2021ESMO肉瘤指南研究進展

2021ESMO肉瘤研究進展0102031555TiPLBA59LBA58010203LBA58-瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)晚期轉(zhuǎn)移性脊索瘤一項隨機、安慰劑對照的Ⅱ期試驗-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancerLBA59-LMS-04study:一項隨機、多中心、III期研究:比較阿霉素單藥對比阿霉素聯(lián)合曲貝替定序貫曲貝替定一線治療非進展性轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy1555TiP–帕博麗珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療既往治療過的經(jīng)典卡波西肉瘤的II期單臂試驗-thePULSARtrial.脊索瘤LBA58瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)晚期轉(zhuǎn)移性脊索瘤一項隨機、安慰劑對照的Ⅱ期試驗-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancer01PART利益聲明立項依據(jù)對于轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的腫瘤患者,不能接受放射或手術(shù)治療,缺乏有效的治療方式。REGOBONE是研究者發(fā)起的，探索瑞戈非尼在復(fù)發(fā)晚期或者轉(zhuǎn)移性脊索瘤、以及其他主要類型骨肉瘤的獨立的隊列臨床研究。REGOBONE顯示瑞戈非尼在骨肉瘤、軟骨肉瘤以及尤文肉瘤的隊列研究中具有潛在價值。試驗設(shè)計揭盲后瑞戈非尼應(yīng)用到直到疾病進展晚期或者轉(zhuǎn)移性脊索瘤；既往接受過0-2線系統(tǒng)治療直至疾病進展（獨立評審委員會）安慰劑

qd+BSC（用藥3w，停藥1w）N=8瑞戈非尼160mgqd+BSC（用藥3w，停藥1w）N=16隨機2:1揭盲對照組交叉到試驗組；試驗組繼續(xù)應(yīng)用瑞戈非尼治療終止BSC:BestSupportiveCare，最佳支持治療。治療療程：直至患者進展，不可耐受的毒性或者患者主動退出疾病評估：基線處，1m、2m、3m、4m，后續(xù)每8周評估一次直至用藥結(jié)束交叉后的評估計劃不變試驗設(shè)計/數(shù)據(jù)統(tǒng)計試驗終點主要終點：6個月的無進展率（modifiedRECIST1.1）6個月時，≥10個病人無進展，預(yù)示瑞戈非尼治療成功次要終點：PFS（modifiedRECIST1.1）,OS，安全性及耐受性（NCI-CTCAE4.0版）數(shù)據(jù)設(shè)計：A’Hern‘s單臂設(shè)計的Ⅱ期試驗H040%，H175%單邊α：5%，β：80%瑞戈非尼組，16個病人2:1隨機設(shè)計，共24個隨機病人瑞戈非尼組和安慰劑組，未進行正規(guī)的數(shù)據(jù)比較主要入排主要的入組標準中央病理委員會確診為脊索瘤進入研究6m內(nèi)持續(xù)進展局晚期或者轉(zhuǎn)移可測定量病灶，無法治愈未進行系統(tǒng)治療；或進行1-2線化療或1-2線靶向治療，但不大于2線治療≥18周歲ECOGPS＜2（Karnofsky≥60%）充足的器官儲備功能簽訂知情同意主要的排除標準既往接受過VEGFR抑制劑存在顯著性的心血管功能異常隨機化前，5年內(nèi)患有其他腫瘤研究前28天內(nèi)，經(jīng)歷過重大手術(shù)、開放活檢或重大創(chuàng)傷REGOBONE研究，5個隊列研究：脊索瘤研究人群分布骨肉瘤隊列研究1pt在試驗之前撤銷知情2pts在研究進入時未進展安慰劑組瑞戈非尼組療效分析安全分析發(fā)表發(fā)表ESMO2020進行中軟骨肉瘤隊列研究26個病人經(jīng)中央病理委員會確認CIC重排隊列研究納入27個病人尤文肉瘤隊列研究脊索瘤隊列研究7個隨機病人7個干預(yù)病人18個干預(yù)病人16個隨機病人23個入組病人1個病人由于病理不符合被排除基線安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16年齡性別，n（%）ECOG-PSn（%）轉(zhuǎn)移疾病局晚期，n（%）男性/女性0/154（32-70）2（28.6）/5（71.4）2（28.6）/5（71.4）1（14.3）6（85.7）67.5（33-85）5(31.2)/11（68.8）7（43.8）/9（56.2）6（37.5）10（62.5）主要的轉(zhuǎn)移部位，n（%）肺部/胸膜骨/淋巴結(jié)1（14.3）/0（0）0（0）/1（14.3）4（25）/1（6.3）3（18.8）/0（0）初始腫瘤的局部處理，n（%）手術(shù)放射6（85.7）5（71.4）14（87.5）15（93.8）既往系統(tǒng)治療，n（%）YES2（28.6）5（31.3）既往伊馬替尼治療，%既往化學治療，%2/2（100）05/5（100）0結(jié)論-主要終點（6m無PFS率）未達到中位隨訪時間：22m[1.9-36.3]安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16主要終點：6m的無進展率（%）（RECIST1.1）單邊置信區(qū)間（Cl95%）2/5（40）[7.6-[6/14（40）[20.6-[6m的無進展率（%）（RECIST1.1+臨床評估）2/6（33.3）6/16（37.5）6m的響應(yīng)率，n（%）PD（RECIST1.1+臨床評估*）SD由于毒性而終止用藥**無法評估主要終點***4/6（66.7）2/6（33.3）0（0）17/16（43.8）6/16（37.5）3/16（18.7）mPFS（Cl95%），（m）10.1（0.8-NE）8.2（4.5-12.9）*安慰劑組有1例在2m時臨床進展，瑞戈非尼組有1例在2m時臨床進展**1例不可控制的高血壓，1例上腹部痛，1例胃腸道出血***1例安慰劑組患者在2m時未進展而撤銷知情，所以6m時未評估PFS（經(jīng)盲態(tài)獨立評審委員會確定過的PFS）瑞戈非尼安慰劑OS結(jié)果

