2021ESMO肉瘤指南研究進(jìn)展

2021ESMO肉瘤研究進(jìn)展0102031555TiPLBA59LBA58010203LBA58-瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)晚期轉(zhuǎn)移性脊索瘤一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancerLBA59-LMS-04study:一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、III期研究:比較阿霉素單藥對(duì)比阿霉素聯(lián)合曲貝替定序貫曲貝替定一線治療非進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy1555TiP–帕博麗珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療既往治療過的經(jīng)典卡波西肉瘤的II期單臂試驗(yàn)-thePULSARtrial.脊索瘤LBA58瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)晚期轉(zhuǎn)移性脊索瘤一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)-onbehalfoftheFrenchSarcomaGroup(FSG)andUnicancer01PART利益聲明立項(xiàng)依據(jù)對(duì)于轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的腫瘤患者,不能接受放射或手術(shù)治療,缺乏有效的治療方式。REGOBONE是研究者發(fā)起的，探索瑞戈非尼在復(fù)發(fā)晚期或者轉(zhuǎn)移性脊索瘤、以及其他主要類型骨肉瘤的獨(dú)立的隊(duì)列臨床研究。REGOBONE顯示瑞戈非尼在骨肉瘤、軟骨肉瘤以及尤文肉瘤的隊(duì)列研究中具有潛在價(jià)值。試驗(yàn)設(shè)計(jì)揭盲后瑞戈非尼應(yīng)用到直到疾病進(jìn)展晚期或者轉(zhuǎn)移性脊索瘤；既往接受過0-2線系統(tǒng)治療直至疾病進(jìn)展（獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)）安慰劑

