農(nóng)藥分子設(shè)計課件

第十七章農(nóng)藥分子設(shè)計17.1前言農(nóng)藥具有需要經(jīng)常更新產(chǎn)品的特點，長期使用單一的農(nóng)藥品種，往往會帶來生態(tài)的變化和抗性的產(chǎn)生等問題。因此，隨著環(huán)境保護法規(guī)及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行，一些高毒、高污染的品種將被淘汰。同時，藥效也在大幅度提高，如擬除蟲菊酯類殺蟲劑比有機磷殺蟲劑的毒力提高了一個數(shù)量級，用藥量已降至150g/hm2以下，甚至到15g/hm2，新發(fā)現(xiàn)的許多除草劑用量不足15g/hm2，就能使其對多種雜草苗后處理的效果達80％以上，三唑類殺菌劑也降至150g/hm2，用藥量的大幅度降低減少了對環(huán)境的污染和對人畜的中毒風險。1農(nóng)藥分子設(shè)計展望21世紀新農(nóng)藥，它將在保障人類環(huán)境、健康和自然生態(tài)前提下，充分利用靶酶的差異性，有選擇性地使有益生物得到保護，有害生物得到有效調(diào)控，達到超低用量、易降解、不影響環(huán)境和生態(tài)平衡的目的。我國農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展迅速，對工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了巨大的貢獻。目前產(chǎn)量占世界第二位，可以基本滿足國內(nèi)需要，但多為仿制國外以前開發(fā)的老品種，其中高毒高污染品種占產(chǎn)量的一半。為保證環(huán)境保護法規(guī)的貫徹施行，我國農(nóng)藥產(chǎn)品面臨更新?lián)Q代的挑戰(zhàn)，急需根據(jù)我國主要病蟲害開發(fā)出高效、低毒、低殘留對環(huán)境友好的新農(nóng)藥品種。2農(nóng)藥分子設(shè)計

國際上公認創(chuàng)制新農(nóng)藥是一門高新技術(shù)，也是一門專業(yè)跨度大，學(xué)科交叉性強的系統(tǒng)工程。新農(nóng)藥候選品種的研制過程如圖17-1所示。最后還要通過毒性及安全性評價，才有希望成為一個品種。圖17-1新農(nóng)藥候選品種的研制過程3農(nóng)藥分子設(shè)計17.2先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生創(chuàng)制新藥的過程中如何獲得先導(dǎo)化合物是極為關(guān)鍵的一步。回顧過去所開發(fā)的各種農(nóng)藥品種，盡管結(jié)構(gòu)多種多樣，但共同的是它們都有一個原型(prototype)結(jié)構(gòu)存在，這種原型結(jié)構(gòu)，或者是原來就具有實際應(yīng)用價值(如天然的除蟲菊和煙堿)的化合物，或者是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后顯示出優(yōu)異的生理活性的物質(zhì)作為最初的出發(fā)物質(zhì)。從這些原型化合物出發(fā)，進行形形色色的結(jié)構(gòu)改造而設(shè)計出的化合物，我們稱之為先導(dǎo)化合物(leadcompound)。當然，很多時候，原型化合物與先導(dǎo)化合物是一致的。4農(nóng)藥分子設(shè)計1、幾個基本概念（1）先導(dǎo)優(yōu)化

系統(tǒng)地對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，從而得到高活性化合物的過程，我們稱之為先導(dǎo)優(yōu)化（1eadoptimiza-tion）。（2）先導(dǎo)展開和先導(dǎo)識別

先導(dǎo)化合物不是一成不變的，經(jīng)過研究，若將原型化合物或先導(dǎo)化合物做相當大的改動（如進行骨架的變化），多導(dǎo)致第二級先導(dǎo)化合物的出現(xiàn)，派生出更高級的先導(dǎo)化合物的過程，我們稱之為先導(dǎo)化合物的展開（leaddeveloPment）或先導(dǎo)化合物的識別（leadidentifi-cation）。5農(nóng)藥分子設(shè)計17.3先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的方法1、隨機合成篩選2、類同合成法3、天然生物活性物質(zhì)4、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接5、生物合理設(shè)計6農(nóng)藥分子設(shè)計1、隨機篩選

