阿加曲班注射液

南京正大天晴2022-07-27動靜有道速然起效

---晴樂泰?（阿加曲班注射液）目錄CONTENTS01藥代動力學(xué)與機制02臨床數(shù)據(jù)及指南分享04流行病學(xué)—動脈硬化閉塞癥03簡明處方01流行病學(xué)—動脈硬化閉塞癥全球，全世界發(fā)病率為10%【1】，約有2億200萬人存在下肢動脈疾病。下肢動脈疾病通常在50歲以后發(fā)病，在65歲以后下肢動脈疾病成指數(shù)增長，70歲以上人群發(fā)病率為15%-20%【1】，80歲時下肢動脈疾病發(fā)病率達20%。高收入國家，有癥狀的男性下肢動脈疾病發(fā)病率較高，而在中低收入國家，女性下肢動脈疾病發(fā)病率高于男性【3】。在歐洲，西歐、中歐、東歐每年下肢動脈疾病總發(fā)病率5%，70歲以上15%，死亡率分別為31.7/10萬、15.1/10萬、3.7/10萬

【4】。在美國，70歲以上人群中發(fā)病率為10%；37～69歲人群中發(fā)病率1%～2%，【2】。在中國，流行病學(xué)報告，普通人群患病率為2%-4%，60歲以上人群中動脈粥樣硬化發(fā)病率達79.9%【5】，其中PAD發(fā)病率為16.4%；70歲以上人群發(fā)病率在15%-20%。男性發(fā)病率略高于女性【5】。流行病學(xué)—動脈硬化閉塞癥【1】陳濤.

神經(jīng)導(dǎo)向因子netrin-1聯(lián)合外周血間充質(zhì)干細胞對動脈硬化閉塞癥大鼠血管生成能力影響的研究[D].武漢大學(xué),2015.【2】2017歐洲心臟病學(xué)會外周動脈疾病診斷與治療指南【3】Hedberg

P,

et

al.Left

ventricular

systolicdysfunction

in

outpatients

withperipheral

atherosclerotic

vasculardisease:

