朊蛋白病的診治

朊蛋白病的診治匯報人：醫(yī)學生文獻學習目錄02克-雅病03吉斯特曼-施特勞斯綜合征04致死性家族型失眠癥01概述朊蛋白病朊蛋白病（priondisease）是一類由致病型朊蛋白（scrapieprionprotein，PrPSc）所致的CNS變性疾病。人類朊蛋白由位于第20號染色體短臂上的朊蛋白基因（prionproteingene，PRNP）所編碼，有兩種異構(gòu)體，分別是存在于正常細胞的細胞型朊蛋白（cellularprionprotein，PrPC）和引起動物及人類朊蛋白病的PrPSc。兩種異構(gòu)體的序列并無差別，但蛋白的空間構(gòu)型不同，PrPC是一種細胞內(nèi)膜結(jié)合蛋白，是保持神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞不可缺少的重要物質(zhì)。若PRNP基因發(fā)生突變，則可使可溶性的PrPC轉(zhuǎn)化為PrPSc。概述朊蛋白病目前已知的人類朊蛋白病主要有：克-?雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）吉斯特曼-?施特勞斯綜合征（Gerstmann-Str?ussler-Scheinkersyndrome，GSS）致死性家族型失眠癥（fatalfamilialinsomnia，F(xiàn)FI）庫魯（Kuru）病概述一、克-雅病克-雅病克-?雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease，CJD）是最常見的人類朊蛋白病。臨床以快速進展性癡呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷癥狀、視覺障礙或小腦癥狀、無動性緘默為主要表現(xiàn)。本病呈全球性分布，發(fā)病率為（1～2）/100萬?；颊叨酁橹欣夏耆耍骄l(fā)病年齡為60歲。概述克-雅病CJD的病因為外源性朊蛋白感染和內(nèi)源性朊蛋白基因突變。外源性朊蛋白感染可通過角膜、硬腦膜移植，經(jīng)腸道外給予人生長激素制劑和埋藏未充分消毒的腦電極等而傳播。手術(shù)室和病理實驗室工作人員以及制備腦源性生物制品者要提高警惕，醫(yī)務人員應避免身體破損處、結(jié)膜和皮膚與患者的腦脊液、血液或組織相接觸。變異型CJD患者腦組織的動物傳染實驗證實，其與牛海綿狀腦?。塾址Q瘋牛?。╩ad?cow?disease，MCD）］具有相似的種系特異性，變異型CJD被認為是牛海綿狀腦病傳播給人類所致。病因與發(fā)病機制克-雅病內(nèi)源性發(fā)病原因為家族性CJD患者自身的PRNP基因突變，為常染色體顯性遺傳。健康人體內(nèi)存在PrPC，在外來致病的朊蛋白作用下或遺傳性突變導致PrPC變?yōu)镻rPSc時，PrPSc會促進PrPC轉(zhuǎn)化為越來越多的PrPSc，致使神經(jīng)細胞逐漸失去功能，導致神經(jīng)細胞死亡，而引起CNS發(fā)生病變。病因與發(fā)病機制克-雅病大體可見腦呈海綿狀變，皮質(zhì)、基底核和脊髓萎縮變性；顯微鏡下可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細胞增生、海綿狀變性，即細胞胞質(zhì)中空泡形成和感染腦組織內(nèi)可發(fā)現(xiàn)異常PrPSc淀粉樣斑塊，無炎性反應。變異型CJD的病理學改變?yōu)楹＞d狀變性，以丘腦最為明顯，且海綿狀區(qū)域出現(xiàn)的PrPSc陽性的淀粉樣斑塊與傳統(tǒng)的類型不同病理神經(jīng)元丟失，星形細胞增生，細胞漿空泡形成，無炎癥反應，異常PrP淀粉樣斑塊腦海綿狀變變異型CJD斑塊形成明顯克-雅病?CJD分為散發(fā)型、醫(yī)源型（獲得型）、遺傳型和變異型四種類型。80%～90%的CJD呈散發(fā)型。發(fā)病年齡為25～78歲，平均為60歲，男女均可罹患。患者多隱匿起病，臨床可分為以下三期：1.?初期2.?中期3.?晚期臨床表現(xiàn)克-雅病1.?初期表現(xiàn)為易疲勞、注意力不集中、失眠、抑郁和記憶減退等類似神經(jīng)衰弱和抑郁癥的表現(xiàn)可有頭痛、眩暈、共濟失調(diào)等。臨床表現(xiàn)克-雅病2.?中期大腦皮質(zhì)、錐體外系、錐體束及小腦受損的癥狀交替或相繼出現(xiàn)。大腦皮質(zhì)受損表現(xiàn)為快速進展性癡呆，可伴有失語、皮質(zhì)盲。錐體外系受損的表現(xiàn)為面部表情減少、震顫、動作緩慢、手足徐動、肌張力增高等。小腦受損出現(xiàn)共濟失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)。脊髓前角細胞或錐體束損害可引起肌萎縮、肌張力增高、腱反射亢進、Babinski征陽性。此期約2/3的患者出現(xiàn)肌陣攣，最具特征性。臨床表現(xiàn)克-雅病3.?晚期出現(xiàn)尿失禁、無動性緘默、昏迷或去皮質(zhì)強直狀態(tài)多因壓瘡或肺部感染而死亡。臨床表現(xiàn)克-雅病1.?腦脊液、皮膚活檢腦脊液、皮膚PrPSc實時震動誘導蛋白擴增（real-timequaking-induced