qd+BSC（用藥3w，停藥1w）N=8瑞戈非尼160mgqd+BSC（用藥3w，停藥1w）N=16隨機(jī)2:1揭盲對(duì)照組交叉到試驗(yàn)組；試驗(yàn)組繼續(xù)應(yīng)用瑞戈非尼治療終止BSC:BestSupportiveCare，最佳支持治療。治療療程：直至患者進(jìn)展，不可耐受的毒性或者患者主動(dòng)退出疾病評(píng)估：基線處，1m、2m、3m、4m，后續(xù)每8周評(píng)估一次直至用藥結(jié)束交叉后的評(píng)估計(jì)劃不變?cè)囼?yàn)設(shè)計(jì)/數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)終點(diǎn)主要終點(diǎn)：6個(gè)月的無進(jìn)展率（modifiedRECIST1.1）6個(gè)月時(shí)，≥10個(gè)病人無進(jìn)展，預(yù)示瑞戈非尼治療成功次要終點(diǎn)：PFS（modifiedRECIST1.1）,OS，安全性及耐受性（NCI-CTCAE4.0版）數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)：A’Hern‘s單臂設(shè)計(jì)的Ⅱ期試驗(yàn)H040%，H175%單邊α：5%，β：80%瑞戈非尼組，16個(gè)病人2:1隨機(jī)設(shè)計(jì)，共24個(gè)隨機(jī)病人瑞戈非尼組和安慰劑組，未進(jìn)行正規(guī)的數(shù)據(jù)比較主要入排主要的入組標(biāo)準(zhǔn)中央病理委員會(huì)確診為脊索瘤進(jìn)入研究6m內(nèi)持續(xù)進(jìn)展局晚期或者轉(zhuǎn)移可測(cè)定量病灶，無法治愈未進(jìn)行系統(tǒng)治療；或進(jìn)行1-2線化療或1-2線靶向治療，但不大于2線治療≥18周歲ECOGPS＜2（Karnofsky≥60%）充足的器官儲(chǔ)備功能簽訂知情同意主要的排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過VEGFR抑制劑存在顯著性的心血管功能異常隨機(jī)化前，5年內(nèi)患有其他腫瘤研究前28天內(nèi)，經(jīng)歷過重大手術(shù)、開放活檢或重大創(chuàng)傷REGOBONE研究，5個(gè)隊(duì)列研究：脊索瘤研究人群分布骨肉瘤隊(duì)列研究1pt在試驗(yàn)之前撤銷知情2pts在研究進(jìn)入時(shí)未進(jìn)展安慰劑組瑞戈非尼組療效分析安全分析發(fā)表發(fā)表ESMO2020進(jìn)行中軟骨肉瘤隊(duì)列研究26個(gè)病人經(jīng)中央病理委員會(huì)確認(rèn)CIC重排隊(duì)列研究納入27個(gè)病人尤文肉瘤隊(duì)列研究脊索瘤隊(duì)列研究7個(gè)隨機(jī)病人7個(gè)干預(yù)病人18個(gè)干預(yù)病人16個(gè)隨機(jī)病人23個(gè)入組病人1個(gè)病人由于病理不符合被排除基線安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16年齡性別，n（%）ECOG-PSn（%）轉(zhuǎn)移疾病局晚期，n（%）男性/女性0/154（32-70）2（28.6）/5（71.4）2（28.6）/5（71.4）1（14.3）6（85.7）67.5（33-85）5(31.2)/11（68.8）7（43.8）/9（56.2）6（37.5）10（62.5）主要的轉(zhuǎn)移部位，n（%）肺部/胸膜骨/淋巴結(jié)1（14.3）/0（0）0（0）/1（14.3）4（25）/1（6.3）3（18.8）/0（0）初始腫瘤的局部處理，n（%）手術(shù)放射6（85.7）5（71.4）14（87.5）15（93.8）既往系統(tǒng)治療，n（%）YES2（28.6）5（31.3）既往伊馬替尼治療，%既往化學(xué)治療，%2/2（100）05/5（100）0結(jié)論-主要終點(diǎn)（6m無PFS率）未達(dá)到中位隨訪時(shí)間：22m[1.9-36.3]安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16主要終點(diǎn)：6m的無進(jìn)展率（%）（RECIST1.1）單邊置信區(qū)間（Cl95%）2/5（40）[7.6-[6/14（40）[20.6-[6m的無進(jìn)展率（%）（RECIST1.1+臨床評(píng)估）2/6（33.3）6/16（37.5）6m的響應(yīng)率，n（%）PD（RECIST1.1+臨床評(píng)估*）SD由于毒性而終止用藥**無法評(píng)估主要終點(diǎn)***4/6（66.7）2/6（33.3）0（0）17/16（43.8）6/16（37.5）3/16（18.7）mPFS（Cl95%），（m）10.1（0.8-NE）8.2（4.5-12.9）*安慰劑組有1例在2m時(shí)臨床進(jìn)展，瑞戈非尼組有1例在2m時(shí)臨床進(jìn)展**1例不可控制的高血壓，1例上腹部痛，1例胃腸道出血***1例安慰劑組患者在2m時(shí)未進(jìn)展而撤銷知情，所以6m時(shí)未評(píng)估PFS（經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定過的PFS）瑞戈非尼安慰劑OS結(jié)果