prevalence

and

associationwith

location

ofarterial

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Fail,

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peripheralarterialdisease

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10.1093/med/9780198784906.003.0068.動脈硬化閉塞癥發(fā)病情況1.TakahiroHorie,etal.JounalofAtherosclerosisandThrombosis.2015,23(2):171-172.2.劉俊華等.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志.2018.6(29):18-21.3.王元麗等.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志.2018.6(22):148-149.4.陳嫣等.護理研究.2018.40:183.具有病程長、疼痛劇、易致殘的特點，是截肢的主要原因，致死率較高1,3危害嚴重患者發(fā)病后表現(xiàn)為下肢疼痛、麻木、發(fā)冷以及行走困難等癥狀4臨床表現(xiàn)最常見的外周血管疾病之一，國內(nèi)統(tǒng)計顯示，普通人群中的發(fā)病率為3%-10%，75歲以上人群發(fā)病率高達15%-20%1,2藥物治療是無手術(shù)機會患者的唯一治療方法，也是手術(shù)治療的必要支持和補充一般治療特殊藥物治療手術(shù)治療手術(shù)橋接抗凝治療可有效降低再狹窄率，改善遠期療效腔內(nèi)手術(shù)療效易受病變長度、數(shù)量、類型、部位等影響再狹窄率高，遠期療效不佳1開放手術(shù)創(chuàng)傷大部分患者不耐受遠端潰瘍，不適宜手術(shù)治療凝血酶是動脈硬化閉塞癥抗凝治療的關(guān)鍵靶點動脈硬化閉塞癥韓雅玲等主編.抗栓與溶栓治療:基礎(chǔ)與實踐.人民軍醫(yī)出版社.2014.抗血小板+抗凝凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶藥物治療：抗板抗凝同樣重要凝血酶是抗凝治療的關(guān)鍵靶點02阿加曲班-藥代動力學(xué)與機制晴樂泰?——小分子靜脈用直接凝血酶抑制劑化學(xué)合成分子量小個體化差異小不引起HIT經(jīng)肝代謝，不受患者腎功能影響商品名：晴樂泰?通用名：阿加曲班英文名：Argatroban劑型：注射劑規(guī)格：20ml:10mg晴樂泰?通過抑制凝血酶的活性，從而發(fā)揮了抑制纖維蛋白生成，抑制血小板激活，抑制血管收縮等作用。晴樂泰?簡介晴樂泰?藥理作用機制晴樂泰?阻斷血小板聚集纖維蛋白形成血管收縮凝血酶凝血酶原NEnglJMed2005;353:1028-40人工合成的小分子精氨酸衍生物，靜脈注射，用藥后1-3小時達穩(wěn)態(tài)血藥濃度作用時間短。t1/245min，停藥后2-4小時aPTT或者ACT即可恢復(fù)肝臟代謝，通過膽汁糞便排出PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28晴樂泰--藥代動力學(xué)直接抗凝：不受患者體內(nèi)ATIII水平影響1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.晴樂泰?不依賴抗凝血酶即可發(fā)揮抗凝作用1晴樂泰?不會引起體內(nèi)凝血因子的過度耗竭，從而減少出血風(fēng)險肝素的抗凝血作用主要依賴AT（抗凝血酶）。當抗凝血酶活性（AT:A)低于60%時，肝素效果減低；當?shù)陀?0%時，肝素幾乎失去抗凝作用。因此，在應(yīng)用肝素過程中，務(wù)必保持AT:A在80%左右，低于60%，要及時補充血漿或抗凝血酶制劑3AT濃度為0%，加入肝素后，PPP中凝血酶活性，降低不明顯AT濃度為0%，加入阿加曲班后，PPP中凝血酶活性，明顯降低普通肝素阿加曲班PPP：血小板缺乏的血漿2.AnesthAnalg.2004.99:1283–9.阿加曲班避免因AT-Ⅲ缺乏導(dǎo)致的抗凝不足23.《靜脈血栓栓塞癥診斷與治療》張福先王深明深入抗凝：深入血栓內(nèi)部、抑制血栓中結(jié)合態(tài)的凝血酶直接凝血酶抑制劑-阿加曲班由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑-肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40史旭波等.臨床薈萃.2007.22(24):1749-1751.N,Christopheretal.ThrombosisandHaemostasis.1994.72(3):381-386.深入抗凝：對陳舊的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用由于阿加曲班分子量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔谩?80604020100溶液中游離的凝血酶100100010000(nM)阿加曲班凝血酶活性阻斷率（%）凝血塊結(jié)合的凝血酶080604020100凝血酶活性阻斷率（%）0.0010.010.1110(U/ml)肝素溶液中游離的凝血酶凝血塊結(jié)合的凝血酶3.內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議寫作組等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2015.38(7):484-491.安全抗凝：不引起HIT，降低HIT繼發(fā)血栓形成的致死率下肢ASO患者HIT發(fā)生率達12.5%-18.37%1,2HIT并發(fā)血栓患者截肢率為9-11%，死亡率為17-30%3HIT需要盡早發(fā)現(xiàn)，盡早預(yù)防，盡早治療。P=0.005P<0.001（對照組為停用肝素，改為口服抗凝藥）阿加曲班有效抑制HIT繼發(fā)的致死性血栓形成，顯著降低血栓致死率4阿加曲班與肝素抗體無交叉反應(yīng)，能夠快速平穩(wěn)地恢復(fù)血小板數(shù)量55.ArchInternMed.2003;163:1849-18564.Circulation.2001;103;1838-18431.鄭素潔,王歡,邱蓮女,等.2015浙江省檢驗醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會2.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2012,012(030):5920-5922,5881.安全抗凝：半衰期更短、療效更可控TamaoY,etal.Jap.J.Pharm.Ther.1986.14:7-12.晴樂泰?的臨床藥效更加可控，減少出血風(fēng)險。012010060804020140aPTT(s)023415678910阿加曲班(ug/kg/min)或肝素(U/kg/min?10-1)阿加曲班肝素Mean±SEM藥物半衰期監(jiān)測肝素個體差異aPTT,PT等低分子肝素3.5-9h抗Xa晴樂泰?45minaPTT03臨床數(shù)據(jù)及指南分享MatsuoT,etal.JouranlofThrombosisandThrombolysis.1995.2:131-136.患者冷感、靜息痛、紫紺癥狀改善率分別達70%、84%、78%顯著改善率分別為13%、53%、44%