安慰劑組中57%（4/7）的受試者交叉到了瑞戈非尼組

瑞戈非尼安慰劑安慰劑瑞戈非尼PFS的泳道圖起始治療為安慰劑的病人起始治療為瑞戈非尼的病人常見AE（＞5%）-瑞戈非尼組高于安慰劑組確認過的脊索瘤患者安慰劑（N=7）,n%瑞戈非尼（N=18）,n%AE級別所有≥3所有≥3乏力1（14.3）0（0）11（61.1）1（5.6）手足綜合征0（0）0（0）11（61.1）4（22.2）高血壓1（14.3）0（0）9（50）3（16.7）腹瀉1（14.3）0（0）8（44）3（16.7）試驗中治療措施安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16毒性引起的劑量降低，n（%）1（14.3）11（68.8）毒性引起的劑量中斷，n（%）2（28.6）8（50）由AE導致的終止用藥，n（%）0（0）5（31.2）藥物相關(guān)的SAE，n（%）1（14.3）3（16.7）中位用藥周期數(shù)3（1-5）5.5（1-36）結(jié)論（1）本研究沒有預(yù)示瑞戈非尼在局晚期或轉(zhuǎn)移性不能治愈的脊索瘤患者中有任何獲益。在這個小樣本、非對照的研究中，主要終點（6個月的無進展率）未達到（本試驗中6個pts未進展，但是試驗成功的標準是10個pts）。另外，瑞戈非尼組的mPFS為8.2m，但是安慰劑組中的mPFS為10.1m；瑞戈非尼組的mOS為28.3m，但是安慰劑組中的mOS在數(shù)據(jù)分析時尚未達到。瑞戈非尼組的12m的OS率為88%（59-97），但是安慰劑組中為67%（19-90）。結(jié)論（2）雖然脊索瘤是罕見的疾病，但隨機對照試驗（安慰劑對照）也是容易實施且可以接受的。本試驗中的結(jié)果再次證實了晚期脊索瘤具有多變的臨床進程。瑞戈非尼的毒性是可以預(yù)期的，但是卻導致患者不能耐受而提前終止用藥。本試驗也預(yù)示著，不會在脊索瘤進行更多瑞戈非尼藥物組合的探索。

平滑肌肉瘤LBA59LMS-04study:一項隨機、多中心、III期研究:比較阿霉素單藥對比阿霉素聯(lián)合曲貝替定序貫曲貝替定一線治療非進展性轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy02PART利益聲明立項依據(jù)LMS是一種罕見的腫瘤，轉(zhuǎn)移或局晚期的患者預(yù)后較差中度敏感的化療敏感性聯(lián)合治療緩解率(RR)：在Ut-LMS<50%，在ST-LMS為35%OS平均為3-6m（聯(lián)合治療無改善）曲貝替定的活性:在蒽環(huán)類藥物耐藥后，LMS中RR約為10%阿霉素+曲貝替定聯(lián)合應(yīng)用(LMS02phll研究)結(jié)果令人鼓舞U-LMSORR：59.6%：（28PR/47pts）：ST-LMS：ORR：39.3%（2CR+22PR/61pts)mPFS=10.1m，mOS=34.4mT-DIS研究:對于6個療程治療后無進展的患者，繼續(xù)服用曲貝替定是否獲益?Ut-LM：子宮平滑肌肉瘤，ST-LMS：軟組織平滑肌肉瘤參考文獻試驗設(shè)計一線治療Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或轉(zhuǎn)移；既往未接受過化學治療