安慰劑組中57%（4/7）的受試者交叉到了瑞戈非尼組

瑞戈非尼安慰劑安慰劑瑞戈非尼PFS的泳道圖起始治療為安慰劑的病人起始治療為瑞戈非尼的病人常見AE（＞5%）-瑞戈非尼組高于安慰劑組確認(rèn)過的脊索瘤患者安慰劑（N=7）,n%瑞戈非尼（N=18）,n%AE級(jí)別所有≥3所有≥3乏力1（14.3）0（0）11（61.1）1（5.6）手足綜合征0（0）0（0）11（61.1）4（22.2）高血壓1（14.3）0（0）9（50）3（16.7）腹瀉1（14.3）0（0）8（44）3（16.7）試驗(yàn)中治療措施安慰劑組N=7瑞戈非尼組N=16毒性引起的劑量降低，n（%）1（14.3）11（68.8）毒性引起的劑量中斷，n（%）2（28.6）8（50）由AE導(dǎo)致的終止用藥，n（%）0（0）5（31.2）藥物相關(guān)的SAE，n（%）1（14.3）3（16.7）中位用藥周期數(shù)3（1-5）5.5（1-36）結(jié)論（1）本研究沒有預(yù)示瑞戈非尼在局晚期或轉(zhuǎn)移性不能治愈的脊索瘤患者中有任何獲益。在這個(gè)小樣本、非對(duì)照的研究中，主要終點(diǎn)（6個(gè)月的無進(jìn)展率）未達(dá)到（本試驗(yàn)中6個(gè)pts未進(jìn)展，但是試驗(yàn)成功的標(biāo)準(zhǔn)是10個(gè)pts）。另外，瑞戈非尼組的mPFS為8.2m，但是安慰劑組中的mPFS為10.1m；瑞戈非尼組的mOS為28.3m，但是安慰劑組中的mOS在數(shù)據(jù)分析時(shí)尚未達(dá)到。瑞戈非尼組的12m的OS率為88%（59-97），但是安慰劑組中為67%（19-90）。結(jié)論（2）雖然脊索瘤是罕見的疾病，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（安慰劑對(duì)照）也是容易實(shí)施且可以接受的。本試驗(yàn)中的結(jié)果再次證實(shí)了晚期脊索瘤具有多變的臨床進(jìn)程。瑞戈非尼的毒性是可以預(yù)期的，但是卻導(dǎo)致患者不能耐受而提前終止用藥。本試驗(yàn)也預(yù)示著，不會(huì)在脊索瘤進(jìn)行更多瑞戈非尼藥物組合的探索。

平滑肌肉瘤LBA59LMS-04study:一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、III期研究:比較阿霉素單藥對(duì)比阿霉素聯(lián)合曲貝替定序貫曲貝替定一線治療非進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者-AFrenchSarcomaGroupstudy02PART利益聲明立項(xiàng)依據(jù)LMS是一種罕見的腫瘤，轉(zhuǎn)移或局晚期的患者預(yù)后較差中度敏感的化療敏感性聯(lián)合治療緩解率(RR)：在Ut-LMS<50%，在ST-LMS為35%OS平均為3-6m（聯(lián)合治療無改善）曲貝替定的活性:在蒽環(huán)類藥物耐藥后，LMS中RR約為10%阿霉素+曲貝替定聯(lián)合應(yīng)用(LMS02phll研究)結(jié)果令人鼓舞U-LMSORR：59.6%：（28PR/47pts）：ST-LMS：ORR：39.3%（2CR+22PR/61pts)mPFS=10.1m，mOS=34.4mT-DIS研究:對(duì)于6個(gè)療程治療后無進(jìn)展的患者，繼續(xù)服用曲貝替定是否獲益?Ut-LM：子宮平滑肌肉瘤，ST-LMS：軟組織平滑肌肉瘤參考文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)一線治療Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或轉(zhuǎn)移；既往未接受過化學(xué)治療

