醫(yī)學(xué)教材 2020年ESMO-黑色素瘤

2020ESMO黑色素瘤最新進(jìn)展HRMA-202009031黑色素瘤01

LBA43:Spartalizumab+達(dá)拉非尼+曲美替尼治療未經(jīng)治療的BRAFV600突變型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤02

LBA44:侖伐替尼(len)+帕博利珠單抗(pembro)治療PD-1或PD-L1抑制劑進(jìn)展的晚期黑色素瘤(MEL):LEAP-004研究初步結(jié)果03

LBA46:帕博利珠單抗與安慰劑在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的輔助治療對(duì)比：雙盲3期試驗(yàn)EORTC1325-MG/Keynote054無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存最終結(jié)果HRMA-202009031Spartalizumab+達(dá)拉非尼+曲美替尼治療未經(jīng)治療的BRAFV600突變型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤LBA43BRAFi,BRAFinhibitor;MEKi,MEKinhibitor;PD-1,programmeddeathreceptor11UgiirelS,ctalEurJCancer.2020;130:126-138;2RobertC,ctalNEnglJMed.2019,381:626-636;3GogasHJ,ctalASCO2020[abstract10012J,4RobertC,ctal.LancetOncol.

2019;20:1239-1251;5.LarkinJ,etal.NEnglJMed.2019;381:1535-1546;6.LongG,etal.ASCO2020[abstract10028]-研究背景BRAFi-和MEKi--靶向治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療1盡管取得了這些進(jìn)展，但仍然有很多患者會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需要新的治療策略2-5COMBI-i(NCT02967692)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，用于評(píng)價(jià)抗PD-1抗體spartalizumab+達(dá)拉非尼和曲美替尼(Sparta-DabTram)與安慰劑-DabTram對(duì)比的III期研究該研究的安全性導(dǎo)入期（第1部分；N=9）和生物標(biāo)志物隊(duì)列（第2部分；N=27）的結(jié)果之前已有報(bào)告6COMBI-i研究理論基礎(chǔ)臨床前數(shù)據(jù)表明，抗PD-1抗體與BRAFi達(dá)拉非尼和MEKi曲美替尼聯(lián)合使用與達(dá)拉非尼+曲美替尼單獨(dú)使用相比可以增強(qiáng)抗腫瘤活性1。II期和III期臨床試驗(yàn)表明聯(lián)合IO+TT可以改善BRAFV600-突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的結(jié)局2,3。Sparta-DabTram可能與更高比例的患者實(shí)現(xiàn)持久緩解相關(guān)4-5COMBI-i研究設(shè)計(jì)（第3部分）研究分析和研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)是研究者使用RECIST1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

—研究設(shè)計(jì)假設(shè)Sparta-DabTram的療效獲益增加5個(gè)月—目標(biāo)事件設(shè)定為352以確保80%的把握度。注：在達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)值之前，如果末例患者隨機(jī)化后達(dá)到24個(gè)月則可以進(jìn)行預(yù)設(shè)的最終分析—在觀察到276例事件后進(jìn)行預(yù)先設(shè)定的期中分析，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員建議此時(shí)研究不揭盲

—該主要分析基于至少24個(gè)月的隨訪，有312例事件發(fā)生（統(tǒng)計(jì)閾值，P=.02497（單側(cè)）總生存期是一個(gè)關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)

只有在確定主要研究終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后才能對(duì)總生存期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)所有療效分析均在全分析集進(jìn)行。全分析集包括隨機(jī)接受治療的所有患者；安全性分析包括每種治療方案中至少接受1種藥物≥1次給藥的所有患者入組患者及基線特征入組患者及基線特征患者的處置研究者評(píng)估的PFSPFS亞組分析總生存后續(xù)抗腫瘤治療情況基于RECIST1.1的ORRDOR安全性數(shù)據(jù)達(dá)拉非尼和曲美替尼劑量調(diào)整在＞25%的患者中觀察到的獨(dú)立于治療方案的不良反應(yīng)生物標(biāo)志物基于TMB的PFSCOMBI-i的第3部分未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，與安慰劑相比，Sparta-DabTram未顯著改善研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期一HR，0.820（P=0.042，單側(cè)），接受Sparta-DabTram治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.2個(gè)月，而接受安慰劑-DabTram治療的患者為12.0個(gè)月一對(duì)照組（安慰劑-DabTram）的療效優(yōu)于預(yù)期未對(duì)總生存進(jìn)行正式分析，但觀察到HR為0.785，傾向于Sparta-DabTram組獲益更大。并且兩個(gè)治療組的中位總生存期均未達(dá)到。在接受Sparta-DabTram治療的患者中觀察到更多的劑量調(diào)整（減少/中斷）和停藥，提示毒性增加其他分析正在進(jìn)行和計(jì)劃中以期更好的理解這些結(jié)果

