衰老與死亡課件

Chapter11CellSenescence&Apoptosis

內(nèi)容提要

離體培養(yǎng)細胞衰老“

Hayflicklimitation”胞細胞衰老細胞衰老變化（體內(nèi)、外；形態(tài)結構、生化）

細胞衰老機制（端粒復制、自由基理論）壞死與凋亡（形態(tài)、生化）細胞死亡生物學意義

凋亡分子機制

Caspase；bcl-2；c-myc;fas/fasL

哺乳動物凋亡通路11-衰老與死亡

細胞衰老（cellsenescence/aging）:指細胞在正常環(huán)境條件下發(fā)生的生理功能和增殖能力減弱,趨向死亡的不可逆現(xiàn)象。

11.1細胞的衰老11-衰老與死亡Hayflick

Limitation培養(yǎng)細胞增殖能力與細胞年齡有關

(生命極限的細胞水平表現(xiàn))

老年學（gerontology)

：細胞生物學、分子遺傳學、免疫學等學科交叉的獨立學科。11.1.1離體培養(yǎng)細胞的衰老現(xiàn)象11-衰老與死亡CellmembraneMitochondrionEndoplasmicReticulumNucleusPigmentMetabolism11.1.2衰老細胞的變化正常細胞生殖細胞轉化細胞腫瘤細胞11-衰老與死亡11.1.3細胞衰老的理論染色體端粒復制假說線粒體自由基假說端粒（telomere)是染色體末端特殊結構。人類端粒（TTAGGG)nn=250-1500/上千?染色體端粒復制假說stop端粒長度格雷德伊麗莎白杰克-紹斯塔克三位科學家解決了生物學中的一個重大問題——細胞分裂期間染色體如何被完整復制，以及染色體如何得到保護不至退化。三位科學家的研究顯示，解決方案應該存在于染色體的末端——端粒，以及形成端粒的端粒酶中。

端粒酶，在一些失控的惡性細胞的生長中扮演重要角色。大約90%的癌細胞都有著不斷增長的端粒及相對來說數(shù)量較多的端粒酶。正常體細胞不具有端粒酶活性具有端粒酶活性的細胞胚胎細胞生殖細胞干細胞腫瘤細胞早衰基因？

（氧化損傷學說）

自自由基(freeradical):外圍不配對電子或原子基團構成的高活性分子。O2-

·

超氧自由基；

OH

-·

羥自由基線粒體自由基假說自由基

Freeradical導致細胞損傷導致脂質、蛋白質和核酸分子的氧化性損傷細胞膜、染色體、細胞器結構損傷破壞生物分子、細胞活力、功能下降*

清除自由基的防御系統(tǒng)和物質

酶系統(tǒng)：SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶抗氧化劑：維E、維C、維A、硒、半胱氨酸。*衰老基因與抗衰老基因衰老基因人類：載脂蛋白Eε4基因、β淀粉樣蛋白基因

p16,p53p21RB基因2.抗衰老基因

WRNbcl-2Werner'ssyndrome抗衰老基因*細胞衰老引起老年性疾病

器官老化胸腺萎縮，T細胞減少，免疫功能促激素、激素分泌減少—加速老化老年性疾病動脈粥樣硬化高血壓病糖尿病老年性癡呆帕金森癥老年性白內(nèi)障骨質疏松*預防老年性疾病、老年人保健11-衰老與死亡細胞死亡（celldeath):

細胞生命活動的結束。細胞壞死（necrosis)

被動細胞破裂炎癥細胞程序性死亡（ProgrammedCellDeath,PCD）

由基因控制的自殺程序引起的主動性死亡。

細胞凋亡（apoptosis)顯現(xiàn)PCD的形態(tài)和生化特征

*兩者等同11.2細胞的死亡11.2.1細胞壞死與細胞凋亡比較2002年10月7日英國人悉尼·布雷諾爾、美國人羅伯特·霍維茨和英國人約翰·蘇爾斯頓，因在細胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾生理與醫(yī)學獎。SydneyBrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston

1.細胞核染色質凝集,邊集,核碎片2.細胞膜完整,細胞器維持3.出泡--凋亡小體（apoptoticbodies)

Mt變化，ER膨大,Ly+細胞骨架紊亂4、細胞質濃縮，細胞器改變,形態(tài)結構改變胸腺細胞凋亡NormalApoptosis11-衰老與死亡NormalApoptosis細胞凋亡的生化變化1.DNA片段化形成梯狀條帶（DNAladder)2.多種蛋白酶參與

caspase家族3.線粒體通透性改變，細胞色素C釋放DNaseIDNAladder11-衰老與死亡1.個體發(fā)育,器官形成2.新陳代謝,清除多余和異常細胞*細胞凋亡異常與個體生長發(fā)育、畸形、衰老、腫瘤和退行性疾病相關11.2.2細胞凋亡的生物學意義程序性細胞死亡與細胞壞死比較11-衰老與死亡

1.線蟲的細胞凋亡相關基因

C.elegans秀麗線蟲

線蟲ced-3

ced-4

ced-9

(celldeath)

哺乳動物caspaseAP-1bcl-211.2.3細胞凋亡的分子機制2.胱天蛋白酶Caspase上游啟始(Ⅰ)Caspase-2,8,9,10

下游效應(Ⅱ)Caspase-3,6,7,1411-衰老與死亡3.

bcl-2

與細胞凋亡

(ced-9)bcl-2（B-celllymphoma/leukemia-2)bcl-2抵抗細胞死亡家族成員抗凋亡/促進凋亡bcl-2bcl-xl/baxbidBHbcl-2同源結構域C-端有疏水跨膜結構域--Mt

4.p53基因與細胞凋亡腫瘤抑制基因細胞生長(-)調控作用促進細胞凋亡5.c-myc基因與細胞凋亡多重功能的癌基因轉錄因子11-衰老與死亡11.2.3.6哺乳動物細胞中主要凋亡通路Theextrinsicpathwayofapoptosis,isinducedbyligand-mediatedactivationofTNFfamilyofcellsurfacereceptors.Theintrinsicpathwayofapoptosis,damagetomitochondriaandsubsequentapoptosome-mediatedcaspase-9activationMitochondria-mediatedapoptosispathwayapoptosis11-衰老與死亡死亡受體跨膜蛋白胞外有半胱氨酸富集區(qū)

TNF/NGF受體超家族TNFR-1,CD95/Fas/Apo-1,DR-4,DR-3,DR-5TNFR-1和Fas的胞質部分有死亡區(qū)域(deathdomain,DD)死亡受體的配體(ligand)TNF配體--------------TNFR-1CD95/Fas配體---------FasAPO-3配體--------DR-3APO-2配體--------DR-4DR-5受體三聚體受體結合蛋白(有死亡區(qū)域)

FADD(Fasassociatedproteinwithdeathdomain)

CARDD(caspaserecruimentdomain)Fas

凋亡相關分子死亡受體

死亡配體

Caspase(I),bcl-2家族c-myc