隨機合成篩選是新農(nóng)藥研究開發(fā)中最常用的一種發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法，目前所使用的農(nóng)藥品種絕大多數(shù)都是在隨機合成篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的，由于對藥效及環(huán)境要求的日益嚴格，成功率逐步下降，目前平均需要數(shù)萬個化合物才能篩選出一個品種，耗時耗經(jīng)費。但是由于它具有非定向和廣泛性的持征，自由度高，研究人員的思路靈感可不受限制，發(fā)現(xiàn)新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的機會多，至今仍不失為一種可用的設(shè)計合成方法。7農(nóng)藥分子設(shè)計

今后在隨機合成篩選中應(yīng)著重考慮：①引入雜原子，如氟的引入往往可提高活性；②雜環(huán)化合物，它的變化范圍大；②利用大噸位有機化工產(chǎn)品或副產(chǎn)物；④注意立體化學(xué)的研究，立體結(jié)構(gòu)與光學(xué)異構(gòu)體活性往往不同，從中可篩選高活性異構(gòu)體。篩選方法是成功的關(guān)鍵所在。多一個模型多一次機會，通過篩選各種來源的化合物或“一藥多篩”的方法發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物是一種最普遍又極重要的途徑。例如，從大量合成的有機化合物及其中間體進行普篩，或者從稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物及低等動植物體內(nèi)分離出天然生物活性成分，雖然有相當大的盲目性，但卻可以得到全新結(jié)構(gòu)類型或新作用持點的先導(dǎo)化合物。模型選擇適當既可以避免漏篩，也不致出現(xiàn)假陽性結(jié)果。8農(nóng)藥分子設(shè)計

即使是隨機合成，也需要在一定的思想指導(dǎo)下，進行細致而系統(tǒng)的工作后，才能得到一個理想的農(nóng)藥先導(dǎo)化合物，下面我們可以用一個成功的例子來說明。超高效除草劑咪唑啉酮類除草劑，它是繼磺酰脲類超高效除草劑之后通過隨機篩選開發(fā)出的另一類乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制劑。開始，美國氰胺公司在研究抗痙攣藥劑時，合成了一系列鄰苯二甲酰亞胺類化合物，偶然發(fā)現(xiàn)其中化合物1具有一定的除草活性，而化合物2卻基本無除草活性，但卻具有特殊的植物生長調(diào)節(jié)活性。這一偶然的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致繼續(xù)合成了一些鄰苯二甲酰亞胺類化合物。9農(nóng)藥分子設(shè)計在所合成的化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物3的植物生長調(diào)節(jié)活性最好，其活性約為赤霉素的1／10，有希望發(fā)展成為一種新的植物生長調(diào)節(jié)劑。在對其合成路線進行研究的過程中，其中有一條路線如圖17-2所示。10農(nóng)藥分子設(shè)計除生成化合物3之外，還生成了另一副產(chǎn)物4，它也具有相似的植物生長調(diào)節(jié)活性，但作用較為緩慢。這可能是它經(jīng)水解、碳氮雙鏈斷裂后生成3才發(fā)揮藥效的。然而，由于化合物4是一類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物，其物理性質(zhì)與酰亞胺類化合物3大不相同，因而引起了研究者的興趣。首先面臨的是改進這類化合物的合成方法，發(fā)現(xiàn)在堿性條件下，特別是用NaOH在苯或二甲苯中加熱可使收率提高，見圖17-3。圖17-2鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線11農(nóng)藥分子設(shè)計圖17-3