N=150分層因素：Ut-LMS，在ST-LMS；局晚期或轉(zhuǎn)移阿霉素75mg/m2，q3w（最多6周期）N=76阿霉素60mg/m2+曲貝替定1.1mg/m2，q3w（最多6周期）N=74曲貝替定1.1mg/m2，q3w直至進(jìn)展（最多17周期）隨機(jī)1:1主要終點(diǎn)：PFS(RESISTv1.1評(píng)估)RX再確認(rèn)次要終點(diǎn)：PFSinv，ORR，CBR，PFS2，OS，安全性和耐受性CR,PR或SD判斷是否可以手術(shù)數(shù)據(jù)處理主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的進(jìn)展）136個(gè)PFS事件數(shù)：power80%，雙邊α=5%，3.7m的PFS改善：阿霉素組：mPFS為6.0m，阿霉素+曲貝替定組：mPFS組為9.7m，HR=0.6（Cox模型用來調(diào)整隨機(jī)分組因素）次要終點(diǎn)：PFSinv，ORR，CBR，DCR，PFS2，OS和安全性（NCICTCAE4.0版）數(shù)據(jù)截止時(shí)間：2021年8月30號(hào)中位隨訪時(shí)間：37m[34,41]仍在訪病人：36/150；A組，14（18%）；B組，22（28%）基線數(shù)據(jù)1患者（%）阿霉素組（n=76）阿霉素+曲貝替定（n=74）中位年齡【范圍】64[30-86]59[32-78]PS=045（61%）47（67%）女性59（78%）53（72%）分級(jí)123丟失8161081111127初始腫瘤位置-子宮-軟組織34（45%）42（55%）33（45%）41（55%）轉(zhuǎn)移位置-肺部/肝臟-骨/皮膚/其他67（88%）54/2317/1/2668（92%）54/247/4/32基線數(shù)據(jù)2患者（%）阿霉素組（n=76）阿霉素+曲貝替定（n=74）接受用藥周期的中位數(shù)[范圍]誘導(dǎo)期維持期6[0-6]NA6[1-6]7[0-17]劑量降低（患者人數(shù)，誘導(dǎo)期+維持期）1831+16治療的依從性治療完成（%）誘導(dǎo)期（6個(gè)周期）維持期治療中進(jìn)展（%）誘導(dǎo)期（6個(gè)周期）維持期治療中因?yàn)槎拘远烦觯?）誘導(dǎo)期（6個(gè)周期）維持期54/76（71）NA17（22.4）NA2（2.6）NA60/74（81）22（28）5（6.5）23（31）7（9.5）9（16）6周期后的手術(shù)（%）6（8）14（19）聯(lián)合組PFS（基于BICR，ITT人群）顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定聯(lián)合組PFS（基于研究者，RECIST1.1）顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定PFS的亞組分析效果療效阿霉素N=76阿霉素+曲貝替定N=74緩解情況CRPRSD010（13%）50（66%）4（5%）24（32%）40（54%）手術(shù)之前的響應(yīng)率Ut-LMS（n=67）ST-LMS（n=83）10（13%）5（15%）5（12%）28（38%）12（36%）16（39%）CBR（CR+RP+SD）60（79%）68（92%）緩解持續(xù)時(shí)間（m）中位值【IQR】5.6【4.1-6.9】12.5【7.8-20.3】最常見的3-4級(jí)AE3-4級(jí)AE：n（%）阿霉素N=76阿霉素+曲貝替定N=74至少發(fā)生過一次3-4級(jí)AE的患者人數(shù)20（26%）35（47%）疲勞7（9%）8（11%）貧血1（1%）10（14%）中性粒細(xì)胞減少5（7%）32（43%）發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少8（11%）18（24%）血小板減少015（20%）轉(zhuǎn)氨酶升高013（19%）惡心/嘔吐1（1%）9（12%）心臟毒性2（3%）1（1%）致死性毒性1（1%）0聯(lián)合組的PFS2顯著高于單藥組阿霉素阿霉素+曲貝替定在二線治療方案中，阿霉素組中27/68(40%）的受試者接受曲貝替定治療。結(jié)論LMS04達(dá)到了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)，表明阿霉素聯(lián)合曲貝替定對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療阿霉素單藥一線治療轉(zhuǎn)移性LMS，可以顯著改善PFS。在Ut-LMS和ST-LMS亞組中，均觀察到這種改善作用。在ORR、PFS2、OS中也觀察到這種改善作用。本研究中觀察到的阿霉素聯(lián)合曲貝替定的安全性，與既往的LMS02研究報(bào)告的一致，安全可控。阿霉素聯(lián)合曲貝替定應(yīng)成為轉(zhuǎn)移性LMS治療的新標(biāo)準(zhǔn)。在應(yīng)用這種藥物組合之前，可以進(jìn)行生物標(biāo)記物檢測(cè)，來篩選最有可能最大獲益的患者。結(jié)論

經(jīng)典卡波西肉瘤(CKS)1555TiP–帕博麗珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療既往治療過的經(jīng)典卡波西肉瘤的II期單臂試驗(yàn):thePULSARtrial03

PART背景經(jīng)典型卡波西肉瘤（ClassicKaposi’ssarcoma，CKS）是一種內(nèi)皮細(xì)胞來源的皮膚腫瘤，由HHV-8感染引起，并且伴隨著宿主的免疫缺陷。CKS的系統(tǒng)治療的治療方式主要是化學(xué)治療，ORR約為30-50%，臨床亟需新的藥物治療方式。程序性死亡蛋白抗體-1（an