放射性治療藥物非臨床研究技術指導原則

2024年1月 2（一）受試物 2（二）動物種屬 3（三）有效性研究 3（四）藥代動力學研究/毒代動力學研究 3 4 4 5（五）安全性研究 6 6 6 （六）人體起始劑量估算 1的趨向性，不需要配體或載體，如鐳對于骨組因局部給藥和全身給藥的放射性治療藥物進入體內后放射性治療藥物非臨床研究的策略和階段性安排應同2因放射性核素衰變導致產品的化學組成成分及質量占比隨析的原則。非臨床研究中應考慮以下因素：臨床擬用信息，標人群等；受試物的特性，如藥物組成、雜質、代謝產物、放射性治療藥物非臨床研究的目的是為擬開展的臨床（一）受試物和雜質含量能代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質量和研究所用受試物還可能是未標記的配體或載體3在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的處方工藝發(fā)生變更，（二）動物種屬（三）有效性研究非臨床有效性研究應提供放射性治療藥物的非臨床有（四）藥代動力學研究/毒代動力學研究4體組織分布、器官輻射劑量估算和安全性評估的關鍵試驗，應在首次人體臨床試驗前完成。還應充分考慮放射性核素的衰變及其半衰期等進行試驗設5常包括但不限于腦、甲狀腺、心臟、肺、胸腺、肝臟、胃、射性高攝取器官/組織，如骨髓、肝臟、腎臟、生殖器官等。根據(jù)放射性藥物的給藥途徑和作用特點等，開展多個質量劑量[8]的組織分布試驗，有助于探索不同動物器官的放射性活度-時間曲線可用于估算人體器官6（五）安全性研究毒理學研究一般應當在經過藥物非臨床研究質量管理若放射性治療藥物的放射性核素和配體或載體已有人通常在開展首次人體臨床試驗之前完成安全藥理學試一般毒理學試驗應研究放射性治療藥物的輻射相關毒2.1支持首次人體臨床試驗的一般毒射性治療藥物的一般毒理學試驗可考慮在藥效學試驗或組織分布試驗中結合進行；試驗設計應滿足毒理學評價要求，7若放射性核素已有的人用經驗及以下信息可以支持臨驗，以支持首次人體臨床試驗和后續(xù)臨床試2.1.2來源于非放射性部分的毒性學試驗要求。原則上應獲得兩種相關動物種屬的試驗數(shù)據(jù)，2.2支持后續(xù)臨床試驗和上市的一般毒理學8能不需要開展冷藥的更長周期的一般毒理學試驗。2.2.1遲發(fā)放射性毒性評估通常只需要開展一種相關動物種屬的遲發(fā)放射性毒性9試驗設計應能同時觀察到急性和遲發(fā)放射性毒性效應。非臨床試驗設計應模擬預期臨床試驗的設計，包分布和藥代動力學特征。如果臨床試驗中同擬定的人體放射性劑量下需要使用造血生長因子支持或骨包括至少4個劑量，以確定NOAEL和遲發(fā)放射性毒性的劑性部分的潛在藥理作用。選擇的最高劑量應耐受劑量（TD5/5[12]外照射）的2面積和關鍵器官的輻射吸收劑量分別進行計算。應觀的發(fā)展及轉歸。應確保試驗終末時有足夠的查、血液學、血生化、尿液分析、大體解剖觀察和血生化參數(shù)以外，應關注輻射敏感和/或放射性高攝取器官/首次人體臨床試驗開展之前，應完成制劑安全性試驗，4.輻射安全性評估非臨床藥代動力學數(shù)據(jù)估算人體器官/組織輻射吸收劑量和應說明使用的軟件、版本號和人體劑量的估算方法。由于時，應考慮進行修正。如果使用其他估算方法，應參考文獻并作詳細說明。（六）人體起始劑量估算輻射吸收劑量和正常人體器官對輻射的耐受程度確定人體射性部分的質量劑量應得到冷藥非臨床安全性研究結果的[1]遲發(fā)放射性毒性：放射性損傷對于細胞轉化率較慢膀胱等，臨床損傷癥狀經過數(shù)月至數(shù)年的潛伏期才會發(fā)生，在此期間器官和/或組織功能仍相對正常。對這些器官和/或組織的輻射損傷通常是漸進和不可逆的，被稱為遲發(fā)性核素的物理衰變常數(shù)(λ)關系如下：Tp=[4]子體衰變：放射性母體核素衰變時產生的子體核素得到一種穩(wěn)定核素。包括二次衰變、多次連續(xù)衰變等形式。[5]放射性活度：放射性元素或同位素每秒衰變的原子質量產品中所含某種核素的放射性活度，單位為Bq/g或轉化與放射性核素物理衰變共同作用而致生物體內放射性生率與全身照射所致的隨機性效應聯(lián)系起來，分別[14]放射性劑量：給予實驗動物或患者的放射性活度，數(shù)的活度(μCi-h或MBq-s）。活度時間曲線可以通過測量隨和滯留時間τ（小時）的函數(shù)。種將動物數(shù)據(jù)外推至人體的方法是使用動物和人體器官/體）：從動物到人體外推的數(shù)值可用于估算人體靶器官的輻[2]FDA.NonclinicalEvaluationofofTherapeuticRadiopharmaceuticals.2011.forradiopharmaceuticafromRadiopharmaceuticals:aCompendiumofCurrentInformationRelatedtoFreStudiesfortheConductofHumanC