更有趣的是，在合成的一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物5具有廣譜非選擇性的除草活性，特別是對某些多年生雜草。這就進一步提高了研究者對此類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物的重視。該類化合物中含有比較活潑的碳氮雙鍵，可與氫、醇、胺、硫醇等發(fā)生加成反應(yīng)，所得化合物均顯示一定的除草活性。當化合物5在甲醇鈉-甲醇溶液中反應(yīng)時，則反應(yīng)不發(fā)生在C＝N雙鍵上，而是發(fā)生了異吲哚環(huán)上的酰胺鍵斷裂，形成了咪唑啉酮類衍生物6（圖17-4）。12農(nóng)藥分子設(shè)計圖17-4其分子中的酯基水解后形成相應(yīng)的酸再一次顯示出較好的除草活性，從而引起了以化合物6為先導(dǎo)化合物的研究，最終開發(fā)出了新型的咪唑啉酮類超高效ALS抑制劑。13農(nóng)藥分子設(shè)計14農(nóng)藥分子設(shè)計2、類同合成法

類同合成也稱為衍生合成，這種方法是從某個已經(jīng)開發(fā)的新藥分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，進行結(jié)構(gòu)變化和修飾，謀求開發(fā)出同一系列的衍生物，或以該化合物為先導(dǎo)，衍生出二級先導(dǎo)化合物，從而開發(fā)出結(jié)構(gòu)不同的新品種。有跟著走的意思，也稱為metoo。有關(guān)應(yīng)用這一方法開發(fā)新藥的例子很多，幾乎每出現(xiàn)一類新型結(jié)構(gòu)的光導(dǎo)化合物，世界各地都有很多藥物研究者采用類同合成法來發(fā)現(xiàn)新的藥物，而且基本都能找到不同特點的藥物。例如，超高效磺酰脲類除草劑的開發(fā)研究過程就充分體現(xiàn)了這一方法特點。自從杜邦公司報道了第一個超高效磺酰脲類除草劑氯磺隆以來，經(jīng)過近20年的發(fā)展，世界各國農(nóng)藥研究部門已經(jīng)合成了數(shù)十萬個磺酰脲類化合物，并開發(fā)出數(shù)十個各具特點的新型除草劑品種。15農(nóng)藥分子設(shè)計

總之，該方法最大的優(yōu)點是方向明確，有一個樣板，可以少走彎路，省力省錢，缺點是難以脫開別人專利的保護范圍。這一方法也是我國發(fā)現(xiàn)新藥用得最多、最快、最省錢的途徑。當然，該法也是世界各國采用較多的開發(fā)新藥的方法。較高層次地進行類同合成則是對巳開發(fā)的分子結(jié)構(gòu)進行較大改變，包括骨架改變，以謀求二次先導(dǎo)化合物，進而開發(fā)出新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種，如采用生物等排原理。16農(nóng)藥分子設(shè)計3、天然生物活性物質(zhì)

從天然物質(zhì)中開發(fā)藥物和農(nóng)藥已經(jīng)有著十分悠久的歷史。例如，三大植物性殺蟲劑(除蟲菊、魚藤和煙草)已經(jīng)被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展相對較為緩慢，天然產(chǎn)物的開發(fā)利用一時較顯沉寂。進入20世紀以來，隨著提取及分離分析科學(xué)的不斷發(fā)展和一系列先進的結(jié)構(gòu)鑒定手段的廣泛采用，天然產(chǎn)物的研究開發(fā)邁上了一個新的臺階。時至今日，從動植物和微生物體內(nèi)分離、鑒定具有生物活性的物質(zhì)，仍然是獲得先導(dǎo)化合物重要手段。各種分離手段如層析法（薄層層析、氣相層析和高效液相層析等），電泳、凝膠過濾等方法的采用和包括X射線晶體學(xué)在內(nèi)的儀器分析方法用于確定天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、絕對構(gòu)型和構(gòu)象，使分離鑒定天然產(chǎn)物的研究工作能夠迅速、準確地完成。17農(nóng)藥分子設(shè)計

