免疫學固有免疫及其應答

四章固有免疫系統(tǒng)及其應答2021/3/29星期一1

固有免疫

吞噬細胞物理屏障化學屏障

適應性免疫在機體早期抗感染中發(fā)揮作用；機體免疫應答的第一道防線；啟動和促進適應性免疫應答。體液免疫細胞免疫2021/3/29星期一2目的要求熟悉組織屏障及其作用；固有免疫細胞的組成；巨噬細胞的生物學功能；固有免疫應答的作用時相及特點。掌握巨噬細胞的識別機制；NK細胞的表面識別受體；NK殺傷靶細胞的作用機制。

了解固有體液免疫分子及其主要作用；固有免疫與適應性免疫應答的關(guān)系。2021/3/29星期一3屏障結(jié)構(gòu)效應細胞效應分子皮膚與粘膜血-腦屏障血-胎盤屏障B-介導的體液免疫T-介導的細胞免疫防御素補體溶菌酶細胞因子等吞噬細胞NK細胞、NKT細胞γδT細胞、肥大細胞等天然免疫（固有性免疫或非特異性免疫）獲得性免疫（適應性免疫或特異性免疫）免疫2021/3/29星期一4固有免疫(innateimmunity)亦稱非特異性免疫（non-specificimmunity），是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機制。1、出生時即具備,對外來抗原應答迅速,產(chǎn)生非特異性抗感染免疫作用。2、參與對體內(nèi)損傷衰老或畸變細胞的清除。3、在特異性免疫應答中也起作用。什么是固有免疫？2021/3/29星期一5§第一節(jié)組織屏障及其作用2021/3/29星期一6HostResponsetoInfection2021/3/29星期一7（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用物理屏障：皮膚（skin）粘膜（mucous）2021/3/29星期一8

PhysicalresistanceSkindefense2021/3/29星期一9化學屏障：---汗液（sweat）淚液（tears）胃腸液（stomachacid）尿液（urine）2021/3/29星期一10微生物屏障：Microbial正常菌群皮膚：粘膜：競爭結(jié)合上皮細胞；競爭營養(yǎng)物質(zhì)分泌殺菌物質(zhì)或抑菌物質(zhì)2021/3/29星期一11預定

NoSeat!

預定預定

NoSeat!臨床抗生素應用不當可導致菌群失調(diào)癥生物學屏障－正常菌群的作用2021/3/29星期一12（二）體內(nèi)屏障1.血－腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜，其組織結(jié)構(gòu)緊密，能阻擋血液中的病原體和其它大分子物質(zhì)進入腦組織和腦室。2021/3/29星期一13由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同組成。不妨礙母子間物質(zhì)交換，可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)妊娠早期發(fā)育不成熟。2.血－胎屏障2021/3/29星期一14第二節(jié)固有免疫細胞巨噬細胞、NK細胞中性粒細胞、樹突狀細胞NKT細胞、γδT細胞和B1細胞嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞2021/3/29星期一15一、吞噬細胞吞噬細胞單核吞噬細胞（大吞噬細胞）中性粒細胞（小吞噬細胞）2021/3/29星期一16中性粒細胞，占血液白細胞總數(shù)的60-70％。壽命短暫，但數(shù)量大，更新迅速。對化膿菌較敏感。中性粒細胞LAD患者2021/3/29星期一17來源與分布:骨髓單核系干細胞單核細胞朗格漢斯細胞巨噬細胞庫普弗細胞小膠質(zhì)細胞破骨細胞其他單核吞噬細胞(mononuclearphagocytes)表皮棘層結(jié)締組織和器官游走的巨噬細胞定居的巨噬細胞2021/3/29星期一181.巨噬細胞表面受體及其識別的配體非調(diào)理性受體-模式識別受體調(diào)理性受體-IgGFc受體和補體受體細胞因子受體識別受體2021/3/29星期一19PRR：指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PRR主要有：甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）Toll樣受體（TLR1-11）識別的PAMP：甘露糖、巖藻糖LPS、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂酵母多糖（1）模式識別受體（PRR）2021/3/29星期一20甘露糖受體結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)有8個C型凝集素結(jié)構(gòu)域。配體：細胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基。2021/3/29星期一21陳舊紅細胞和凋亡細胞的清除清道夫受體配體乙?；兔芏戎鞍祝∣x-LDL）脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌磷酯酰絲氨酸-凋亡細胞功能病原體的識別和清除動脈粥樣硬化：泡沫樣細胞的形成粘附于人造基質(zhì)2021/3/29星期一22TLR均為Ⅰ型跨膜受體，其胞膜外段富含亮氨酸的重復序列，而胞內(nèi)段則與人IL-1R胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)相似，稱為TIR結(jié)構(gòu)域。Toll樣受體2021/3/29星期一23TLR2和TLR4主要表達在單核細胞－巨噬細胞表面。TLR2TLR2配體肽聚糖、磷壁酸-G+菌脂蛋白、脂肽-細菌和支原體阿拉伯甘露糖脂-分枝菌屬酵母多糖-酵母菌2021/3/29星期一24TLR4磷壁酸-G+菌HSP60配體功能不直接識別LPS參與LPS活化信號的轉(zhuǎn)導2021/3/29星期一25（2）病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP)即PRR識別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、細菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖自我非我繼續(xù)生存殺傷

