑血小板活化中性粒細胞活化CRP↑凝血激活內(nèi)皮損傷血栓形成動脈粥樣硬化血管并發(fā)癥血糖管理有效的低血糖管理,將帶來更好的血糖控制低血糖管理高血糖管理4,2004,565-572臨床研究中使用胰島素治療實現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達70～80％生活方式干預(yù)+二甲雙胍心肌葡萄糖利用率umol/min/gA=左室前臂 L=左室后壁 IP=左室前間壁強化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達10次/周強化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達10次/周每次就診時強調(diào)生活方式干預(yù)和每3個月檢測A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個月檢測一次。二甲雙胍——經(jīng)過50年證實的降糖藥突釋現(xiàn)象：由于二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。1000mg/d以上與劑量無關(guān)糖適平是糖尿病輕中度腎功能不全患者最佳的選擇。血脂降低甘油三酯、總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平CurrentMedicalResearchandOpinion.Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性

磺脲類——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強化胰島素首選:充分驗證的核心治療

次選：尚未充分驗證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動劑b生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時強調(diào)生活方式干預(yù)和每3個月檢測A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個月檢測一次。A1C≥7%時干預(yù)方式應(yīng)該改變。a.除了格列本脲(優(yōu)降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。

2021ADA/EASD專家共識07中國2型糖尿病防治指南飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：

二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑超重/肥胖患者BMI≥24kg/m2

非超重患者BMI<24kg/m2加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%形成血栓危險性二甲雙胍——糖尿病治療的基石用藥ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低01;***P<0.與胰島β細胞膜上的特異性磺脲類藥物受體結(jié)合,通過降低β細胞膜K+通透性而致膜去極化，由此而激活Ca2+通道及內(nèi)流以增加胰島素釋放。卜可：

國際緩釋工藝，優(yōu)化雙胍療效1000mg/d以上與劑量無關(guān)代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄生活方式干預(yù)+二甲雙胍Mohammad2006;24(3):115-21.療效更不穩(wěn)定：當(dāng)患者服藥時間不恒定，漏服時，使療效更不穩(wěn)定。突釋現(xiàn)象：由于二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。LawrenceBlondeetal.吡格列酮糖適平降糖作用的特點刺激胰島β細胞，促進胰島素釋放與胰島β細胞膜上的特異性磺脲類藥物受體結(jié)合,通過降低β細胞膜K+通透性而致膜去極化，由此而激活Ca2+通道及內(nèi)流以增加胰島素釋放。胰外作用，抑制肝糖產(chǎn)生，促進胰島素介導(dǎo)的肝糖元合成增加胰島素受體,強化胰島素受體后作用,改善胰島素受體后抵抗和增加組織對胰島素的敏感性腎臟排泄率低，不損傷腎功能糖適平?——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無活性對肝臟不造成損傷代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄100%5%50%60~70%80~90%氯磺丙脲格列吡嗪格列齊特格列本脲格列喹酮糖適平?——WHO輕到中度腎功能不全2型糖尿病患者首選二甲雙胍——經(jīng)過50年證實的降糖藥(一)心血管保護作用(二)無腎臟不良反應(yīng)(三)乳酸酸中毒發(fā)生率低(四)大劑量使用安全有效DiabetesCare2021;32:187-192.強化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達10次/周療效更不穩(wěn)定：當(dāng)患者服藥時間不恒定，漏服時，使療效更不穩(wěn)定。Py?r?l?K,PedersenTR,KjekshusJ,etal.新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.001vsplacebo2021-2021

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點形成血栓危險性關(guān)注糖尿病治療達標(biāo)中的安全性NEnglJMed2021血脂降低甘油三酯、總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平1000mg/d以上與劑量無關(guān)刺激胰島β細胞，促進胰島素釋放LawrenceBlondeetal.血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低(一)二甲雙胍全面干預(yù)心血管危險因素血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低血脂降低甘油三酯、總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平體重控制體重血壓降低血壓血栓/纖溶提高纖溶活性，降低血小板聚集等內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能IndianHeartJ2007,59:266既往針對危險因素治療的獲益危險因素相對危險降低治療藥物L(fēng)DL-C升高~20%-50%他汀1,2低HDL-C高TG~25%貝特3形成血栓危險性~15%-20%阿司匹林高血壓~25%-44%ACEI/CCB/ARB高血糖39%二甲雙胍321%(NS)磺脲/胰島素3Py?r?l?K,PedersenTR,KjekshusJ,etal.DiabetesCare.1997;20:614-620.GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.Circulation.1998;98:2513-2519.GarberAJ.DiabetesObesMetab.2002;4(suppl1):S5-S12.(二)二甲雙胍不導(dǎo)致腎損害與基線相比的變化率（%）N=393生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍使乳酸氧化增加,不會造成乳酸酸中毒~15%-20%1000mg/d以上與劑量無關(guān)Mohammad2006;24(3):115-21.GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.2021-2021

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點2021-2021

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點ACEI/CCB/ARB血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低二甲雙胍——糖尿病治療的基石用藥LawrenceBlondeetal.生活方式干預(yù)+二甲雙胍GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.臨床研究中使用胰島素治療實現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達70～80％二甲雙胍使乳酸氧化增加,不會造成乳酸酸中毒

151050

151050

乳酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖（μmol/kg/min）乳酸氧化（μmol/kg/min）使用前使用后使用前使用后二甲雙胍(三)二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率低(四)大劑量使用安全有效

二甲雙胍劑量和血糖反應(yīng)空腹血糖HbA1C****************************P<0.05;**P<0.01;***P<0.001vsplacebo-20-40-60-80(mmol/L)(mg/dl)(%)AmJMed1997;102:491-7二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量胃腸道不良反應(yīng)二甲雙胍劑量頻率停藥%患者AmJMed1997;102:491-71000mg/d以上與劑量無關(guān)二甲雙胍普通制劑存在的問題突釋現(xiàn)象：由于二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。腹瀉，便泌，惡