醫(yī)學教程 新生兒篩查進展與展望羅小平

新生兒遺傳代謝病篩查的現(xiàn)狀與展望同濟醫(yī)院兒科羅小平CorrectiveMedicinePreventiveMedicineDrivers

AgingDemographicsRisingHealthCareCostsTechnologyAdvancesPatientActivismDetectionofdisorderandpreventivetreatment…afundamentaltransitionDiagnosisusingsymptoms

ofdiseaseTreatmentofdiseasedpatientTailoredtherapeutictreatmentSpecifictodiseaseprogressionPreventionofsideeffectsBenefits10%ofpopulationBenefits100%ofpopulationHealthcareisundergoing…NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:20043EstablishedGeneLocus:13483AutosomalEntries:18795EstablishedGeneLocus:12770X-LinkedEntries:1124EstablishedGeneLocus:628Y-LinkedEntries:59EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:65EstablishedGeneLocus:37June7,2010遺傳代謝病及新生兒篩查歷史回顧1902年英國Garrod研究尿黑酸尿癥1934年挪威F?lling稱之為“苯丙酮尿性智力發(fā)育不全”1937年Penrose和Quastel將該病命名“苯丙酮尿癥”1953年德國Bickel等用低苯丙氨酸奶方治療PKU獲成功1961年美國Guthrietest細菌生長抑制試驗,PKU、MSUD等篩查1970年開始先天性甲狀腺功能減低癥篩查1990年美國Millington將串聯(lián)質譜技術應用于新生兒篩查2000年開始宮內(nèi)感染、聽力篩查、遲發(fā)型代謝疾病…Onetest,onedisorder----Onetest,manydisordersArchibaldE.Garrod(1857~1936)RobertGuthrieRobertGuthrieinNewYork

新生兒篩查（NewbornScreening）

新生兒篩查是指在新生兒期通過對某些危害嚴重的遺傳代謝缺陷、先天性疾病進行群體篩查，早期診治，從而避免或減輕疾病的危害。

對篩查的疾病已有全面的了解篩查的疾病可治療有效的診斷和治療設施可靠、準確、迅速的檢測方法適合群體大樣本及時報告、確診嚴格質量控制干預和隨訪系統(tǒng)效價比分析新生兒篩查的基本原則WilsonJM&JungnerYG.WHO.1968.新生兒疾病篩查已引起了國際社會的廣泛重視1966年，首屆新生兒疾病篩查國際會議，南斯拉夫1988年，國際新生兒疾病篩查協(xié)會成立，每4年召開會議2002年，第5屆新生兒疾病篩查國際會議，意大利熱那亞2004年，第5屆亞太地區(qū)新生兒篩查學術會議，上海2006年，第10屆國際遺傳代謝病學術大會(ICIEM)，日本

2009年，第11屆國際遺傳代謝病學術大會(ICIEM),美國2005年世界新生兒篩查狀況覆蓋率為100％覆蓋率<40％或未開展新生兒篩查覆蓋率>＝40％Morethan8Disorders(35)7Disorders(3)6Disorders(5)5Disorders(2)4Disorders(5)8Disorders(1)99102415U.S.NewbornScreeningMandatedDisorders–June2005(Note:Otherdisordersmaybeofferedbutarenotmandated)264029>3010>30>30>3021914>30>3010>30>30AmericanCollegeofMedicalGenetics.NewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem.FinalReport,March8,2005AmericanCollegeofMedicalGeneticsNewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem

FinalReport,March8,20053-Methylcrotonyl-CoAcarboxylasedeficiency=3MCC

Incidence:greaterthan1in75,000HydroxymethylglutaricaciduriaorHMG-CoAlyasedeficiencyor3-OH3-CH3glutaricaciduria=HMG

Incidence:lessthan1in100,000Argininosuccinicacidemia=ASA

Incidence:lessthan1in100,000Isovalericacidemia=IVA

Incidence:lessthan1in100,000Beta-Ketothiolasedeficiency=BKT

Incidence:lessthan1in100,000Long-chain3-OHacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=LCHAD

Incidence:greaterthan1in75,000Biotinidasedeficiency=BIOT

Incidence:greaterthan1in75,000Maplesyrupurinedisease=MSUD

Incidence:lessthan1in100,000Carnitineuptakedefect=CUD

Incidence:lessthan1in100,000Medium-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=MCAD

Incidence:greaterthan1in25,000Citrullinemia=CIT

Incidence:lessthan1in100,000MethylmalonicacidemiacblAandcblBforms=CBLAB

Incidence:lessthan1in100,000Classicalgalactosemia=GALT

Incidence:greaterthan1in50,000Methylmalonicacidemiaduetomutasedeficiency=MUT

Incidence:greaterthan1in75,000Congenitaladrenalhyperplasia=CAH

Incidence:greaterthan1in25,000Multiplecarboxylasedeficiency=MCD

Incidence:lessthan1in100,000AmericanCollegeofMedicalGeneticsNewbornScreening:TowardaUniformScreeningPanelandSystem