2021/3/29星期一26（3）調(diào)理性受體1）IgGFc受體介導的調(diào)理作用：抗體的橋梁作用。2）補體受體：補體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用2021/3/29星期一27⑵補體受體：補體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用2021/3/29星期一28趨化因子受體：單核細胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）、巨噬細胞炎癥-1α/β受體（MIP-1α/βR），在相應趨化因子作用下，可募集至感染或炎癥部位。細胞因子受體：IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體，通過與相應細胞因子結(jié)合而使巨噬細胞活化。(4)細胞因子受體2021/3/29星期一29識別方式模式識別受體（PRR）/非調(diào)理性受體調(diào)理性受體A、甘露糖受體（MR）甘露糖、巖藻糖B、清道夫受體（SR）LPS、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸C、Toll樣受體（TLR）肽聚糖、脂蛋白、酵母多糖Fc受體、補體受體細胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR、IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體2021/3/29星期一302.巨噬細胞的生物學功能一、清除、殺傷病原體二、參與促進炎癥反應三、殺傷靶細胞四、加工、提呈抗原五、免疫調(diào)節(jié)作用2021/3/29星期一311）氧依賴性途徑2）氧非依賴性途徑（1）清除、殺傷病原體2021/3/29星期一321)氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用①反應性氧中間物（ROI）系統(tǒng)：

過氧化物歧化酶（SOD）NADH氧化酶NADPH氧化酶O2-OH-H2O21O2吞噬呼吸爆發(fā)殺滅細菌2021/3/29星期一33CGDpatientwithskininfections慢性肉芽腫病因：NADPH氧化酶缺乏2021/3/29星期一34IFN(TNFTNFNitricOxide②反應性氮中間物系統(tǒng)（RNIs系統(tǒng)）：指吞噬活化后產(chǎn)生的誘導型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。NO對細菌和腫瘤具有殺傷和細胞毒作用.2021/3/29星期一35①酸性pH值3.5-4.0②溶菌酶破壞G+菌胞壁肽聚糖③防御素由陽離子蛋白和多肽組成，可在細菌脂質(zhì)雙層中形成“離子通道”2)氧非依賴性途徑2021/3/29星期一363)病原體等抗原性異物的消化和清除在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，進一步消化降解。大部分胞吐的方式排除胞外。小部分形成抗原肽－MHC復合物。2021/3/29星期一37巨噬細胞識別、清除病原體識別殺傷消化、清除(1)PRR甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）TOLL樣受體（TLR）(2)調(diào)理性受體Fc受體和補體受體１氧依賴性殺菌系統(tǒng)

ROIs活性氧

RNIs

NO２.氧非依賴性殺菌系統(tǒng)：①酸性pH值②溶菌酶③防御素溶酶體酶降解殘渣排出胞外小部分形成肽－MHC復合物2021/3/29星期一38(2)參與促進炎癥反應1、趨化作用MIP-1α／β、MCP、IL-8。2、促炎作用IL-1β、TNF-α、IL-6。2021/3/29星期一39(3)殺傷靶細胞1、直接接觸，膜融合釋放溶酶體酶。2、分泌TNF-α，誘導病毒感染的細胞和腫瘤細胞凋亡。3、ADCC作用。2021/3/29星期一40靶細胞巨噬細胞介導的ADCC作用Mj巨噬細胞死亡的靶細胞2021/3/29星期一41（4）加工、提呈抗原2021/3/29星期一42活化巨噬細胞分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)（5）免疫調(diào)節(jié)作用IL-10IL-1βTNFαIL-6IL-12及IL-182021/3/29星期一43巨噬細胞的生物學功能一、清除、殺傷病原體二、參與和促進炎癥反應三、殺傷靶細胞四、加工、提呈抗原五、免疫調(diào)節(jié)作用2021/3/29星期一44二、樹突狀細胞樹突狀細胞（dendriticcellDC）：因有許多分枝樣突起而得名，數(shù)量少，但分布廣泛。根據(jù)來源分類：髓樣DC和淋巴樣DC。2021/3/29星期一45三、自然殺傷細胞(naturekillercell,NK)