27例下肢動脈硬化閉塞癥（PAOD）患者?給藥方法：阿加曲班10mgbid，14-68d阿加曲班有效改善皮膚冷感、靜息痛和紫紺500100701384537844冷感靜息痛紫紺改善率(%)改善顯著改善阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療下肢動脈粥樣硬化閉塞癥合并血栓更加有效

王鵬.現(xiàn)代藥物與臨床.2017.32(12):2489-2493.60例下肢動脈硬化閉塞癥患者，分為對照組和治療組對照組：20～40萬UK，2次/d，皮下注射低分子肝素鈣4100AXaIU，2次/d，治療7d治療組：20～40萬UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持續(xù)給藥20h治療7d對照組治療組p<0.05治療前治療后治療組對照組組內(nèi)、組間均p<0.05總有效率%跛行距離m顯著有效：復(fù)查造影示原血栓梗阻段血管完全通暢，患者患肢動脈搏動正常，皮溫、皮色恢復(fù)，疼痛、間歇性跛行癥狀消失；有效：復(fù)查造影示原血栓梗阻段血管較治療前通暢，患者患肢動脈博動可觸及，皮色、皮溫改善，疼痛減輕，間歇性跛行距離延長；無效：所有觀察指標較治療前無變化阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療下肢動脈粥樣硬化閉塞癥合并血栓安全有效