FinalReport,March8,2005Congenitalhypothyroidism=CH

Incidence:greaterthan1in5,000Phenylketonuria=PKU

Incidence:greaterthan1in25,000Cysticfibrosis=CF

Incidence:greaterthan1in5,000Propionicacidemia=PROP

Incidence:greaterthan1in75,000GlutaricacidemiatypeI=GA1

Incidence:greaterthan1in75,000Sicklecellanemia=HBSS

Incidence:greaterthan1in5,000;higherincidenceamongAfrican-Americans(1in400)HbS/Beta-Thalassemia=HBSA

Incidence:greaterthan1in50,000Trifunctionalproteindeficiency=TFP

Incidence:lessthan1in100,000HbS/Cdisease=HbSC

Incidence:greaterthan1in25,000TyrosinemiatypeI=TYR1

Incidence:lessthan1in100,000Hearingloss=HEAR

Incidence:greaterthan1in5,000;upto3-4per1,000newbornsVerylong-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency=VLCAD

Incidence:greaterthan1in75,000Homocystinuria=HCY

Incidence:lessthan1in100,000STATECore1ConditionsAdditionalConditionsIncludedinScreeningPanel(universallyrequiredunlessotherwiseindicated)HearingEndocrineHemoglobinOtherHEARCHCAHHbS/SHbS/AHbS/CBIOGALTCFSCIDAlabama

Alaska

ArizonaA

Arkansas

CaliforniaB

HHH;PRO;EMANationalNewbornScreeningStatusReport

Updated03/01/10

TheU.S.NationalScreeningStatusReportliststhestatusofnewbornscreeningintheUnitedStates.Dot"

"indicatesthatscreeningfortheconditionisuniversallyrequiredbyLaworRuleandfullyimplementedA=universallyofferedbutnotyetrequired,B=offeredtoselectpopulations,orbyrequest,C=testingrequiredbutnotyetimplementedD=likelytobedetected(andreported)asaby-productofMRMscreening(MS/MS)targetedbyLaworRuleSTATECore1Conditions-MetabolicFattyAcidDisordersOrganicAcidDisordersAminoAcidDisordersCUDLCHADMCADTFPVLCADGA-IHMGIVA3-MCCCbl-A,BBKTMUTPROPMCDASACITHCYMSUDPKUTYR-I

STATESecondaryTarget1ConditionsFattyAcidDisordersOrganicAcidDisordersAminoAcidDisordersOtherMetabolicHbgCACTCPT-IaCPT-IIDE-RED.GA-IIMCKATM/SCHADSCAD2M3HBA2MBG3MGACbl-C,DIBGMALARGBIOPT-BSBIOPT-RGCIT-IIH-PHEMETTYR-IITYR-IIIGALEGALKVariantHbg’s

BB

BB

DDDDDDDDDDDD

TSH/T4 1:3.000甲低CAH 1:10.000先天性腎上腺皮質增生癥IRT 1:3.000纖維囊性變PKU1:15.000苯丙酮尿癥GAL/GALT1:35.000半乳糖血癥Biotinidase1:60.000生物素酶缺乏癥MSUD1:75.000楓糖尿癥G6PD1:5.000葡糖6磷脫氫酶缺乏癥Hemoglobins 1:10.000血紅蛋白病

新生兒篩查疾病發(fā)生率平均篩查發(fā)生率1:4000AminoAcidopathies

氨基酸代謝疾病FattyAcidDisorders脂肪酸代謝紊亂OrganicAcidemias有機酸血癥LSDCombined1:5000溶酶體貯積病歐洲國家篩查中心（n）人口數(shù)(百萬)篩查數(shù)量(年)德國1383.43725125英國2054.78625749意大利2257.74566169西班牙2040.11441297*歐洲40余個國家8億人口，年出生人口約880萬，新生兒年篩查量610萬*至2004年除亞美尼亞、芬蘭、馬耳他三國外，其余均開展了PKU篩查；摩爾多瓦和烏克蘭未開展CH篩查，12個國家篩查CAH，6個國家篩查CF亞太地區(qū)人口數(shù)(萬)開始篩查時間篩查率%費用支付澳大利亞2015.51967100政府印度110337.11980<1個人印尼22278.11999<1個人日本12808.51967>99政府韓國4781.7199194政府馬來西亞2534.7198095政府/個人新加坡432.61965>99個人40%中國香港無數(shù)據(jù)198499政府中國臺灣無數(shù)據(jù)1985>99個人