NK細胞來源于骨髓造血干細胞，發(fā)育成熟后分布于外周血和脾。目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞認定為NK細胞。功能：抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染。通過ADCC作用殺傷靶細胞分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)分泌IFN-、IL-2、TNF-α等細胞因子。2021/3/29星期一462021/3/29星期一47（一）NK細胞殺傷作用的機制1.穿孔素／顆粒酶作用途徑2.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑2021/3/29星期一48穿孔素（perforin）在靶細胞上打孔。顆粒酶(Granzyme)引起靶細胞凋亡。1.穿孔素顆粒酶途徑NKcellNKcellTargetcell2021/3/29星期一492.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑凋亡NK細胞靶細胞TNF-αTNFR-Ⅰ2021/3/29星期一502.Fas與FasL作用途徑凋亡NK細胞靶細胞3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑TNF-αTNFR-Ⅰ2021/3/29星期一51（二）NK細胞活性的調(diào)節(jié)1.識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體（1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）（2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）2.識別非HLAⅠ類分子的活化性受體（1）NKG2D（2）自然細胞毒性受體（NCR）2021/3/29星期一52(1)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptorKIR）屬免疫球蛋白超家族成員，分為KIR2D和KIR3D兩個亞類。KIR2D和KIR3D抑制性受體KIR2DL和KIR3DL，胞漿區(qū)含有ITIM基序活化性受體KIR2DS和KIR3DS，能與胞漿區(qū)帶有ITAM基序的DAP-12共價結(jié)合獲得轉(zhuǎn)導活化信號的能力1.識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體2021/3/29星期一53KIR2DLKIR3DLKIR2DSKIR3DSDAP12DAP12ITIMITAMITAM抑制性受體激活性受體

KIR家族受體2021/3/29星期一54由Ⅱ型膜分子CD94和NKG2家族成員通過二硫鍵組成異二聚體。CD94/NKG2A：抑制性受體（含ITIM基序）。CD94/NKG2C:活化性受體，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）。(2)殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）2021/3/29星期一55ITIMITAMDAP12KLR2021/3/29星期一56正常：自身細胞HLAⅠ類分子表達正常抑制性受體起主導地位，抑制>活化異常:病毒感染靶細胞和腫瘤細胞表面HLA-I類分子表達下降或缺失，抑制性受體因無配體結(jié)合而喪失負調(diào)控作用，此時，活化性受體即可發(fā)揮作用，從而殺傷病毒感染靶細胞和腫瘤細胞。KIR和KLR的作用及其意義2021/3/29星期一572.識別非HLAⅠ類分子的活化性受體1、NKG2D表達：NK細胞作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用配體：MICA,MICB(MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子，主要表達在癌細胞表面，正常組織細胞表面缺失。)NKG2D結(jié)構(gòu)示意圖ITAMDAP-10+-SSNKG2D2021/3/29星期一58包括NKp46、NKp30和NKp44，均為免疫球蛋白家族成員，在KIR／KLR喪失功能時發(fā)揮作用。ITAMζζ+-SSNKP46ITAMζζ+-SSNKP30ITAMDAP-12+-SSNKP442、自然細胞毒性受體（NCR）2021/3/29星期一592021/3/29星期一60四、NKT細胞主要分布骨髓、肝、胸腺。膜分子NK1.1、TCR-CD3復合體。NKT特點TCR缺乏多樣性。識別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原。不受MHC限制。2021/3/29星期一61NKT的功能細胞毒作用：分泌穿孔素、表達FasL。免疫調(diào)節(jié)作用：NKT分泌IL-4：促Th2、體液免疫。NKT分泌IFNγ：促TH1、細胞免疫。NKT分泌趨化因子：參與炎癥。2021/3/29星期一62主要分布于黏膜和上皮組織。其TCR缺乏多樣性、識別的抗原種類有限，主要是某些病原微生物或感染／突變細胞表達的共同抗原，如熱休克蛋白、CD1提呈的脂類抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等?？芍苯幼R別結(jié)合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。γδT是皮膚黏膜局部抗病毒感染的重要效應細胞，對腫瘤也有一定的殺傷作用，機制同CD8+CTL也可分泌細胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。五、γδT2021/3/29星期一63是CD5+和mIgM+的B細胞在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，其發(fā)生和分化與胚肝密切相關(guān)。主要分布于腹腔、胸腔和腸壁固有層中，具有自我更新的能力。B－1B細胞抗原受體缺乏多樣性，抗原識別譜窄，主要識別某些細菌表面共有的多糖類抗原。六、B-1細胞2021/3/29星期一64包括：嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞。1、肥大細胞2、嗜堿性粒細胞3、嗜酸性粒細胞七、其他固有免疫細胞2021/3/29星期一65§第三節(jié)