conversion，RT-QuIC）對CJD的診斷和鑒別診斷具有十分重要的意義，其診斷證據(jù)級別僅次于病理。2.?腦脊液檢查腦脊液中14-3-3蛋白可呈陽性。腦組織大量神經(jīng)元破壞可導致14-3-3蛋白釋出至腦脊液，可見于CJD、腦梗死急性期及腦膜腦炎發(fā)病過程中。也可檢測腦脊液總tau蛋白，因CJD患者總tau蛋白隨病情進展呈持續(xù)性增高。輔助檢查克-雅病3.?腦電圖疾病中晚期可出現(xiàn)彌漫性慢波，伴有典型的周期性放電，為1～2Hz的三相尖慢復合波。輔助檢查克-雅病4.?顱腦MRI是診斷CJD的重要手段之一，絕大多數(shù)CJD患者可觀察到特征性MRI改變，即DWI/FLAIR序列上出現(xiàn)至少兩個皮層區(qū)域（額、顳、頂、枕）和?/?或基底節(jié)區(qū)（尾狀核和?/?或殼核）高信號。放射性核素檢查亦有助于CJD的診斷及鑒別診斷輔助檢查克-雅病可采用以下標準：①在2年內(nèi)發(fā)生的進行性癡呆；②肌陣攣、視覺障礙或小腦癥狀、錐體或錐體外系癥狀、無動性緘默等四項中具有其中兩項；③輔助檢查：腦脊液?/?皮膚PrPScRT-QuIC陽性、顱腦MRI提示至少兩個皮質(zhì)區(qū)?/?基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)DWI/FLAIR高信號、腦電圖呈周期性放電的特征性改變和?/?或腦脊液14-3-3蛋白陽性。具備以上①、②和③中的任意一項可診斷為很可能的CJD；僅具備①②兩項，不具備第③項診斷為可能的CJD；如患者腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀變性和PrPSc或PRNP基因發(fā)現(xiàn)特定位點突變，則為確診的CJD。診斷克-雅病CJD的精神異常和智力下降須與病毒性腦炎、自身免疫性腦炎、阿爾茨海默病等相鑒別，可從疾病進展、特征性輔助檢查等方面進行鑒別。錐體外系損害須與橄欖體腦橋小腦萎縮、肝豆狀核變性、帕金森病相鑒別結(jié)合CJD的臨床特點、影像學、腦電生理、免疫學等方面的檢查不難與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別。鑒別診斷克-雅病本病尚無有效治療。90%的病例于病后1年內(nèi)死亡，病程遷延數(shù)年者罕見。治療與預后二、吉斯特曼-施特勞斯綜合征吉斯特曼-施特勞斯綜合征吉斯特曼-?施特勞斯綜合征（GSS）是一種以慢性進行性小腦共濟失調(diào)和癡呆為主要表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病。其病因為PRNP基因特定位點突變，能引起GSS特征性的臨床和病理綜合征的突變有P102L、A117V、F198S和Q217R等基因突變，其中P102L亞型基因突變最常見。GSS病變以小腦為主，大腦皮質(zhì)、紋狀體、腦干、丘腦亦可受累。主要病理改變是小腦海綿狀變性、神經(jīng)細胞脫失、星形膠質(zhì)細胞增生，以及散在的淀粉樣斑塊。概述吉斯特曼-施特勞斯綜合征好發(fā)年齡為15～79歲，以小腦共濟失調(diào)和癡呆為主要表現(xiàn)，常見步態(tài)不穩(wěn)、延髓麻痹、眼動異常、下肢肌肉無力和遠端感覺減退、腱反射減弱、記憶力下降等癥狀和體征。該病缺乏特異性輔助檢查手段。疾病確診依賴于PRNP基因檢測。本病無特殊治療，患者存活時間為1～11年，是朊蛋白病中存活時間最長的一種概述三、致死性家族型失眠癥致死性家族型失眠癥致死性家族型失眠癥（FFI）是一種常染色體顯性遺傳性朊蛋白疾病，為人PNRP基因178位密碼子中的天冬氨酸（Asp）被天冬酰胺（Asn）替換所致。病理部位主要在丘腦前腹側(cè)和背內(nèi)側(cè)核。皮質(zhì)常顯示輕至中度的星形膠質(zhì)細胞增生，常累及深層。有的病例可累及海馬回下腳、下橄欖體、小腦皮質(zhì)。臨床表現(xiàn)為：①頑固性失眠，患者入睡困難、夜間易醒、多夢、夢游，并進行性加重，伴有驚恐發(fā)作、恐怖等；②神經(jīng)精神癥狀，主要為快速進展性癡呆、精神癥狀、共濟失調(diào)、錐體外系癥狀、錐體束征、視覺障礙、肌陣攣、延髓麻痹等；③自主神經(jīng)功能障礙，可有多汗、流涎、多淚、血壓升高、發(fā)