中國新生兒篩查現(xiàn)狀1980’s開始篩查PKU(上海)和CH(武漢)1993年母嬰保健法納入新生兒疾病篩查1998年衛(wèi)生部臨床檢驗中心開展質量控制至2008年，除西藏外30個省市183個篩查實驗室大城市新生兒篩查覆蓋率達98%全國篩查率由~25%(2003)增至48.96%(3.5~98%，2007)PKU和CH發(fā)病率分別為1:11680和1:2033部分地區(qū)篩查G-6PD、CAH新生兒聽力篩查、宮內(nèi)感染…篩查病種和發(fā)病率30個省常規(guī)開展PKU、CH項目，5個省PKU+CH+G-6PD的篩查，8個省PKU+CH+G-6PD+CAH篩查上海、廣州、浙江相繼開展TandemMS篩查1985-2006年，篩查PKU13666750例，患者1170例，發(fā)病率1/11680，篩查CH2944022例，患者1836例，發(fā)病率1/203廣西、廣東地區(qū)G-6-PD缺乏癥發(fā)病率為3.6%相關法規(guī)、組織、規(guī)劃、技術規(guī)范1993年母嬰保健法納入新生兒疾病篩查1995年中華預防醫(yī)學會兒童保健學會成立新生兒篩查學組1998年衛(wèi)生部臨床檢驗中心開展質量控制2004年已出臺《新生兒疾病篩查技術規(guī)范》2009年2月頒布《新生兒疾病篩查管理辦法》2009年4月衛(wèi)生部婦社司成立全國新生兒疾病篩查專家組2009年7月衛(wèi)生部婦社司制訂“新生兒疾病篩查工作規(guī)劃”2010年3月衛(wèi)生部婦社司制訂“新生兒遺傳代謝病篩查技術規(guī)范”NationwideNewbornScreeningRateDistributionin2007新生兒篩查的擴展--串聯(lián)質譜儀的應用1990年以來，串聯(lián)質譜技術（TandemMS）已成為新生兒遺傳代謝病篩查的重要手段和發(fā)展趨勢?？赏瑫r篩查氨基酸、脂肪酸及有機酸代謝異常等30余種遺傳代謝病目前，國際上已有美國、加拿大、歐洲、澳大利亞、卡塔爾及韓國、臺灣等國家和地區(qū)采用此技術開展新生兒篩查

“一項實驗檢測一種疾病”“一項實驗檢測多種疾病”細菌抑制法放射免疫分析法時間分辨熒光免疫法酶免疫分析法串聯(lián)質譜技術高靈敏高特異高選擇高通量串聯(lián)質譜技術篩查的疾病氨基酸病有機酸血癥脂肪酸氧化缺陷苯丙酮尿癥楓糖尿病同型胱氨酸尿癥酪氨酸血癥Ｉ型酪氨酸血癥Ⅱ型組氨酸血癥瓜氨癥。。。甲基丙二酸酸血癥戊二酸血癥Ｉ型戊二酸血癥Ⅱ型異戊酸血癥。。。中鏈?；o酶Ａ脫氫酶缺乏長鏈?；o酶Ａ脫氫酶缺乏極長鏈?；o酶Ａ脫氫酶缺乏肉堿棕櫚堿轉運酶缺乏肉堿／酰基肉堿轉位酶缺乏肉堿轉運體缺乏。。。共30多種n=15n=13n=12

TandemMS在中國新生兒篩查中的應用2003年在上海率先開展，廣州、杭州相繼用于新生兒篩查武漢、北京TandemMS用于高危篩查、診斷至2008年已篩查新生兒20萬以上發(fā)現(xiàn)異常50余例篩查遺傳代謝病發(fā)生率為~1:4500目前新生兒篩查數(shù)量迅速增加至12~15萬以上新生兒篩查的發(fā)展方向

政府、管理部門、機構、全民認識與重視、教育程度

篩查疾病種類、衛(wèi)生經(jīng)濟學分析

篩查、診斷、治療費用來源新生兒篩查網(wǎng)絡建設尚不健全

新生兒篩查資源配置有待優(yōu)化存在問題--組織與管理存在問題—采血及實驗室管理

技術規(guī)范的制訂與推廣應用尚無全國統(tǒng)一的采血濾紙

血片質量存在問題血片遞送速度及送達時間

部分新篩機構未參加實驗室質控新生兒篩查信息管理和網(wǎng)絡建設存在問題—診斷和治療

陽性病例召回標準不統(tǒng)一

PKU及CH診斷標準不統(tǒng)一

確診機構較少、水平參差不齊、管理混亂重篩查、輕診斷、輕隨訪、輕治療，失防嚴重

治療奶粉、藥物來源有限/缺乏或昂貴治療費用來源、補償標準、保障機制新生兒篩查的進展篩查項目（疾病譜）的擴大

不斷改良的新技術可以篩查和處理更多的疾病

先進的技術平臺從簡單到復雜，從單一到多樣

質量控制

貫穿始終的最關鍵環(huán)節(jié)

信息管理及網(wǎng)絡建設

海量信息處理的工具及組織實施的保障Genomics

基因芯片

DNAbasedscreeningDNA篩查MSMS串聯(lián)質譜Automation自動化Immuno-