固有體液免疫

分子及其主要作用2021/3/29星期一66

游離于液相,

趨化炎性細胞C3aC5aC4a一、補體系統(tǒng)感染可活化補體旁路和MBL途徑，產(chǎn)生溶菌作用。Ab產(chǎn)生后，可通過經(jīng)典途徑激活補體產(chǎn)生溶菌。裂解片段C3a、C5a具有趨化和致炎作用，裂解產(chǎn)物如C3b、C4b具有調(diào)理和免疫粘附作用，促進吞噬作用。2021/3/29星期一67發(fā)揮非特異性免疫效應包括:致炎---IL-1、6、8、TNF-α、MCP-1等致熱---IFN、TNF-α等急性期反應----IL-1、IL-6、TNF-α等趨化炎性細胞--IL-8、MCP-1等激活免疫細胞---IL類、IFN-γ、集落刺激因子抑制病毒復制----IFN類細胞毒作用-----TNF類二、CKs2021/3/29星期一68三、抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素：Defensin富含精氨酸的陽離子多肽破壞病原體膜屏障，誘導產(chǎn)生自溶酶及炎癥反應等溶菌酶：Lysosyme分泌于各種體液、淚液和粘膜破壞G+細菌的胞壁成分乙型溶素：主要存在于血清中破壞G+細菌的胞膜成分2021/3/29星期一69§第四節(jié)

固有免疫應答2021/3/29星期一70一、固有免疫的作用時相瞬時固有免疫應答階段發(fā)生于感染0-4小時之內(nèi)。早期固有免疫應答階段發(fā)生在感染后4-96小時之內(nèi)。適應性免疫應答誘導階段初次感染時，非特異性免疫應答可分為以下三個時相2021/3/29星期一711.瞬時固有免疫應答階段0～４h之內(nèi)，（1）屏障作用：物理、化學和微生物屏障具有即刻免疫防御作用（2）巨噬細胞作用：局部存在的巨噬細胞迅速清除。（3）補體激活：有的細菌可通過旁路途徑激活補體；C3b、C4b介導的調(diào)理作用；C3a、C5a可作用于肥大細胞，脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，導致局部血管通透性增強。（4）中性粒細胞活化：中性粒細胞浸潤是細菌感染性炎癥的重要特征。2021/3/29星期一722.早期固有免疫應答階段（4－96小時）（1）巨噬細胞募集（2）巨噬細胞活化（3）B1細胞活化（4）NK細胞、γδT細胞和NKT細胞活化2021/3/29星期一733.適應性免疫應答誘導階段96小時之后，巨噬細胞和DC提呈抗原，誘導產(chǎn)生特異性免疫應答.2021/3/29星期一74感染感染早期固有免疫應答階段(4-96h)適應性免疫應答誘導階段(96h以后)感染感染感染瞬時固有免疫應答階段(0-4h)預先形成的非特異性效應成分識別感染終止感染終止感染終止募集其他效應成分抗原轉(zhuǎn)運到淋巴器官效應成分識別和活化初始T和B細胞識別、活化效應細胞克隆擴增、分化固有免疫應答的作用時相2021/3/29星期一75二、固有免疫應答的特點1.固有免疫應答的識別特點2.固有免疫細胞的應答特點2021/3/29星期一76固有性免疫應答和適應性免疫應答的主要特點特點固有性免疫應答適應性免疫應答主要細胞粘膜上皮細胞、吞噬細胞，DC，NK，NKT