—進(jìn)一步的總生存隨訪可能提供更多信息結(jié)論該研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)該研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)侖伐替尼(len)+帕博利珠單抗(pembro)治療PD-1或PD-L1抑制劑進(jìn)展的晚期黑色素瘤(MEL):LEAP-004研究初步結(jié)果LBA44:背景：抗PD-1抗體治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的黑色素瘤患者存在大量未滿足的需求，包括使用抗PD-(L)1抑制劑和抗CTLA-4抑制劑治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展免疫治療耐藥要從多方面考慮。1聯(lián)合治療將成為新一代癌癥免疫治療的基礎(chǔ)1-3。侖伐替尼是一種與抗血管生成、細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制相關(guān)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑侖伐替尼與抗PD-1抑制劑類聯(lián)用能提高PD-1抑制劑的療效3侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的依據(jù)侖伐替尼通過(guò)抑制VEGFR和FGFR雙通路激活免疫微環(huán)境13在CT26小鼠模型1中，聯(lián)用侖伐替尼和抗PD-1抗體的抗腫瘤活性優(yōu)于單獨(dú)使用任一藥物既往接受過(guò)<2種全身治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的1b/2期研究侖伐替尼與帕博利珠單抗在黑色素瘤中具有抗腫瘤活性LEAP-004研究設(shè)計(jì)LEAP-004研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn)分析人群和分布2019年2月至2019年9月入組了103例受試者103例(100%)接受了至少1劑len+pembro給藥23例(22.3%)仍然接受治療1例（1%）只接受LEN治療，停用pembro2例（1.9%）只接受penbro治療，停用len77例(74.3%)停用len和pembro基線特征前期治療情況BICR確認(rèn)的基于RECIST1.1的ORRBICR確認(rèn)的基于RECIST1.1的DOR既往使用過(guò)抗CTLA-4+抗PD(L)1治療PD后經(jīng)BICR確認(rèn)的緩解經(jīng)BICR確認(rèn)的基于RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的主要亞組PFS和OS治療相關(guān)AE特殊AE侖伐替尼+帕博利珠單抗在PD-(L)1抑制劑單藥或聯(lián)合治療后疾病進(jìn)展（PD）的晚期黑色素瘤患者中表現(xiàn)出很有前景的抗腫瘤活性

-總?cè)巳褐薪?jīng)BICR確認(rèn)的ORR為21.4%（RECISTv1.1）

-既往抗CTLA-4和抗PD-(L)1治療后出現(xiàn)PD的患者中，經(jīng)BICR確認(rèn)ORR31.0%-中位OS13.9個(gè)月考慮到既往抗PD-(L)1治療中PD的嚴(yán)格定義和低風(fēng)險(xiǎn)人群的入組，結(jié)果令人鼓舞。安全性特征與聯(lián)合治療的既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。仍然需要更多數(shù)據(jù)支持侖伐替尼+帕博利珠單抗作為未滿足人群的潛在治療方案帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑在高危Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的輔助治療：雙盲3期試驗(yàn)EORTC1325-MG/Keynote054無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存最終結(jié)果LBA46:引言Ⅲ期惡黑的輔助治療回顧EORTC1325/KEYNOTE-54:研究設(shè)計(jì)

PART1:輔助治療PART2:復(fù)發(fā)后治療IIIA(>1mm轉(zhuǎn)移)、IIIB、IIIC1-3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)、IIIC大于等于4個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)回顧-RFS分析（AACR2018/ASCO2020）截止日期（2012年4月3日）；中位隨訪時(shí)間：3.5年；418起DMFS事件（計(jì)劃的423起事件：ITT人群把握度約87%；目標(biāo)HR=0.725）。最終DMFS分析：總體ITT人群拆分后的單側(cè)a=0.025:0.014，PD-L1+亞組拆分后的單側(cè)a=0.025:0.014；如果兩個(gè)結(jié)果均為陽(yáng)性，則列出HR的雙側(cè)95%CI最終-DMFS分析（ESMO2020）基于不同PD-L1表達(dá)的DMFS根據(jù)不同AJCC07分期的DMFS根據(jù)不同BRAF-V600E/K突變DMFS

DMFS：森林圖更新的RFS分析（ESMO2020）首次復(fù)發(fā)的累計(jì)發(fā)生率首個(gè)DMFS事件的DMFS狀態(tài)和類型免疫相關(guān)AE（irAE）EORTC1325/KEYNOTE-054研究達(dá)到了次要終點(diǎn)，即200mg