天然毒素、動物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)、植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)、害蟲行為控制物質(zhì)、其他天然活性物質(zhì)，如植物防衛(wèi)素、異株克生物質(zhì)都是找尋先導(dǎo)化合物的重要來源。最典型和最有意義的從植物資源中開發(fā)殺蟲劑的成功實例是擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)。

沙蠶毒素類殺蟲劑的開發(fā)是另一成功的例子。很早以前人們發(fā)現(xiàn)，蒼蠅因食用生活在淺海泥沙中的環(huán)形動物沙蠶的尸體而中毒死亡，這一現(xiàn)象說明沙蠶體中存在一種能殺死蒼蠅的毒物。1934年日本人從沙蠶中分離出這種毒物，稱為沙蠶毒素，1962年確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖17-5所示。18農(nóng)藥分子設(shè)計人們對這一先導(dǎo)進行了結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，并相繼開發(fā)出系列沙蠶毒素類殺蟲劑，如殺蟲雙、殺蟲環(huán)都是很好的水稻田殺蟲劑，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖17-6。圖17-5圖17-619農(nóng)藥分子設(shè)計4、活性亞結(jié)構(gòu)的拼接活性亞結(jié)構(gòu)的拼接是將兩種或更多的已知活性結(jié)構(gòu)片斷進行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導(dǎo)化合物，目的是將作用方式相同或不同的兩種分子連接一起，以增強或產(chǎn)生新的藥效，或者提高其選擇性作用。這種方法在農(nóng)藥研究中被廣泛采用，并且有不少成功的實例，如苯甲酰基脲類昆蟲幾丁質(zhì)生物合成抑制劑就是采用這種方法開發(fā)出來的。荷蘭Duphar公司的研究人員待敵草隆和敵草氰的活性特征結(jié)構(gòu)組合在一個分子(除蟲脲Du-19111)中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出乎意料地發(fā)現(xiàn)該化合物沒有除草活性，卻具有特殊的昆蟲生長調(diào)節(jié)活性，大萊粉蝶幼蟲食用后，可以破壞昆蟲的蛻皮過程，使昆蟲的變態(tài)受阻，出現(xiàn)畸形終至死亡。于是他們決定改變研究方向，以化合物Du-19111為二次先導(dǎo)，經(jīng)過系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作，最終開發(fā)出了苯甲?；孱惱ハx幾丁質(zhì)生物合成抑制劑除蟲脲等一系列品種。20農(nóng)藥分子設(shè)計21農(nóng)藥分子設(shè)計另外，芳氧苯氧丙酸類除草劑也是采用活性亞結(jié)構(gòu)拼接的方法開發(fā)成功的。20世紀60年代開發(fā)的二苯醚類除草劑具有廣譜的除草活性，被人們廣泛使用，但是這類除草劑在植物體內(nèi)的傳導(dǎo)性能很差，因此改進這類除草劑的傳導(dǎo)性能成為農(nóng)藥工作者的一個主要目標。德Hochest公司及日本有關(guān)公司分別結(jié)合2，4-D類苯氧羧酸類除草劑及二苯醚類除草劑的結(jié)構(gòu)特點而設(shè)計開發(fā)成功的新除草劑，它們的結(jié)構(gòu)通式見圖17-7。22農(nóng)藥分子設(shè)計二者相結(jié)合，合成開發(fā)出一系列芳氧苯氧羧酸類化合物，它們產(chǎn)生了很高的內(nèi)吸傳導(dǎo)性與除草活性，但與2，4-D不同的是它們對禾本科雜草有特效。與拼合的方法相反是剖裂法。即從結(jié)構(gòu)復(fù)雜的原型物中抽提可能對活性有貢獻的片斷，保留部分結(jié)構(gòu)持征，以簡化分子達到易于合成與開發(fā)的目的。此法征復(fù)雜天然活性物質(zhì)的改造中常用。23農(nóng)藥分子設(shè)計5、生物合理設(shè)計