王鵬.現(xiàn)代藥物與臨床.2017.32(12):2489-2493.從治療第3天開始，治療組的D-二聚體水平較治療前顯著降低，且顯著低于對照組兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組不良反應(yīng)率達13.33%（4例血小板減少）治療組沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)0500100015002000145714333421271307355治療前治療第3天治療第7天治療組對照組p*#<0.05p*<0.05與同組治療前比較：p*；與對照組治療后比較：p*#兩組患者治療前后D-二聚體水平對比D-二聚體濃度水平/g/L0%2%4%6%8%10%12%14%0.00%13.33%治療組對照組不良反應(yīng)率60例下肢動脈硬化閉塞癥患者，分為對照組和治療組對照組：20～40萬UK，2次/d，皮下注射低分子肝素鈣4100AXaIU，2次/d治療組：20～40萬UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持續(xù)給藥20h*#*p<0.05對照組出現(xiàn)1例血尿，1例穿刺點出血；治療組出現(xiàn)1例血尿，二組之間無統(tǒng)計學(xué)差異阿加曲班與抗血小板藥物聯(lián)用不額外增加出血發(fā)生率1.MarianP.LaMonte,etal.Stroke.2004.35(7):1677-1682. 2.TomokiWada,etal.Stroke.2016.47:471-476. 顱內(nèi)出血發(fā)生率，組間無顯著差異SymptomaticintracranialhemorrhageAsymptomaticintracranialhemorrhage0.00高劑量阿加曲班組(n=59)安慰劑對照組(n=54)低劑量阿加曲班組(n=58)P≧0.18P≧0.61ARGIS-1:阿加曲班聯(lián)合阿司匹林，高低劑量組均不會額外增加患者出血風(fēng)險1日本4578例回顧性研究:阿加曲班聯(lián)合抗血小板不會額外增加患者出血風(fēng)險2腦出血消化道出血通過開顱手術(shù)清除血腫總計需用腎上腺素使用氨甲環(huán)酸0.01.7單用抗血小板治療組（n=2289）阿加曲班+抗血小板治療組（n=2289)（各組間P值均>0.05）顱內(nèi)出血發(fā)生率%出血發(fā)生率%阿加曲班(100μg/kg+2.7μg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿加曲班(100μg/kg+1.2μg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿司匹林(81-325mg)PetitouM,etal.SeminThrombHemost.2002;28(4):393-402.特性晴樂泰普通肝素低分子肝素分子量(Da)5093000-30,0001000-10,000來源化學(xué)合成動物組織動物組織分布均質(zhì)性異質(zhì)性異質(zhì)性靶點單靶點(IIa因子)多靶點(IIIa、IXa、XIa、Xa因子)雙靶點(IIa、Xa因子)給藥途徑靜脈滴注皮下注射皮下注射與循環(huán)及細胞蛋白的非特異性結(jié)合無是(+++)是(+)清除肝臟低劑量：內(nèi)皮細胞和巨噬細胞代謝較高劑量：腎臟以腎臟為主藥代動力學(xué)曲線線性；個體間/內(nèi)變異性低非線性；個體間/內(nèi)變異性高線性；個體間/個體內(nèi)變異性中度起效時間15min達最大效果靜脈給藥立即起效3~5h達最大效果半衰期45min；每日2支靜滴1.5h；需要每日2-3次皮下注射4h；需要每日1-2次皮下注射免疫原性無免疫原性強/HIT弱與普通肝素/HIT凝血參數(shù)監(jiān)測APTTAPTT/ACTAPTT拮抗劑停藥即可滅活魚精蛋白魚精蛋白部分拮抗藥物質(zhì)量穩(wěn)定抗凝效果穩(wěn)定晴樂泰相比肝素類抗凝藥：雙重穩(wěn)定阿加曲班——唯一經(jīng)NMPA批準具有ASO治療適應(yīng)癥的抗凝劑泵入或稀釋后靜滴＋2-3小時10mg阿加曲班成人每天2次，每次1-2支（阿加曲班10mg）一般用藥1-2周，不建議超過4周晴樂泰?適應(yīng)癥：用于對慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎,閉塞性動脈硬化癥)患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。國內(nèi)外指南推薦AAOS人工全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者癥狀性肺動脈栓塞癥預(yù)防指南（2009）NICE降低院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治療循證醫(yī)學(xué)臨床實踐指南（第8版，第9版）中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2009）NCCN靜脈血栓性疾病指南（2012）深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（2012）AHA大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓治療指南（2011）23阿加曲班獲動脈硬化閉塞癥指南/共識推薦1.中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周動脈閉塞指南》（2009）《中國老年人四肢動脈粥樣硬化性疾病診治專家建議》1改善肢體缺血的藥物，凝血酶抑制劑阿加曲班（argatroban）適用于改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感癥狀?！度毡就庵軇用}閉塞指南》2凝血酶抑制劑阿加曲班注射液通過本國臨床試驗顯示：對患者缺血性潰瘍、疼痛、冷感等癥狀都有改善作用。阿加曲班獲靜脈血栓栓塞癥指南/共識推薦1.中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周動脈閉塞指南》（2009）《下肢深靜脈血栓形成介入治療護理規(guī)范專家共識》2020發(fā)生肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（heparininducedthrombocytopenia，HIT）時，可用阿加曲班等非肝素類抗凝劑替代。《中國靜脈血栓栓塞癥防治抗凝藥物的選用與藥學(xué)監(jiān)護指南》2021對于初期確診急性HIT的患者，停用肝素類抗凝藥物，推薦非肝素類抗凝藥如比伐盧定、阿加曲班、或NOACs（1C）。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》第三版2017直接Ⅱa因子抑制劑：阿加曲班靜脈用藥分子量小，能進入血栓內(nèi)部對血栓中凝血酶抑制能力強于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風(fēng)險的患者?！犊鼓幬锏呐R床應(yīng)用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用,對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔谩?1563412直接凝血酶抑制劑無需依賴AT-Ⅲ等，單純抗Ⅱa抑制劑，作用更精準高度特異性分子量小，深入血栓內(nèi)部，同時抑制游離型和血栓型凝血酶抗凝短暫且可逆阿加曲班與凝血酶的結(jié)合過程是可控可逆的，且藥物半衰期