N=150分層因素：Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或轉(zhuǎn)移阿霉素75mg/m2，q3w（最多6周期）N=76阿霉素60mg/m2+曲貝替定1.1mg/m2，q3w（最多6周期）N=74曲貝替定1.1mg/m2，q3w直至進展（最多17周期）隨機1:1主要終點：PFS(RESISTv1.1評估)RX再確認次要終點：PFSinv，ORR，CBR，PFS2，OS，安全性和耐受性CR,PR或SD判斷是否可以手術(shù)數(shù)據(jù)處理主要終點：PFS（獨立評估委員會評估的進展）136個PFS事件數(shù)：power80%，雙邊α=5%，3.7m的PFS改善：阿霉素組：mPFS為6.0m，阿霉素+曲貝替定組：mPFS組為9.7m，HR=0.6（Cox模型用來調(diào)整隨機分組因素）次要終點：PFSinv，ORR，CBR，DCR，PFS2，OS和安全性（NCICTCAE4.0版）數(shù)據(jù)截止時間：2021年8月30號中位隨訪時間：37m[34,41]仍在訪病人：36/150；A組，14（18%）；B組，22（28%）基線數(shù)據(jù)1患者（%）阿霉素組（n=76）阿霉素+曲貝替定（n=74）中位年齡【范圍】64[30-86]59[32-78]PS=045（61%）47（67%）女性59（78%）53（72%）分級123丟失8161081111127初始腫瘤位置-子宮-軟組織34（45%）42（55%）33（45%）41（55%）轉(zhuǎn)移位置-肺部/肝臟-骨/皮膚/其他67（88%）54/2317/1/2668（92%）54/247/4/32基線數(shù)據(jù)2患者（%）阿霉素組（n=76）阿霉素+曲貝替定（n=74）接受用藥周期的中位數(shù)[范圍]誘導期維持期6[0-6]NA6[1-6]7[0-17]劑量降低（患者人數(shù)，誘導期+維持期）1831+16治療的依從性治療完成（%）誘導期（6個周期）維持期治療中進展（%）誘導期（6個周期）維持期治療中因為毒性而撤出（%）誘導期（6個周期）維持期54/76（71）NA17（22.4）NA2（2.6）NA60/74（81）22（28）5（6.5）23（31）7（9.5）9（16）6周期后的手術(shù)（%）6（8）14（19）聯(lián)合組PFS（基于BICR，ITT人群）顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定聯(lián)合組PFS（基于研究者，RECIST1.1）顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定PFS的亞組分析效果療效阿霉素N=76阿霉素+曲貝替定N=74緩解情況CRPRSD010（13%）50（66%）4（5%）24（32%）40（54%）手術(shù)之前的響應(yīng)率Ut-LMS（n=67）ST-LMS（n=83）10（13%）5（15%）5（12%）28（38%）12（36%）16（39%）CBR（CR+RP+SD）60（79%）68（92%）緩解持續(xù)時間（m）中位值【IQR】5.6【4.1-6.9】12.5【7.8-20.3】最常見的3-4級AE3-4級AE：n（%）阿霉素N=76阿霉素+曲貝替定N=74至少發(fā)生過一次3-4級AE的患者人數(shù)20（26%）35（47%）疲勞7（9%）8（11%）貧血1（1%）10（14%）中性粒細胞減少5（7%）32（43%）發(fā)熱性中性粒細胞減少8（11%）18（24%）血小板減少015（20%）轉(zhuǎn)氨酶升高013（19%）惡心/嘔吐1（1%）9（12%）心臟毒性2（3%）1（1%）致死性毒性1（1%）0聯(lián)合組的PFS2顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定在二線治療方案中，阿霉素組中27/68(40%）的受試者接受曲貝替定治療。結(jié)論LMS04達到了試驗設(shè)計的主要終點，表明阿霉素聯(lián)合曲貝替定對比標準治療阿霉素單藥一線治療轉(zhuǎn)移性LMS，可以顯著改善PFS。在Ut-LMS和ST-LMS亞組中，均觀察到這種改善作用。在ORR、PFS2、OS中也觀察到這種改善作用。本研究中觀察到的阿霉素聯(lián)合曲貝替定的安全性，與既往的LMS02研究報告的一致，安全可控。阿霉素聯(lián)合曲貝替定應(yīng)成為轉(zhuǎn)移性LMS治療的新標準。在應(yīng)用這種藥物組合之前，可以進行生物標記物檢測，來篩選最有可能最大獲益的患者。結(jié)論

經(jīng)典卡波西肉瘤(CKS)1555TiP–帕博麗珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療既往治療過的經(jīng)典卡波西肉瘤的II期單臂試驗:thePULSARtrial03

PART背景經(jīng)典型卡波西肉瘤（ClassicKaposi’ssarcoma，CKS）是一種內(nèi)皮細胞來源的皮膚腫瘤，由HHV-8感染引起，并且伴隨著宿主的免疫缺陷。CKS的系統(tǒng)治療的治療方式主要是化學治療，ORR約為30-50%，臨床亟需新的藥物治療方式。程序性死亡蛋白抗體-1（an